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10 / SÍNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE (MEN)

(Adenomatosis endocrina múltiple; adenomatosis endocrina familiar)

Grupo de enfermedades familiares genéticamente distintas caracterizadas por hiperplasia adenomatosa y formación de tumores malignos en varias glándulas endocrinas.

Se han identificado tres síndromes distintos: cada uno de ellos se hereda como un rasgo dominante autosómico con un alto grado de penetrancia, una expresividad variable y un pleiotropismo importante. No se conoce del todo la relación entre la anomalía genética y la patogenia de los diversos tumores. Los síntomas y signos pueden observarse tan tempranamente como en la primera década de la vida o tan tardíamente como en la novena, según el tipo de los tumores endocrinos presentes. El tratamiento correcto incluye la identificación temprana de los individuos afectados en una familia, la extirpación quirúrgica de los tumores cuando sea posible y una detección bioquímica selectiva regular de esos individuos. Aunque generalmente se considera que los diversos síndromes son entidades distintas, se ha observado a veces un solapamiento importante (v. tabla 10-1).

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO I (MEN-I)

(Adenomatosis endocrina múltiple tipo I; síndrome de Wermer)

Síndrome caracterizado por tumores de las glándulas paratiroides, las células de los islotes pancreáticos y la hipófisis.

El gen causante del MEN-I ha sido identificado recientemente en el cromosoma 11 y parece tener la función de un gen supresor de tumores.

Síntomas y signos

Los rasgos clínicos del síndrome MEN-I dependen del patrón de afectación tumoral en el paciente individual. Existe hiperparatiroidismo al menos en un 90% de los pacientes afectados. La hipercalcemia asintomática es la manifestación más frecuente; en torno a un 25% de los pacientes tienen signos de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. En contraste con los casos esporádicos de hiperparatiroidismo, es más frecuente encontrar una hiperplasia difusa o adenomas múltiples que adenomas solitarios.

Se han descrito tumores de células de los islotes pancreáticos en el 30 al 75% de los pacientes afectados. Alrededor de un 40% de estos tumores se originan en la célula b, secretan insulina y se asocian con hipoglucemia en ayunas. En un 60% aproximadamente de los casos, los tumores de células de los islotes proceden de elementos celulares no b. Los tumores de células b son más frecuentes en pacientes menores de 40 años, y los de células no b en los mayores de 40 años. La gastrina es la hormona secretada con mayor frecuencia por los tumores de células no b y se asocia con ulceraciones pépticas complicadas y resistentes al tratamiento (síndrome de Zollinger-Ellison, v. Tumores endocrinos, cap. 34). Más del 50% de los pacientes afectados por un MEN-I tienen enfermedad ulcerosa péptica; en la mayoría de los casos las úlceras son múltiples o de localización atípica y, consecuentemente, la incidencia de hemorragia, perforación y obstrucción es alta. La hipersecreción extrema de ácido gástrico en estos pacientes puede asociarse con inactivación de la lipasa pancreática y conducir a diarrea y esteatorrea. Aunque antes se pensaba que se originaban sólo en el páncreas en los pacientes con MEN, en informes recientes se han identificado también gastrinomas duodenales. Cuando los pacientes que presentan inicialmente un síndrome de Zollinger-Ellison son evaluados con más detalle, se llega a demostrar que de un 20 a un 60% tienen el síndrome MEN-I.

En otros casos, los tumores de células de islotes no b se han asociado con una diarrea secretora grave que conduce a depleción de líquidos y electrólitos. Este complejo, que se designa como síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA [Watery Diarrhea Hypokalemia, and Achlorhydria]; cólera pancreático, v. Vipoma, cap. 34), se ha atribuido al polipéptido intestinal vasoactivo en algunos pacientes, aunque pueden contribuir otras hormonas o secretagogos intestinales, como las prostaglandinas. Muchos pacientes con tumores de células de los islotes pancreáticos tienen niveles aumentados de polipéptido pancreático, el cual demostró finalmente ser de utilidad para diagnosticar el síndrome MEN-I, pero las manifestaciones clínicas asociadas con hiperproducción de esa hormona no se han definido con claridad. En algunos pacientes con tumores de células no b se ha señalado también hipersecreción de glucagón, somatostatina, cromogranina y calcitonina, secreción ectópica de ACTH (con producción de síndrome de Cushing) y secreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (con acromegalia clínicamente manifiesta).

