(Hemosiderosis; hemocromatosis)

(Para intoxicación aguda por hierro, v. tabla 307-3.)

La sobrecarga crónica de hierro (Fe) se caracteriza por un aumento del depósito, local o generalizado, de Fe en el interior de los tejidos del organismo. Esta alteración se denomina habitualmente hemosiderosis si se halla al examinar un tejido. Cuando el depósito excesivo de Fe se asocia a lesión tisular o el Fe total orgánico es superior a 5 g, se aplica el término hemocromatosis (v. tabla 128-1). La hemocromatosis, una enfermedad genética por sobrecarga de Fe ligada al HLA, debe diferenciarse de otras enfermedades hereditarias que cursan con un incremento en las reservas de Fe (p. ej., aceruloplasminemia, hipotransferrinemia/atransferrinemia), de la sobrecarga no genética de Fe y de la sobrecarga de Fe de etiología indeterminada.

La forma primaria de hemocromatosis es una enfermedad genética con una frecuencia homocigota de 1:200 y una frecuencia heterocigota de 1:8. El gen de la hemocromatosis (HLA-H) se ha identificado recientemente en el brazo corto del cromosoma 6 como una mutación puntual única en la que se sustituye el aminoácido cisteína en posición 282 por una tirosina (nt 845®A, 845A; Cis 282 Tir). El 83% de los pacientes con hemocromatosis clínica son homocigotos para esta mutación, que codifica una molécula similar al HLA-A. También se ha encontrado una mutación en nt 187C®(His 63 Asp) ligada al complejo principal de histocompatibilidad; estos cambios se han designado mutaciones asociadas a hemocromatosis.

El hallazgo de estas mutaciones no explica el mecanismo fisiopatológico que provoca el aumento de la absorción de Fe. La mayor absorción de Fe a partir del tracto GI parece ser la causa de la sobrecarga. Dado que los mecanismos fisiológicos de excreción del Fe se encuentran limitados, éste se acumula en el organismo. El contenido total de Fe corporal puede alcanzar 50 g, una cifra muy superior a los niveles normales, próximos a 2,5 g en mujeres y 3,5 g en varones.

La hemosiderosis focal se produce principalmente en los pulmones y los riñones y es el resultado de otros procesos patológicos obvios. La hemosiderosis pulmonar secundaria a hemorragia pulmonar recurrente aparece como una entidad idiopática, como parte del síndrome de Goodpasture y en la estenosis mitral grave. En ocasiones, la pérdida de Fe provocada por estos episodios de hemorragia en el interior de los pulmones causa anemia ferropénica porque no puede reutilizarse el Fe. La hemosiderosis renal puede deberse a una hemólisis intravascular extensa provocada por el traumatismo de los hematíes (p. ej., coagulación intravascular diseminada crónica, valvas defectuosas o desgarradas de las válvulas cardíacas o prótesis valvulares cardíacas mecánicas) o asociarse a hemoglobinuria paroxística nocturna. El glomérulo filtra la Hb libre y se produce el depósito renal de Fe con saturación de haptoglobina. El parénquima renal no se lesiona, pero la hemosiderinuria intensa puede provocar deficiencia de Fe.

La hemocromatosis genética rara vez es sintomática antes de la edad media de la vida. El 80-90% de los varones afectados tienen unos depósitos corporales totales de Fe superiores a 10g antes de desarrollar síntomas. En las mujeres, los síntomas aparecen con mayor frecuencia tras la menopausia, ya que la pérdida de Fe durante la menstruación y la gestación proporciona cierta protección. Por esta razón, el contenido hepático de Fe es superior en las mujeres que presentan la menopausia antes de los 50 años.

A pesar de la pérdida de sangre durante el embarazo y la menstruación, las mujeres muestran una expresión clínica fenotípica completa de la hemocromatosis. El hallazgo clínico que conduce al diagnóstico suele ser accidental, dado que las secuelas clínicas de la sobrecarga de Fe son manifestaciones tardías; la mejor estrategia consiste en la evaluación precoz clínica y de laboratorio de la acumulación de Fe. En las mujeres, la fatiga y los síntomas constitucionales inespecíficos son hallazgos tempranos; en los varones, el síntoma inicial de presentación suele ser una cirrosis o una diabetes. Los indicios clínicos del depósito avanzado de Fe incluyen disfunción hepatocelular e incluso cirrosis, pigmentación cutánea bronceada, diabetes mellitus (evidente en el 50-60% de los pacientes) y miocardiopatía que se manifiesta por cardiomegalia, insuficiencia cardíaca y arritmias o trastornos de la conducción. La insuficiencia hipofisaria es frecuente y puede ser la causa de la atrofia testicular y la pérdida de libido que se observan a menudo. Con menor frecuencia aparecen dolor abdominal, artritis y condrocalcinosis. Estos cambios se deben al depósito parenquimatoso de Fe, si bien la existencia de una mayor incidencia familiar de diabetes mellitus sugiere que otros factores, aparte de la siderosis pancreática, pueden desempeñar un cierto papel. Los carcinomas hepatocelulares ocurren con mayor frecuencia en pacientes con hemocromatosis de larga duración que en cualquier otra forma de cirrosis; su incidencia aproximada es del 14%.

