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136 / TRASTORNOS DE LOS EOSINÓFILOS

Los eosinófilos son granulocitos que derivan a partir de las mismas células progenitoras que los monocitos-macrófagos, los neutrófilos y los basófilos. El recuento normal de eosinófilos en sangre periférica es inferior a 350/ml y sus valores diurnos varían de forma inversa a la concentración plasmática de cortisol; el pico se produce por la noche y el máximo descenso por la mañana. La semivida circulante de los eosinófilos es de 6-12 h, localizándose la mayoría de ellos en los tejidos (p. ej., vías respiratorias superiores, tracto GI, piel, útero).

La eosinofilopoyesis parece estar regulada por los linfocitos T mediante la secreción de factores de crecimiento hematopoyético como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la interleucina 3 (IL-3) y la interleucina 5 (IL-5). Si bien el GM-CSF y la IL-3 también aumentan la producción de otras células mieloides, la IL-5 estimula exclusivamente la producción de eosinófilos.

Contenido de los gránulos de los eosinófilos. La proteína básica mayor y la proteína catiónica eosinófila son tóxicas para diversos parásitos y células de mamíferos. Estas proteínas se unen a la heparina y neutralizan su actividad anticoagulante. La neurotoxina derivada del eosinófilo puede lesionar gravemente las neuronas mielinizadas. La peroxidasa eosinófila, que es significativamente diferente de la peroxidasa de otros granulocitos, genera radicales oxidantes en presencia de peróxido de hidrógeno y un haluro. Los cristales de Charcot-Leyden están compuestos principalmente de fosfolipasa B y es posible hallarlos en el esputo, los tejidos y las heces en todos los procesos patológicos que cursan con eosinofilia (p. ej., asma, neumonía eosinófila).

Funciones de los eosinófilos. Se desconocen sus funciones exactas. No se han descrito pacientes ni animales sin eosinófilos. Aunque son fagocitos, los eosinófilos son menos eficaces que los neutrófilos en la destrucción de bacterias intracelulares. No existen indicios directos que demuestren que los eosinófilos destruyen parásitos in vivo, si bien son tóxicos para los helmintos in vitro y la eosinofilia suele acompañar a las infestaciones por helmintos. Los eosinófilos pueden modular las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediante la degradación o la inactivación de los mediadores liberados por los mastocitos (p. ej., histamina, leucotrienos, lisofosfolípidos, heparina). Los leucotrienos pueden provocar vasoconstricción y broncoconstricción. La eosinofilia prolongada puede originar lesiones tisulares por mecanismos todavía no dilucidados por completo, aunque las proteínas básicas de los eosinófilos son citotóxicas.

EOSINOFILIA

Recuento de eosinófilos en sangre periférica mayor de 350/ml.

La eosinofilia presenta características propias de una respuesta inmunitaria: una primera provocación con un agente como Trichinella spiralis origina una respuesta primaria con niveles relativamente bajos de eosinófilos, en tanto que provocaciones repetidas suscitan una respuesta aumentada o secundaria con eosinofilia.

Entre los factores que reducen el recuento de eosinófilos se incluyen los b-bloqueantes, los corticoides, el estrés y, a veces, las infecciones bacterianas y víricas. Varios compuestos que liberan los mastocitos y los basófilos como consecuencia del acoplamiento antigénico de las moléculas de IgE sobre su superficie son quimiotácticos para los eosinófilos: por ejemplo, factor quimiotáctico eosinófilo de la anafilaxia, leucotrieno B4, complejo del complemento (C567) e histamina (sobre un intervalo estrecho de concentraciones).

Etiología

La eosinofilia puede ser primaria o secundaria a un trastorno subyacente (v. tabla 136-1). En Estados Unidos, las enfermedades alérgicas o atópicas son las causas más frecuentes, especialmente las enfermedades respiratorias y cutáneas. Las reacciones medicamentosas eosinófilas pueden ser asintomáticas o bien asociarse a una diversidad de síndromes, como nefritis intersticial, enfermedad del suero, ictericia colestásica, vasculitis por hipersensibilidad y linfadenopatía angioinmunoblástica. Una epidemia (varios cientos de casos) de un síndrome de eosinofilia-mialgia se asoció al empleo de l-triptófano como sedante o como psicotropo. El complejo sintomático (mialgias intensas, tendosinovitis, edema muscular y exantema) se prolonga de semanas a meses y se han registrado varios fallecimientos. Las pruebas sugieren que este proceso no está causado por el l-triptófano, sino por un contaminante.