Tanto los tumores de células b como los de células no b suelen ser de origen multicéntrico, y con frecuencia existen adenomas múltiples o hiperplasia difusa de las células de los islotes. Aproximadamente en un 30% de los pacientes, los tumores de células de los islotes son malignos, con metástasis locales o a distancia, pero si estos tumores forman parte de un síndrome MEN-I suelen seguir un curso más benigno que los carcinomas esporádicos de células de los islotes. La incidencia de malignidad parece ser superior en los tumores de células no b.

Se han observado tumores hipofisarios en el 50 a 65% de los pacientes con el síndrome MEN-I. Alrededor de un 25% de estos tumores secretan hormona de crecimiento o bien esta hormona y prolactina. Las personas afectadas tienen una acromegalia, que es clínicamente indistinguible de la forma esporádica de la enfermedad. Los informes señalan que del 25 al 90% de los tumores secretan prolactina. Alrededor de un 3% secretan ACTH, produciéndose una enfermedad de Cushing. La mayoría de los restantes no son funcionantes. La expansión local del tumor puede causar alteraciones visuales y cefaleas, así como un hipopituitarismo.

En los Pacienes con el síndrome MEN-I se han descrito con menor frecuencia adenomas e hiperplasia adenomatosa del tiroides y las glándulas suprarrenales. Ambos son rara vez funcionantes, y su importancia dentro del síndrome MEN-I es dudosa. En casos aislados de síndrome MEN-I se han descrito tumores carcinoides originados en el intestino anterior embrionario. También pueden asociarse lipomas múltiples subcutáneos y viscerales.

Diagnóstico

Alrededor del 40% de los casos descritos presentaban tumores de las paratiroides, el páncreas y la hipófisis. Son posibles casi todas las combinaciones de tumores y complejos de síntomas descritos antes. Un paciente con un familiar afectado que manifieste cualquiera de los rasgos típicos del síndrome corre el riesgo de presentar los demás tumores asociados. Se ha descrito que la edad de comienzo oscila entre 4 y 81 años, pero el diagnóstico es más frecuente de la tercera década a la quinta. En ciertas familias concretas, la detección selectiva genética mediante el análisis del polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción del ADN puede confirmar actualmente el estado de portador con una exactitud del 99,5%. La detección periódica de portadores genéticos debe realizarse anualmente, empezando a la edad de 15 años, y debe incluir lo siguiente: revisión de la historia clínica del paciente para detectar síntomas sugerentes de enfermedad ulcerosa péptica, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo; exploración física para identificar defectos del campo visual y rasgos de acromegalia y lipomas subcutáneos y determinación en suero de Ca, hormona paratiroidea intacta, gastrina y prolactina. Deben realizarse también otras pruebas de laboratorio y una TC o RMN de la silla turca cuando está indicado.

El diagnóstico de un tumor pancreático de células b secretor de insulina se establece demostrando la presencia de hipoglucemia en ayunas junto con un nivel plasmático de insulina elevado. El diagnóstico de un tumor pancreático de células no b secretor de gastrina se establece demostrando niveles basales elevados de gastrina plasmática, una respuesta exagerada de gastrina a la infusión de Ca y una elevación paradójica del nivel de gastrina tras la infusión de secretina. Un nivel basal elevado de polipéptido pancreático o gastrina, o una respuesta exagerada de esas hormonas a una comida estándar, pueden ser el signo más temprano de afectación pancreática en pacientes con el síndrome MEN-I. El diagnóstico de acromegalia se establece cuando se presentan niveles elevados de hormona de crecimiento que no se inhiben con la administración de glucosa o por niveles elevados de somatomedina C (también denominada factor de crecimiento I similar a la insulina o IGF-I).

Tratamiento

El tratamiento de la lesiones paratiroideas e hipofisarias es principalmente quirúrgico. Los tumores de células de los islotes son más difíciles de tratar, puesto que las lesiones son habitualmente pequeñas y difíciles de localizar y son frecuentes las lesiones múltiples. Si no es posible encontrar un tumor aislado, puede ser necesaria una pancreatectomía total para controlar suficientemente el tumor. El diazóxido puede ser un coadyuvante terapéutico útil en el tratamiento de la hipoglucemia, mientras que la estreptozocina y otros fármacos citotóxicos pueden mejorar los síntomas al reducir la carga tumoral.

El tratamiento de los tumores de células no b secretores de gastrina es complicado. En todos los pacientes debe hacerse un intento de localizar y extirpar el tumor. Si esto es imposible, el tratamiento con omeprazol, un bloqueante de la bomba de protones, proporcionará en muchos casos un alivio sintomático de la enfermedad ulcerosa péptica. También pueden ser útiles los bloqueantes de receptores H2, pero son menos eficaces. Desde que se dispone de estos fármacos apenas es ya necesaria la gastrectomía, que antes constituía en estos pacientes el único tratamiento para las úlceras resistentes al tratamiento.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO IIA (MEN-IIA)

(MEN-II; adenomatosis endocrina múltiple tipo II; síndrome de Sipple)

Síndrome caracterizado por la presencia de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo.

