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138 / LEUCEMIAS

Neoplasias malignas de los tejidos responsables de la formación de la sangre.

Etiología y patogenia

Aunque los virus causan diversas formas de leucemia en animales, su papel en las leucemias humanas sigue siendo incierto; sólo se han identificado dos asociaciones con virus: 1) el virus de Epstein-Barr, un virus ADN que se asocia al linfoma de Burkitt (v. cap. 139) y 2) el virus linfotrópico de células T humanas tipo I, denominado virus de la leucemia/linfoma de células T humanas, un retrovirus ARN que se ha ligado a ciertas leucemias y linfomas de células T, identificadas con mayor frecuencia en Japón y el Caribe. La exposición a radiaciones ionizantes y determinados agentes químicos (p. ej., benceno y algunos fármacos antineoplásicos) conlleva un riesgo aumentado de leucemia. Algunos defectos genéticos (p. ej., síndrome de Down, anemia de Fanconi) también predisponen a padecer leucemias.

La transformación maligna (a través de dos o más etapas) tiene lugar en una única célula, con posterior proliferación y expansión clonal. Generalmente, la transformación se produce en la célula madre pluripotencial, pero en ocasiones puede involucrar a una célula madre condicionada con capacidad de diferenciación más limitada. El clon tiene tendencia a ser genéticamente inestable y se caracteriza por heterogeneidad y evolución fenotípica. En general, las células leucémicas se dividen con ciclos celulares más largos y menos fracciones de crecimiento que las células normales de la médula ósea, pero se acumulan como consecuencia de un enlentecimiento en la apoptosis (muerte celular programada).

Las características clínicas y de laboratorio de la leucemia se deben a la supresión de la formación de células sanguíneas normales y a la infiltración de órganos. Los factores inhibidores producidos por las células leucémicas y la sustitución del espacio medular pueden suprimir la hematopoyesis normal, originando anemia, trombocitopenia y granulocitopenia. La infiltración de órganos provoca un aumento de tamaño del hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, con afectación esporádica de riñones y gónadas. La infiltración meníngea condiciona un síndrome clínico asociado al incremento de la presión intracraneal (p. ej., parálisis de nervios craneales).

Clasificación

Las leucemias se denominaron originalmente agudas o crónicas en función de la esperanza de vida, pero, en la actualidad, se clasifican según la madurez celular. Así, las leucemias agudas constan de poblaciones celulares predominantemente inmaduras (generalmente blastos) y las leucemias crónicas, de formas celulares más maduras.

Las leucemias agudas se dividen en linfoblásticas (LLA) y mieloblásticas (LMA), que a su vez pueden subdividirse según sus características morfológicas y citoquímicas siguiendo la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB) (v. tabla 138-1) o su inmunofenotipo (v. tabla 138-2). Los anticuerpos monoclonales específicos para antígenos mieloides y para células B y T, junto con la citometría de flujo, resultan muy útiles para clasificar y diferenciar las LLA y las LMA, lo cual es fundamental para el tratamiento.

Las leucemias crónicas se describen como linfocíticas (LLC) o mieloides (LMC). Las características generales de LLA, LMA, LLC y LMC se muestran en la tabla 138-3.

Los síndromes mielodisplásicos representan una insuficiencia progresiva de la médula ósea, pero con una proporción insuficiente de blastos (<30%) para el diagnóstico concreto de LMA; el 40-60% de los casos evolucionan a LMA.

LEUCEMIA AGUDA

Forma de leucemia, en general, rápidamente progresiva que se caracteriza por la sustitución de la médula ósea normal por células blásticas de un clon originado en la transformación maligna de una célula madre hematopoyética.

Las leucemias agudas incluyen la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mieloblástica aguda (LMA).

Las células leucémicas se acumulan en la médula ósea, sustituyen a las células hematopoyéticas normales e invaden hígado, bazo, ganglios linfáticos, SNC, riñones y gónadas. Como las células son de origen sanguíneo, pueden infiltrar cualquier órgano y localización. La LLA afecta el SNC a menudo, en tanto que la leucemia monoblástica aguda afecta las encías y la LMA produce colecciones localizadas a cualquier nivel (sarcomas granulocíticos o cloromas). La infiltración leucémica aparece como sábanas de células redondas indiferenciadas, en general con una mínima alteración de la función del órgano afectado, con excepción del SNC y de la médula ósea. La infiltración meníngea tiene como resultado un aumento de la presión intracraneal con papiledema y parálisis de nervios craneales. La infiltración de la médula ósea con sustitución de la hematopoyesis normal provoca anemia, trombocitopenia y granulocitopenia.