Prácticamente cualquier invasión parasitaria de los tejidos puede provocar eosinofilia, aunque no suele ocurrir con los protozoos y los metazoos no invasivos. Las infecciones no parasitarias también pueden cursar con eosinofilia. Entre las enfermedades neoplásicas, la enfermedad de Hodgkin puede presentar una intensa eosinofilia, en tanto que los linfomas no hodgkinianos, la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda se acompañan de eosinofilia con menor frecuencia. Entre los tumores sólidos, el cáncer de ovario es la causa principal de eosinofilia. Las enfermedades del tejido conjuntivo que cursan con aumento de inmunocomplejos circulantes y vasculitis suelen asociarse a eosinofilia (v. Fascitis eosinófila en cap. 50). Las inmunopatías congénitas y adquiridas, a menudo con eccema, son causa de eosinofilia. El término infiltrado pulmonar con eosinofilia (síndromes IPE) abarca un conjunto de trastornos clínicos que se caracterizan por la presencia de eosinofilia periférica e infiltrados pulmonares eosinófilos (v. Neumonías eosinófilas en cap. 76 y Granulomas eosinófilos en Granulomatosis de células de Langerhans en cap. 78) y que suelen ser de causa desconocida.

Diagnóstico y tratamiento

La anamnesis debe hacer especial hincapié en viajes, alergias y consumo de fármacos. La exploración física, la radiografía de tórax, el ECG, el análisis de orina y las pruebas de función hepática y renal pueden demostrar una causa subyacente y valorar la repercusión orgánica. Las pruebas diagnósticas específicas están determinadas por los hallazgos clínicos y pueden incluir análisis de huevos y parásitos en heces, así como pruebas serológicas para detectar enfermedades parasitarias y del tejido conjuntivo. Es posible que en las heces no se demuestren datos diagnósticos de una fase del ciclo vital de los helmintos; por tanto, un resultado negativo en el análisis de heces no descarta la etiología parasitaria de la eosinofilia (p. ej., la triquinosis requiere una biopsia muscular, las infecciones por larva migrans visceral y filarias precisan otras biopsias tisulares). Pueden ser necesarios aspirados duodenales para excluir infestaciones por determinados parásitos (p. ej., Strongyloides sp). Una concentración sérica elevada de vitamina B12 o una actividad baja de fosfatasa alcalina granulocitaria pueden sugerir la existencia de un trastorno mieloproliferativo subyacente. El aspirado y la biopsia de la médula ósea con estudio citogenético pueden resultar útiles, especialmente si se observan células inmaduras en la sangre periférica.

Si no se detecta una causa subyacente, debe controlarse al paciente ante la posibilidad de que aparezcan complicaciones. Un ensayo breve con corticoides en dosis bajas puede reducir el recuento de eosinófilos en caso de tener un origen reactivo y no maligno.

SÍNDROME HIPEREOSINÓFILO IDIOPÁTICO

(Colagenopatía eosinófila diseminada, leucemia eosinófila, endocarditis fibroplástica de Löffler con eosinofilia)

Entidad que cursa con eosinofilia mayor de 1.500/ml en sangre periférica durante un mínimo de 6 meses, ausencia de causas parasitarias, alérgicas o de otro tipo de eosinofilia y manifestaciones por afectación o disfunción orgánica relacionadas directamente con la eosinofilia.

Fisiopatología

Si bien cualquier órgano puede resultar afectado, los que se lesionan de forma característica son el corazón, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso (v. tabla 136-2). La afectación cardíaca suele provocar morbilidad y mortalidad como consecuencia de la infiltración eosinófila directa o de toxinas liberadas por las células. La lesión endocárdica y microvascular desencadena trombosis, originando fibrosis endocárdica y miocardiopatía restrictiva. La afectación de los músculos papilares y de las cuerdas tendinosas suele producir insuficiencia mitral o tricúspide. Los trombos murales constituyen una fuente de embolias sistémicas o pulmonares.