Estudios genéticos recientes han conseguido obtener un mapa de los defectos genéticos en la MEN-IIA, la MEN-IIB, el carcinoma medular familiar del tiroides y la enfermedad de Hirschsprung (v. más adelante) en la región pericentromérica del cromosoma 10 y han identificado mutaciones en un gen específico del receptor de la tirosina cinasa, ret, indicando que este gen dominante es responsable de las anomalías asociadas con esas enfermedades.

Síntomas y signos

Los rasgos clínicos de la MEN-IIA dependen del tipo de tumor presente. Casi todos los pacientes con el síndrome MEN-IIA tienen un carcinoma medular de tiroides (v. Cánceres tiroideos, cap. 8).

El feocromocitoma está presente aproximadamente en el 50% de los pacientes de familias con MEN-IIA, y en algunas familias el feocromocitoma es responsable del 30% de los fallecimientos. Comparada con los casos esporádicos de feocromocitoma (v. cap. 9), la variedad familiar incluida en el síndrome MEN-IIA se inicia con hiperplasia de la médula suprarrenal y es multicéntrica y bilateral en > 50% de los casos; los feocromocitomas de localización extrasuprarrenal son raros en el síndrome MEN-IIA. Los feocromocitomas de este síndrome suelen producir adrenalina, y esta secreción elevada de adrenalina es la única anomalía temprana en el curso de la enfermedad. La crisis hipertensiva secundaria al feocromocitoma es una presentación frecuente, y muchas de las familias descritas reciben asistencia médica por primera vez después de que se han diagnosticado feocromocitomas bilaterales en el caso en cuestión. La hipertensión en los pacientes con feocromocitomas en el síndrome MEN-IIA es más a menudo paroxística que sostenida, en contraste con el caso habitual esporádico. Los feocromocitomas son casi siempre benignos, pero se ha señalado una tendencia a la recidiva local en alguna de las familias descritas.

El hiperparatiroidismo es menos frecuente que el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma. Aproximadamente el 25% de los pacientes afectados en familias con MEN-IIA tienen signos clínicos de hiperparatiroidismo (que puede ser de larga evolución), con hipercalcemia, nefrolitiasis, nefrocalcinosis o insuficiencia renal. En otro 25%, sin signos clínicos o bioquímicos de hiperparatiroidismo, la hiperplasia paratiroidea se observa accidentalmente durante el tratamiento quirúrgico de un carcinoma medular de tiroides. Al igual que en el síndrome MEN-I, el hiperparatiroidismo afecta con frecuencia a varias glándulas en forma de hiperplasia difusa o adenomas múltiples.

Aunque los tumores de células de los islotes pancreáticos no forman parte del síndrome MEN-IIA, se ha descrito una asociación de tumores de células de los islotes (con frecuencia no funcionantes) con feocromocitomas bilaterales (a menudo familiares) en pacientes sin otras manifestaciones del síndrome MEN-IIA. Se ha descrito también un aumento de incidencia de la enfermedad de Hirschsprung, un trastorno congénito que afecta a la motilidad intestinal, en niños de al menos una familia con MEN-IIA.

Características clínicas típicas del síndrome MEN-I, como el síndrome de Zollinger-Ellison, pueden presentarse en raras ocasiones con el síndrome MEN-IIA.

Diagnóstico

Dado que el feocromocitoma puede ser asintomático en pacientes con el síndrome MEN-IIA, puede ser difícil excluirlo con certeza. La determinación de las catecolaminas libres en una muestra de orina de 24 h con análisis específico de la adrenalina es el método más sensible para establecer el diagnóstico de MEN-IIA. La excreción de ácido vanililmandélico suele ser normal al principio de la enfermedad. La TC o la RMN son útiles para localizar el feocromocitoma o establecer la presencia de lesiones bilaterales. Es improbable que una gammagrafía con I131-metayodobencilguanidina proporcione mayor información.

El carcinoma medular de tiroides se diagnostica mediante la determinación de la calcitonina plasmática después de una infusión estimulante de pentagastrina y Ca. En la mayoría de los pacientes con lesiones tiroideas palpables, los niveles basales de calcitonina están elevados; estos niveles basales pueden ser normales al principio de la enfermedad, y en el carcinoma medular sólo puede diagnosticarse por una respuesta exagerada al Ca y la pentagastrina.