Síntomas y signos

Los síntomas de presentación suelen ser inespecíficos (p. ej., fatiga, fiebre, malestar general, pérdida de peso) y reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal. A menudo, no se descubre la causa de la fiebre, aunque la granulocitopenia puede conducir a una infección bacteriana fácil de identificar y, generalmente, grave. La hemorragia suele manifestarse por petequias, formación fácil de equimosis con hemorragias mucosas (p. ej., epistaxis) o irregularidades menstruales. La hematuria y la hemorragia GI son inhabituales. La afectación inicial del SNC (causa de cefaleas, vómitos e irritabilidad) es rara. En ocasiones aparecen dolores óseos y articulares, sobre todo en la LLA.

Datos de laboratorio y diagnóstico

La anemia y la trombocitopenia son muy frecuentes (75-90%). El recuento leucocitario puede estar disminuido, normal o aumentado. Suelen encontrarse blastos en la extensión de sangre periférica, a menos que el recuento leucocitario esté notablemente reducido. Aunque habitualmente se llega al diagnóstico a partir de la extensión de sangre periférica, siempre debe realizarse un examen de la médula ósea. En ocasiones, en el aspirado medular se obtiene una muestra tan hipocelular que se requiere una biopsia con aguja. La anemia aplásica, la mononucleosis infecciosa y las deficiencias de vitamina B12 y folato deben incluirse en el diagnóstico diferencial de la pancitopenia grave.

Se deben diferenciar los blastos de la LLA de los de la LMA mediante estudios histoquímicos, citogenéticos, inmunofenotípicos y de biología molecular. Además de las extensiones con las tinciones habituales, a menudo resultan útiles otras tinciones histoquímicas como las que utilizan transferasa terminal, mieloperoxidasa, negro Sudán B y esterasas específicas e inespecíficas.

Pronóstico y tratamiento

La curación es un objetivo realista tanto para la LLA como para la LMA, sobre todo en los pacientes más jóvenes. La subclasificación según el cariotipo contribuye a determinar el pronóstico (v. tabla 138-4).

El primer objetivo consiste en alcanzar la remisión completa, que comprende la resolución de las características clínicas anómalas, el retorno a la normalidad de los recuentos sanguíneos y de la hematopoyesis en la médula ósea con menos de un 5% de blastos y la desaparición del clon leucémico. El tratamiento específico se mejora constantemente (v. Leucemia linfoblástica aguda y Leucemia mieloblástica aguda, más adelante). Los programas terapéuticos y las situaciones clínicas son complejas, de manera que se requiere un equipo experimentado. Siempre que sea posible, los pacientes deben tratarse en centros médicos especializados, sobre todo durante las fases de mayor riesgo (p. ej., inducción de la remisión).

Tratamiento de soporte. El tratamiento de soporte, que es más amplio, de forma característica, en los pacientes con LMA, precisa la existencia de servicios de banco de sangre, farmacia, laboratorio y enfermería de primera clase. La hemorragia, generalmente secundaria a la trombocitopenia, suele responder a la administración de plaquetas. La anemia (<86%) se trata con transfusiones de concentrados de hematíes, a menos que se deba a una hemorragia masiva, en cuyo caso puede estar indicada la administración de sangre completa para reponer el volumen sanguíneo.

Las infecciones son graves en el paciente inmunodeprimido neutropénico. Los individuos con recuentos de neutrófilos inferiores a 500/ml, debido a la probabilidad de una sepsis bacteriana, incluso sin datos clínicos sugestivos de infección, deben recibir un tratamiento antibiótico bactericida de amplio espectro (p. ej., ceftazidima o primaxina), que incluya la cobertura de microorganismos grampositivos. De forma similar, en el caso del paciente neutropénico febril, debe administrarse un tratamiento antibiótico combinado inmediatamente después de obtener estudios y cultivos apropiados. Las infecciones por hongos están aumentando en frecuencia y son difíciles de diagnosticar. El tratamiento empírico con fármacos antifúngicos está indicado si la terapia antibacteriana no es eficaz en 48-72 h. En los pacientes con neumonitis refractaria debe sospecharse infección por Pneumocystis carinii o por un virus, confirmarse mediante broncoscopia y lavado broncoalveolar y tratarse de manera adecuada. A menudo es necesaria la terapia empírica con trimetoprima/sulfametoxazol (TMP-SMX), anfotericina y aciclovir, a veces junto con transfusiones de granulocitos. Éstas pueden ser útiles en pacientes neutropénicos con sepsis por gramnegativos, pero no se ha demostrado su beneficio como profilaxis. En los individuos con inmunodepresión farmacológica y riesgo de infecciones oportunistas debe administrarse TMP-SMX para prevenir la neumonía por P. carinii.

En los pacientes que sufren una lisis rápida de las células leucémicas con el tratamiento inicial puede evitarse la hiperuricemia, la hiperfosfatemia y la hiperpotasemia mediante la vigilancia estrecha del estado de hidratación, la alcalinización de la orina y el control del equilibrio electrolítico. La hiperuricemia puede prevenirse administrando alopurinol (un inhibidor de la xantina oxidasa) antes de comenzar la quimioterapia, para reducir la conversión de xantina en ácido úrico.