Síntomas, signos y pronóstico

El síndrome clínico sigue dos grandes patrones: 1) un trastorno mieloproliferativo con esplenomegalia, trombocitopenia, concentraciones séricas elevadas de vitamina B12 y eosinófilos hipogranulares o vacuolados. Estos pacientes presentan mayor riesgo de evolucionar hacia una fibrosis endomiocárdica o, con menor frecuencia, hacia una leucemia con blastos. 2) Una enfermedad por hipersensibilidad con angioedema, hipergammaglobulinemia, IgE sérica elevada e inmunocomplejos circulantes. Estos pacientes son menos propensos a desarrollar cardiopatía, no suelen requerir tratamiento y responden bien a los corticoides.

Alrededor de un tercio de los pacientes con cualquiera de los patrones anteriormente descritos tienen trombocitopenia en el momento de presentación. Las manifestaciones neurológicas son variables y se deben a lesiones neurales directas o a lesiones focales producidas por émbolos.

En el pasado, el pronóstico era infausto, con una mediana de supervivencia inferior a un año y con menos de un 20% de pacientes que sobrevivían 2 años; el fallecimiento generalmente sobrevenía por disfunción orgánica. El tratamiento actual ha mejorado el pronóstico. La mayoría de los pacientes requieren una intervención terapéutica; la mitad responden bien a la administración de prednisona, sobre todo los que padecen el tipo de eosinofilia por hipersensibilidad; con la terapia citotóxica, un tercio adicional alcanzan un recuento leucocitario normal y la consiguiente estabilidad clínica. En estos últimos pacientes, la supervivencia global supera el 80%.

Tratamiento

El tratamiento intenta reducir el recuento de eosinófilos bajo la premisa de que las manifestaciones patológicas son consecuencia de la infiltración tisular por los eosinófilos o de la liberación de su contenido, si bien no es necesario a menos que se produzca una disfunción orgánica progresiva; en ausencia de ésta, simplemente se realiza un control del paciente cada 3-6 meses. Las complicaciones sistémicas deben tratarse de forma enérgica.

Los corticoides y la hidroxiurea son los pilares fundamentales del tratamiento. La terapia inicial consiste en la administración de prednisona oral (1 mg/kg/d) hasta que se observa mejoría clínica y un recuento normal de eosinófilos; el tratamiento adecuado con prednisona debe mantenerse durante, al menos, 2 meses. Si la enfermedad remite, debe reducirse paulatinamente la dosis durante los 2 meses siguientes, hasta alcanzar 0,5 mg/kg/d, y luego administrar esta dosis en días alternos. Hay que efectuar una reducción adicional lenta hasta alcanzar la dosis mínima necesaria para controlar la enfermedad. Si las manifestaciones patológicas y la eosinofilia no se controlan con la prednisona o si las dosis que se precisan son demasiado elevadas, debe añadirse a continuación hidroxiurea v.o., en dosis de 0,5-1,5 g/d; el objetivo terapéutico es lograr un recuento leucocitario de 4.000-10.000/ml.

El interferón a se ha introducido recientemente como un agente útil para el tratamiento de la hiper-eosinofilia. La dosis eficaz varía entre 3 y 5 millones de U por vía s.c. 3/sem y depende en parte de la tolerancia de sus efectos secundarios. Se ha demostrado una mejoría notable de la función cardíaca y de las lesiones mucosas. La suspensión del interferón a puede exacerbar la enfermedad. Está estudiándose la posibilidad de que el interferón a pueda considerarse el tratamiento de primera elección de la hipereosinofilia.

Tratamiento de apoyo para las complicaciones. Las manifestaciones cardíacas (p. ej., miocardiopatía infiltrativa, valvuolopatías e insuficiencia cardíaca) pueden precisar tratamiento médico o quirúrgico. En las complicaciones trombóticas está indicada la utilización de antiagregantes plaquetarios (p. ej., aspirina, dipiridamol); la warfarina está indicada cuando existen trombos murales en el ventrículo izquierdo o cuando aparecen accidentes isquémicos transitorios bajo tratamiento con aspirina. Los pacientes con lesión cardíaca deben recibir antibióticos de manera profiláctica antes de someterse a manipulaciones dentarias o intervenciones que requieran instrumentación.