El hiperparatiroidismo se diagnostica por la hipercalcemia, la hipofosfatemia y el aumento de la concentración de parathormona intacta.

La detección selectiva genética del síndrome MEN-IIA puede llevarse a cabo actualmente con un alto grado de exactitud. En los portadores de genes identificados se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la lactancia o la primera infancia porque el carcinoma medular de tiroides es finalmente mortal si se deja sin tratar. La detección selectiva anual del hiperparatiroidismo y el feocromocitoma debe empezar en la primera infancia y continuar indefinidamente. Debe revisarse la historia del paciente en busca de síntomas sugestivos de un feocromocitoma (cefalea paroxística, sudoración o palpitaciones) y cólico renal. Se debe controlar la PA y realizar los estudios de laboratorio descritos antes. En los pacientes que no han sido sometidos a una tiroidectomía profiláctica, el diagnóstico temprano del carcinoma de tiroides sigue siendo importante, de modo que el tumor pueda ser extirpado mientras todavía está localizado en el tiroides.

Tratamiento

En un paciente que presenta un feocromocitoma y un carcinoma medular de tiroides o un hiperparatiroidismo, el feocromocitoma debe ser extirpado en primer lugar, puesto que, incluso si es asintomático, aumenta considerablemente el riesgo del tratamiento quirúrgico para el tratamiento del carcinoma medular de tiroides o del hiperparatiroidismo. La quimioterapia no ha sido eficaz para tratar el carcinoma medular de tiroides residual o metastásico, pero la radioterapia puede prolongar la supervivencia.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO IIB (MEN-IIB)

(MEN-III; adenomatosis endocrina múltiple, tipo IIB; síndrome de los neuromas de mucosas)

Síndrome caracterizado por neuromas múltiples de las mucosas, carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma, que se asocia a menudo con un hábito corporal marfanoide.

Aunque alrededor de un 50% de los casos descritos eran más bien esporádicos que familiares, no está claro que en todos los casos descritos se estudiara selectivamente a las familias en forma completa. Por consiguiente, se desconoce la verdadera incidencia del síndrome MEN-IIB esporádico. A diferencia de MEN-I y MEN-IIA, el hiperparatiroidismo se presenta rara vez en el síndrome MEN-IIB. Como se ha descrito antes para el síndrome MEN-IIA, los estudios genéticos han identificado mutaciones en el oncogén ret del cromosoma 10 en los pacientes con MEN-IIB.

Síntomas y signos

El rasgo distintivo del síndrome MEN-IIB es la presencia de neuromas de las mucosas en la mayoría de los pacientes afectados, si no en todos ellos. Los neuromas aparecen como pequeños abultamientos brillantes dispersos en los labios, la lengua y la mucosa interna de las mejillas. También se afectan frecuentemente los párpados, las conjuntivas y las córneas. Son característicos los párpados engrosados e hipertrofiados de forma difusa. Las anomalías GI relacionadas con la alteración de la motilidad (estreñimiento, diarrea y, a veces, megacolon) son frecuentes y se cree que son la consecuencia de una ganglioneuromatosis intestinal difusa. Aunque los neuromas, las características faciales y los trastornos GI están presentes en una edad temprana, el síndrome no se suele identificar hasta que aparece el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma en una época más tardía de la vida. Además del hábito corporal marfanoide, son frecuentes las anomalías esqueléticas de la columna vertebral (lordosis, cifosis, escoliosis), pies cavos y pies zambos equinovaros.

Alrededor de la mitad de los casos descritos presentan el síndrome completo con neuromas de las mucosas, feocromocitomas y carcinoma medular de tiroides. Menos de un 10% tienen sólo neuromas y feocromocitomas, mientras que los restantes tienen neuromas y un carcinoma medular de tiroides sin feocromocitoma.

El carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma se asemejan a los trastornos correspondientes en el síndrome MEN-IIA; ambos tienden a ser bilaterales y multicéntricos. Sin embargo, el carcinoma medular de tiroides tiende a ser especialmente agresivo en el síndrome MEN-IIB y puede presentarse en niños muy pequeños.

Diagnóstico y tratamiento

Las implicaciones respecto al diagnóstico, la detección selectiva en la familia y el tratamiento son las mismas que las descritas antes para el síndrome MEN-IIA. La detección genética del síndrome MEN-IIB puede realizarse actualmente con un alto grado de exactitud. Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la lactancia o la primera infancia en todos los portadores de genes identificados, y todos los pacientes afectados deben someterse a una tiroidectomía total tan pronto como se establezca el diagnóstico. Si existe un feocromocitoma, debe ser extirpado antes de la tiroidectomía.