Los principios básicos del tratamiento de la LLA y la LMA son similares, pero las pautas farmacológicas que se emplean son diferentes.

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

(Leucemia linfocítica aguda)

La LLA es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia, con una incidencia máxima entre los 3 y 5 años de edad. También se observa en adolescentes y presenta un segundo pico de incidencia, más reducido, en adultos.

Los factores de pronóstico favorable incluyen: edad de 3 a 7 años, recuento leucocitario inferior a 25.000/ml, morfología FAB L1 (v. tabla 138-4), cariotipo de células leucémicas con más de 50 cromosomas y t(12;21) y ausencia de invasión del SNC en el momento del diagnóstico. Los factores desfavorables comprenden: cariotipo de células leucémicas con un número normal de cromosomas pero de morfología alterada (seudodiploides), edad avanzada en adultos e inmunofenotipo de célula B con inmunoglobulina superficial o citoplasmática.

Independientemente de los factores de riesgo, la probabilidad de remisión inicial es, como mínimo, del 95% en niños y del 70-90% en adultos. Dos tercios de los niños presentan una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años y parecen curados. En la mayoría de los protocolos de investigación se seleccionan los pacientes con factores de mal pronóstico para administrar un tratamiento más intenso, ya que el aumento del riesgo y la toxicidad del tratamiento se compensa por el mayor riesgo que supone el fracaso de éste y la posibilidad de fallecimiento.

Varias pautas destacan la importancia de la introducción temprana de un tratamiento intensivo con múltiples fármacos. La remisión se puede inducir con prednisona oral diaria y vincristina i.v. semanal, con la adición de una antraciclina o asparaginasa. Otros fármacos y combinaciones que pueden introducirse de forma precoz en el tratamiento son citarabina y etopósido, así como ciclofosfamida. En algunas pautas se administra metotrexato i.v. en dosis intermedias o altas con rescate de leucovorín. Las combinaciones y sus dosis se modifican según la presencia de factores de riesgo. Una importante localización de la infiltración leucémica son las meninges (v. Meningitis subaguda y crónica en cap. 176); la profilaxis y el tratamiento pueden incluir la administración intratecal en dosis altas de metotrexato, arabinósido de citosina y corticoides. Puede ser necesaria la irradiación de los nervios craneales o de todo el cerebro, la cual resulta esencial en los pacientes con riesgo elevado de padecer enfermedad del SNC (p. ej., recuento leucocitario alto, LDH sérica elevada, fenotipo de célula B).

La mayoría de las pautas incluyen un tratamiento de mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina. Su duración suele ser de 2,5-3 años, pero puede ser inferior en el caso de pautas más intensivas en las fases iniciales. En el paciente que ha estado en remisión completa continua durante 2,5 años, el riesgo de recidiva tras el cese del tratamiento es de aproximadamente el 20%, por lo general en el primer año. Por este motivo, cuando se interrumpe el tratamiento, la mayoría de los pacientes están curados.

La recidiva se produce con mayor frecuencia en la médula ósea, pero también puede suceder en el SNC o los testículos, aislada o simultáneamente con la médula ósea. La recidiva en médula ósea tiene un pronóstico ominoso. Aunque pueden inducirse segundas remisiones en el 80-90% de los niños (30-40% de los adultos), las remisiones posteriores tienden a ser breves. No obstante, una pequeña proporción de pacientes con recidivas tardías en médula ósea pueden alcanzar segundas remisiones con períodos libres de enfermedad prolongados e, incluso, pueden curarse. Si se dispone de un hermano HLA-compatible, se recurre al trasplante de médula ósea (TMO) para muchos pacientes en segunda remisión (v. cap. 149).

La afectación del SNC puede ser el primer indicio de recidiva, incluso en los pacientes que han recibido profilaxis eficaz del SNC. El tratamiento incluye la inyección intratecal de metotrexato (con o sin citarabina o corticoides) dos veces por semana hasta que desaparezcan todos los signos. La mayor parte de las pautas incluyen quimioterapia de reinducción sistémica, debido a la probabilidad de diseminación sistémica de las células blásticas. El papel de la medicación intratecal continuada o de la irradiación del SNC no está claro. La recidiva testicular puede ser clínicamente evidente, en forma de tumefacción firme e indolora de los testículos, o identificarse en una biopsia de control. La evidencia clínica de afectación testicular unilateral siempre debe ser indicación de biopsia del testículo aparentemente no afectado. El tratamiento consiste en la irradiación de los testículos afectados y en la administración de terapia de reinducción sistémica, como se ha mencionado para la recidiva aislada en el SNC.

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA

(Leucemia mieloide aguda, leucemia mielocítica aguda)

La incidencia de LMA se incrementa con la edad y es la leucemia aguda más frecuente en los adultos. La LMA puede asociarse a quimioterapia o irradiación (LMA secundaria).