La hemocromatosis suele diagnosticarse en fases tardías de la enfermedad después de producirse lesiones tisulares significativas, ya que los síntomas clínicos son insidiosos y la intensidad de la afectación orgánica es variable; por tanto, el cuadro clínico completo evoluciona con lentitud. La existencia de otros mecanismos no genéticos productores de sobrecarga de Fe, como los estados hemolíticos congénitos (p. ej., anemia de células falciformes, talasemia), debe descartarse de manera apropiada

En la hemocromatosis genética, el Fe sérico está elevado (>300 mg/dl). La saturación de transferrina sérica es un parámetro sensible de incremento de Fe y debe evaluarse cuando supera el 50%. La ferritina sérica está aumentada y la ferritina eritrocitaria es mayor de 200 atogramos/hematíe. La administración de deferoxamina, un agente quelante (500-1.000 mg i.m. según el tamaño del paciente), aumenta notablemente la excreción urinaria de Fe (>2 mg/24 h) y se utiliza como prueba diagnóstica en determinadas circunstancias cuando el diagnóstico no está claro. Además, cuando el contenido hepático de Fe está aumentado de forma significativa, la RM pone de manifiesto este cambio. La biopsia hepática ha sido la piedra de toque en el proceso diagnóstico: actualmente sólo sirve para aportar la evidencia de fibrosis (cirrosis). Las pruebas genéticas son la técnica diagnóstica de elección. La demostración de siderosis hepática y de un incremento cuantitativo del contenido hepático (índice medio de Fe hepático >2; concentración media de Fe hepático >250mmol/g) confirma el diagnóstico.

El diagnóstico clínico genotípico y el cribado (screening) adecuado de los pacientes de primer grado se han simplificado con la disponibilidad del test para C282Y, la mutación más prevalente, y el test para H63D, una mutación de menor prevalencia; estas mutaciones genéticas existen en más del 95% de casos de hemocromatosis.

La flebotomía es el método más sencillo para eliminar el exceso de Fe en los pacientes con hemocromatosis y mejora la supervivencia, pero no modifica la incidencia de carcinoma hepatocelular. Las flebotomías deben iniciarse tan pronto como se realice el diagnóstico. Se extraen 500ml/sem de sangre (alrededor de 250 mg de Fe) hasta que se normalicen los niveles de Fe sérico y que la saturación de transferrina sea muy inferior al 50%. Por lo general, las flebotomías se realizan semanalmente. Cuando las reservas de Fe son normales, pueden efectuarse más flebotomías para mantener la saturación de transferrina por debajo del 10%. La concentración de ferritina sérica es un parámetro menos válido durante la descarga de Fe. La diabetes mellitus, las anomalías cardíacas, la impotencia y otras manifestaciones secundarias deben tratarse de manera específica.

Dos enfermedades hereditarias infrecuentes, la hipotransferrinemia/atransferrinemia y la aceruloplasminemia, se acompañan de un aumento de los depósitos de Fe. En la deficiencia de transferrina, el Fe absorbido se introduce en el sistema portal como Fe ligado a sustancias distintas a la transferrina y se deposita en el hígado. La transferencia posterior a la eritrona para satisfacer las necesidades fisiológicas se encuentra reducida como consecuencia de la disminución del sistema de transporte. En el déficit de ceruloplasmina, la ausencia de ferroxidasa origina una conversión defectuosa de Fe2⁺ en Fe3⁺, que es necesaria para la unión a la transferrina; la alteración de este proceso reduce el movimiento de Fe desde los depósitos intracelulares hacia el transporte plasmático con la consiguiente acumulación de Fe en los tejidos.

Estos defectos de transporte se diagnostican mediante la determinación en suero de transferrina (es decir, capacidad de fijación de Fe) y ceruloplasmina (v. Enfermedad de Wilson, cap. 4). La terapia sustitutiva con transferrina o ceruloplasmina (según el diagnóstico) sería el tratamiento ideal, pero estos productos no están disponibles en la actualidad.

La administración de deferoxamina (20-40mg/kg/24 h) en perfusión lenta s.c. o i.v. a lo largo de la noche mediante una pequeña bomba portátil reduce de manera eficaz los depósitos de Fe. El tratamiento con deferoxamina puede provocar taquifilaxia, por lo que debe evaluarse su eficacia de forma continua (generalmente mediante la determinación de Fe urinario). Por otra parte, una orina de color salmón confirma la presencia de más de 50 mg/d de Fe en la orina.