Los factores pronósticos más importantes son la edad, la existencia de una fase mielodisplásica previa, la leucemia secundaria, el cariotipo de la célula leucémica (v. tabla 138-4), el recuento leucocitario y la presencia de bastoncillos de Auer. La clasificación FAB aislada no sirve para predecir la respuesta. Las tasas de inducción de la remisión varían entre el 50 y el 85%. Los pacientes mayores de 50 años (sobre todo los que tienen más de 65 años) tienen menos posibilidades de lograr la remisión. La incapacidad para alcanzar ésta puede estar relacionada con el fallecimiento, la resistencia de la infección a los fármacos o la hemorragia durante el período de hipoplasia.

En el 20-40% de los pacientes se registra una supervivencia libre de enfermedad prolongada, que aumenta hasta el 40-50% en los pacientes más jóvenes tratados con TMO. Los pacientes con LMA secundaria presentan un pronóstico infausto.

El objetivo terapéutico inicial es inducir la remisión. La principal diferencia en el tratamiento con respecto a la LLA radica en que la LMA responde a una menor gama de fármacos. La pauta de inducción básica incluye citarabina, administrada en perfusión i.v. continua durante 5-7 d; la daunorrubicina o la idarrubicina se administran por vía i.v. durante 3 d en esta fase. Algunas pautas incluyen 6-tioguanina, etopósido, vincristina y prednisona, pero su contribución no está aclarada. El tratamiento provoca generalmente una mielodepresión significativa, a menudo durante períodos prolongados antes de que se produzca la recuperación medular. El tratamiento preventivo y de soporte meticuloso resulta vital durante este tiempo (v. más adelante).

En la leucemia promielocítica aguda (LPA) y en algunos otros casos de LMA puede aparecer coagulación intravascular diseminada (CID) en el momento de presentación y empeorar a medida que la lisis de células leucémicas libera factores procoagulantes. En la LPA, el ácido all-trans-retinoico corrige la CID en 2-5 d y, cuando se combina con daunorrubicina o idarrubicina, puede lograrse la remisión en el 80-90% de los pacientes.

Tras alcanzar la remisión, muchos protocolos constan de una fase de intensificación con estos u otros fármacos; las pautas con citarabina en dosis altas pueden mejorar las tasas de remisión, sobre todo cuando se administra como intensificación en pacientes menores de 60 años. En general, no se administra profilaxis del SNC ya que, con un mejor control de la enfermedad sistémica, la leucemia del SNC es una complicación poco frecuente. La terapia de mantenimiento no tiene ningún papel demostrado en los pacientes con LMA que han recibido tratamiento de intensificación. En raras ocasiones se comprueba afectación extramedular en las recidivas aisladas.

LEUCEMIA CRÓNICA

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

(Leucemia linfática crónica)

Expansión clonal de linfocitos aparentemente maduros que afecta los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides con infiltración progresiva de la médula ósea y presencia en la sangre periférica.

El 75% de los casos se diagnostican en pacientes mayores de 60 años. La LLC es dos veces más frecuente en varones. Se desconoce su causa, pero en algunos casos se observa una mayor incidencia familiar. La LLC es rara en Japón y China y no parece aumentar entre los inmigrantes japoneses a EE.UU., lo que sugiere la existencia de un factor genético.

Anatomía patológica

La acumulación de linfocitos se inicia probablemente en la médula ósea y se disemina hacia los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, pudiendo haber esplenomegalia. Generalmente, en las fases tardías de la enfermedad, la hematopoyesis anómala origina anemia, neutropenia, trombocitopenia y disminución en la producción de inmunoglobulinas. Muchos pacientes desarrollan hipogammaglobulinemia y alteraciones en la respuesta de anticuerpos, lo que parece relacionarse, en algunas ocasiones, con un aumento de actividad de las células T supresoras. Otra anomalía de la inmunorregulación consiste en la susceptibilidad para presentar enfermedades autoinmunitarias, que se caracteriza por la aparición de anemias inmunohemolíticas (habitualmente con prueba de Coombs positiva) o trombocitopenia. También existe un incremento moderado del riesgo de padecer segundas neoplasias.

La descripción clásica de la LLC corresponde al subtipo más frecuente (es decir, la forma de células B), que representa casi todos los casos. En el 2-3%, la proliferación clonal se produce a expensas de células T, e incluso dentro de este grupo hay un subtipo (linfocítico de células grandes granulares con citopenias). Además, se han englobado otros patrones leucémicos crónicos bajo el término LLC: leucemia prolinfocítica, fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary), leucemia de células peludas y linfoma leucemizado (cambios leucémicos que se observan en estadios avanzados de un linfoma maligno). La diferenciación de estos subtipos de la LLC típica suele ser sencilla.

Síntomas y signos

Habitualmente, la instauración es insidiosa y la LLC se diagnostica inicialmente a partir de un análisis de sangre esporádico o durante la evaluación de una adenopatía asintomática. El paciente sintomático suele presentar síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso, disnea de esfuerzo o sensación de plenitud abdominal (debida al aumento de tamaño del bazo o de ganglios palpables). Los hallazgos iniciales incluyen adenopatías generalizadas y hepatosplenomegalia mínima o moderada. A medida que progresa la enfermedad, puede aparecer palidez secundaria a anemia. La infiltración cutánea puede ser una característica de los pacientes con LLC de células T. En la enfermedad avanzada se observa una predisposición a las infecciones bacterianas, víricas y fúngicas como consecuencia de la hipogammaglobulinemia y la granulocitopenia.

Datos de laboratorio y diagnóstico

Las principales características de la LLC son una linfocitosis absoluta mantenida (>5.000/ml) y un aumento del número de linfocitos (>30%) en la médula ósea. En el momento del diagnóstico puede haber anemia y trombocitopenia moderadas debidas a infiltración de la médula ósea (10% de los casos), a esplenomegalia o a anemia y trombocitopenia inmunohemolíticas. Algunos pacientes presentan hipogammaglobulinemia (<15% de los casos) y, en ocasiones, puede encontrarse una banda monoclonal de inmunoglobulinas séricas del mismo tipo del que existe en la superficie de las células leucémicas (2-4% de los casos).

En una persona asintomática puede llegarse al diagnóstico de LLC a partir de la alteración de los recuentos sanguíneos. Por otra parte, debe sospecharse LLC en el paciente que refiere la instauración insidiosa de los síntomas inespecíficos previamente mencionados y que tiene adenopatías generalizadas. El hemograma y el aspirado de la médula ósea confirman el diagnóstico. La linfocitosis reactiva que se asocia a infecciones víricas puede diferenciarse por el cuadro clínico y por la presencia de linfocitos atípicos en la extensión de sangre periférica. En la LLC de células B, las células coexpresan marcadores de células B, CD5 y CD23. El diagnóstico diferencial se simplifica mediante estudios inmunofenotípicos. Los linfomas linfocíticos en fase leucémica cursan con células circulantes de mayor tamaño que las que se observan en la LLC y con un núcleo mellado característico. Las células del síndrome de Sézary y de la leucemia de células peludas también presentan características distintivas: núcleos cerebriformes en la primera y proyecciones citoplasmáticas en la segunda.

La clasificación en estadios clínicos resulta útil para definir el pronóstico y el tratamiento. Dos clasificaciones frecuentes son las de Rai, que se basa principalmente en los cambios hematológicos, y la de Binet, que se fundamenta en la extensión de la enfermedad (v. tabla 138-5).

Pronóstico y tratamiento

La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC de células B o sus complicaciones es de aproximadamente 10 años. Un paciente en estadio 0 a II en el momento del diagnóstico puede sobrevivir durante 5-20 años sin tratamiento. Un paciente en estadio III o IV tiene más probabilidades de fallecer en los 3-4 primeros años tras el diagnóstico. La progresión a insuficiencia de la médula ósea generalmente se asocia a una supervivencia corta. Los pacientes con LLC también son más propensos a desarrollar una segunda neoplasia.

Aunque la LLC es progresiva, algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años; la terapia no está indicada hasta que aparezcan síntomas o progrese activamente la enfermedad. El tratamiento de soporte incluye la transfusión de concentrados de hematíes en caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay hemorragias asociadas a trombocitopenia y antibióticos para las infecciones bacterianas, fúngicas o víricas. Estas últimas se asocian generalmente a neutropenia y agammaglobulinemia; en consecuencia, el tratamiento antibiótico debe ser bactericida. El herpes zóster es habitual y suele presentar una distribución dermatomérica. Por lo general, la respuesta a aciclovir y fármacos antivíricos relacionados es satisfactoria. Las perfusiones terapéuticas de g-globulina deben plantearse en los pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones refractarias al tratamiento o, de forma profiláctica, cuando se han producido dos o más infecciones graves en los 6 meses previos.

El tratamiento específico incluye quimioterapia, corticoides y radioterapia, aunque no se ha demostrado que prolongue la supervivencia. El sobretratamiento es más peligroso que el infratratamiento.

Quimioterapia. Los fármacos alquilantes, sobre todo el clorambucilo, ya sea en administración aislada o junto con corticoides, han sido durante mucho tiempo el tratamiento habitual de la LLC de células B. No obstante, la fludarabina es más eficaz. Las remisiones son más prolongadas que con otros tratamientos, si bien no se han demostrado ventajas con respecto a la supervivencia. El interferón a (IFN-a), la desoxicoformicina y la 2-clorodesoxiadenosina se han mostrado muy eficaces en el tratamiento de la leucemia de células peludas. Los pacientes con leucemia prolinfocítica y linfoma leucemizado suelen requerir la administración de quimioterapia con múltiples fármacos y, a menudo, sólo responden parcialmente.

Tratamiento con corticoides. La anemia y la trombocitopenia inmunohemolíticas son indicaciones para el tratamiento con corticoides. La administración de prednisona, en dosis de 1 mg/kg/d, puede producir una mejoría rápida y llamativa en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta suele ser breve. Las complicaciones metabólicas, así como la mayor incidencia y gravedad de las infecciones aconsejan tener precaución en su empleo prolongado. La administración de prednisona con fludarabina incrementa el riesgo de infecciones por P. carinii y Listeria.

Radioterapia. Puede administrarse radioterapia local en zonas de adenopatías, hígado o bazo para obtener una paliación sintomática transitoria. La irradiación corporal total en pequeñas dosis ha tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

(Leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia granulocítica crónica)

Mieloproliferación clonal causada por la transformación maligna de una célula madre pluripotencial, que se caracteriza clínicamente por una llamativa hiperproducción de granulocitos.

La LMC puede aparecer en ambos sexos a cualquier edad, aunque la mediana es de 45 años; es infrecuente antes de los 10 años de edad.

Anatomía patológica

La LMC se caracteriza por una producción excesiva de granulocitos, sobre todo en la médula ósea, pero también en localizaciones extramedulares (p. ej., bazo e hígado). Si bien predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye hematíes, megacariocitos, monocitos e, incluso, linfocitos B y T. Las células madres normales son anuladas y pueden surgir tras la supresión quimioterápica del clon de la LMC. La médula ósea es hipercelular, pero en el 20-30% de los pacientes se desarrolla mielofibrosis, generalmente después de varios años. En la mayoría de los pacientes, el clon de la LMC progresa hacia una fase acelerada y una crisis blástica final. En ese momento pueden aparecer tumores mieloblásticos en otras localizaciones extramedulares (p. ej., hueso, SNC, ganglios linfáticos y piel).

Síntomas y signos

Los pacientes suelen estar asintomáticos al principio; la LMC puede diagnosticarse al realizar un hemograma esporádico. En otros pacientes, la instauración insidiosa de síntomas inespecíficos (p. ej., astenia, debilidad, anorexia, pérdida de peso, fiebre, sudación nocturna o sensación de plenitud abdominal) puede provocar la consulta temprana al médico. En el momento del diagnóstico no es habitual encontrar palidez, hemorragias, formación fácil de equimosis ni adenopatías, pero sí es frecuente una esplenomegalia moderada y, en ocasiones, gigante (60-70% de los casos). Con la progresión de la enfermedad, la esplenomegalia puede aumentar y aparecer palidez y hemorragias. La fiebre, las adenopatías de gran tamaño y la afectación cutánea son acontecimientos de pronóstico ominoso.

Datos de laboratorio

En el paciente asintomático, el recuento leucocitario suele ser inferior a 50.000/ml. En el paciente sintomático, generalmente es de 200.000/ml, pero puede alcanzar 1.000.000/ml. El recuento de plaquetas es normal o está moderadamente aumentado y la concentración de Hb suele ser mayor de 10 g/dl. En la extensión de sangre periférica se observan todas las etapas de la diferenciación de la serie granulocítica, aunque en pacientes con recuentos leucocitarios menores de 50.000/ml puede ser infrecuente el hallazgo de granulocitos inmaduros. Las concentraciones absolutas de eosinófilos y basófilos pueden estar notablemente aumentadas, pudiendo ser normal el número absoluto de monocitos y linfocitos. Pueden observarse algunos hematíes nucleados y la morfología de las células sanguíneas es normal. La médula ósea es hipercelular tanto en el aspirado como en la biopsia. Incluso en el momento del diagnóstico, algunos pacientes pueden tener cierto grado de mielofibrosis. La actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria es muy baja.

En casi todos los pacientes (95%) puede demostrarse la existencia del cromosoma Filadelfia (Ph, antes denominado Ph1) mediante un análisis cromosómico. Aunque el cromosoma 22 se denomina frecuentemente cromosoma Ph, el hallazgo correcto consiste en la translocación recíproca t(9;22), en que un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén c-abl se transloca al cromosoma 22, donde la fusión con otro gen bcr provoca un gen de fusión (ABL-BCR) y un fragmento del cromosoma 22 se transloca al cromosoma 9. El ABL-BCR es importante en la patogenia y la expresión de la LMC. En algunos pacientes no se evidencia el cromosoma Ph, aunque puede demostrarse el reordenamiento del gen bcr mediante estudios moleculares (Southern blot).

Durante la fase acelerada de progresión de la enfermedad hay anemia y trombocitopenia. Puede aumentar el número de basófilos y puede observarse una maduración granulocítica defectuosa. La proporción de células inmaduras y la actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria pueden incrementarse. En la médula ósea puede desarrollarse mielofibrosis y observarse sideroblastos en la microscopia. La evolución del clon neoplásico puede asociarse a la aparición de nuevos cariotipos anómalos.

La evolución posterior de la enfermedad puede conducir a una crisis blástica con mieloblastos (60% de los pacientes), linfoblastos (30%) y megacarioblastos (10%). En el 80% de estos pacientes aparecen otras alteraciones cromosómicas con frecuencia.

Diagnóstico

La LMC es relativamente fácil de diagnosticar debido a la asociación de esplenomegalia, leucocitosis con granulocitos inmaduros, eosinofilia y basofilia absolutas, actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria baja y presencia del cromosoma Ph. En el diagnóstico diferencial, la leucocitosis de pacientes con mielofibrosis cursa generalmente con hematíes nucleados, hematíes en lágrima, anemia y trombocitopenia. Las reacciones leucemoides mieloides propias de un cáncer o de una infección no conllevan eosinofilia ni basofilia absolutas y suelen tener una actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria elevada.

Pronóstico

La LMC Ph-negativa y la leucemia mielomonocítica crónica presentan un pronóstico peor que la LMC Ph-positiva. Sus conductas clínicas se parecen a las de un síndrome mielodisplásico. El tratamiento no es curativo, excepto en los casos en que puede emplearse un TMO con éxito. No obstante, la utilización de IFN-a ha prolongado la mediana de supervivencia de 3-4 años a 5-8 años. El 5-10% de los pacientes fallecen en los dos primeros años tras el diagnóstico y el 10-15% lo hacen anualmente en años posteriores; el 90% de las muertes se producen como consecuencia de una crisis blástica o de una fase acelerada de la enfermedad. La mediana de supervivencia tras una crisis blástica es de aproximadamente 2 meses, pero puede prolongarse hasta 8-12 meses si se alcanza la remisión.

Tratamiento

El objetivo habitual del tratamiento es la paliación, no la curación. En general, los síntomas y los hallazgos físicos se relacionan directamente con el recuento leucocitario; por tanto, el mantenimiento del recuento leucocitario total por debajo de 25.000/ml suele contribuir a evitar los síntomas.

La hidroxiurea y otros fármacos mielodepresores pueden conseguir que el paciente permanezca asintomático durante períodos prolongados de tiempo al mantener el recuento leucocitario total por debajo de 10.000/ml, pero no se alcanzan auténticas remisiones, ya que el clon Ph-positivo persiste en la médula. El TMO a partir de un donante HLA-compatible durante la fase temprana de la enfermedad puede tener como resultado períodos libres de enfermedad prolongados y desaparición permanente del clon Ph-positivo; el TMO realizado durante la fase acelerada o de crisis blástica se ha mostrado menos eficaz (v. también cap. 149). En la LMC Ph-positiva, el IFN-a produce una remisión hematológica, con desaparición de las células Ph-positivas en la médula en el 20-25% de los pacientes y prolonga la supervivencia. El IFN-a en dosis de 3-5 millones U/m2/d por vía s.c. es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes. La adición de citarabina resulta beneficiosa.

La hidroxiurea es el fármaco citotóxico de elección en caso de no poder emplearse IFN. Tiene escasa toxicidad por acumulación, pero es necesario administrarlo de forma continua debido a su corta duración de acción. Poco después de interrumpir su administración suele registrarse un aumento del recuento leucocitario. La dosis inicial suele ser de 1-2 g/d v.o. dividida en dosis iguales. Deben efectuarse análisis cada 1-2 sem para controlar el recuento hemático, ajustando la dosis de acuerdo a ellos.

Ya no se recomienda la utilización de busulfán. Se han empleado otros fármacos mielodepresores para tratar la LMC en fase crónica, incluyendo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, melfalán y ciclofosfamida. Sin embargo, como no existen estudios que demuestren su superioridad, no se prefieren a la hidroxiurea.

La irradiación esplénica se lleva a cabo en raras ocasiones, pero puede ser útil en los casos refractarios de LMC o en pacientes terminales con esplenomegalia gigante. La dosis total suele oscilar entre 6 y 10 Gy administrada en fracciones de 0,25-2 Gy/d. El tratamiento debe iniciarse con dosis muy bajas y una atenta evaluación del recuento leucocitario. La respuesta generalmente es decepcionante.

La esplenectomía puede aliviar las molestias abdominales, mejorar la trombocitopenia y disminuir las necesidades transfusionales cuando la esplenomegalia no puede controlarse con quimioterapia o radioterapia. No existen pruebas de que la esplenectomía desempeñe un papel significativo durante la fase crónica de la LMC.

El tratamiento durante la fase de transformación blástica permite alcanzar la remisión en cerca del 50% de los pacientes con transformación linfoblástica; las pautas que se emplean dependen del tipo celular de la crisis blástica. La duración de las remisiones y la supervivencia tienden a ser breves. En el 20-25% de los pacientes con transformación mieloblástica puede lograrse la remisión, pero la supervivencia suele ser corta.

SÍNDROME MIELODISPLÁSICO

Trastorno proliferativo clonal en el que una médula ósea normal o hipercelular se asocia a mielopoyesis defectuosa e ineficaz.

El síndrome mielodisplásico (SMD) engloba un conjunto de síndromes (preleucemia, anemias refractarias, leucemia mieloide crónica Ph-negativa, leucemia mielomonocítica crónica y metaplasia mieloide agnogénica) que se observan habitualmente en pacientes con más de 50 años. Se desconoce su incidencia, pero está aumentando, debido en parte, probablemente, al incremento de la proporción de ancianos en la población y al aumento de las leucemias secundarias a otros tratamientos. La exposición al benceno y la irradiación pueden estar relacionados con su aparición. En la fase preleucémica de algunas leucemias secundarias (p. ej., tras exposición a fármacos o tóxicos) puede observarse una producción celular alterada y defectuosa con rasgos diagnósticos de mielodisplasia.

Anatomía patológica

El SMD se caracteriza por una proliferación clonal de células hematopoyéticas que incluyen formas eritroides, mieloides y megacariocíticas. La médula ósea es normal o hipercelular y la hematopoyesis ineficaz origina citopenias variables, siendo la anemia la que se observa con mayor frecuencia. La alteración de la producción celular también se asocia a anomalías morfológicas celulares en médula ósea y sangre. Puede haber hematopoyesis extramedular con hepatomegalia y esplenomegalia. Puede existir mielofibrosis en el momento del diagnóstico o bien puede desarrollarse durante la evolución del SMD. La clasificación según el sistema FAB se muestra en la tabla 138-6. El clon afecto por el SMD es inestable y tiende a evolucionar hacia una LMA.

Síntomas y signos

El paciente presenta signos clínicos variables en función de la clasificación del SMD y del grado de alteración de la hematopoyesis. Los síntomas iniciales pueden ser debilidad y fatiga secundarios a anemia. Según el grado de las anomalías funcionales y del recuento de plaquetas y leucocitos, también pueden aparecer, respectivamente, hemorragias y fiebre asociada a infecciones. Otros hallazgos inespecíficos incluyen anorexia, pérdida de peso y sensación de plenitud abdominal causada por la esplenomegalia.

Datos de laboratorio

La anemia es el hallazgo más frecuente, asociada habitualmente a macrocitosis y anisocitosis. Con los contadores automáticos de células, estos cambios se indican por un aumento del VCM y de la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE). Suele existir cierto grado de trombocitopenia y en la extensión de sangre periférica se observan plaquetas de diversos tamaños y algunas con aspecto hipogranular. El recuento leucocitario puede estar normal, aumentado o disminuido. La granulación citoplasmática de los neutrófilos es anómala, con anisocitosis y variabilidad en el número de gránulos. Los eosinófilos también pueden tener alteraciones en su granulación. Se pueden observar células con seudo-Pelger-Huët. La monocitosis es característica de la leucemia mielomonocítica crónica y en los subgrupos menos diferenciados pueden encontrarse células mieloides inmaduras. El patrón citogenético suele estar alterado, con una o más anomalías citogenéticas clonales, que afectan a menudo a los cromosomas 5 y 7.

Diagnóstico

El SMD debe tenerse en cuenta ante cualquier paciente con anemia refractaria no explicada y confirmada por una médula ósea normal o hipercelular con rasgos morfológicos de dismielopoyesis. La proporción de blastos es menor del 30%. En algunos pacientes, las características megaloblásticas pueden indicar la necesidad de determinar las concentraciones de folato y vitamina B12. La presencia de una anomalía citogenética clonal contribuye aún más a establecer el diagnóstico. La sangre periférica y la médula ósea deben examinarse con cuidado para definir la subclasificación FAB específica.

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico depende en gran medida de la subclasificación (v. tabla 138-6) y de cualquier enfermedad asociada. Es menos probable que los pacientes que presentan anemia refractaria o anemia refractaria con sideroblastos progresen hasta las formas más agresivas y pueden fallecer por otras causas no relacionadas.

No existe un tratamiento establecido para el SMD. La terapia fundamental es de soporte con transfusiones de hematíes en las situaciones indicadas, transfusiones de plaquetas en caso de hemorragia y antibióticos para los episodios de
infección. En algunos pacientes, la terapia con citocinas (eritropoyetina para satisfacer las necesidades de hematíes, factor estimulante de colonias de granulocitos para tratar la granulocitopenia sintomática grave y, cuando esté disponible, trombopoyetina para tratar la trombocitopenia intensa) puede servir como un apoyo hematopoyético importante. El TMO alogénico no se recomienda en pacientes con más de 50 años. Los factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) incrementan los recuentos de neutrófilos y la eritropoyetina aumenta la producción de hematíes en el 20-25% de los casos, si bien no se han demostrado ventajas con respecto a la supervivencia. La respuesta del SMD a la quimioterapia que se aplica en la LMA es similar a la de ésta, tras tener en cuenta la edad y el cariotipo.