Normalmente, la producción de inmunoglobulinas es heterogénea (policlonal), de manera que cada clon de células plasmáticas secreta únicamente una clase de cadena pesada (gamma [g], mu [m], alfa [a], delta [d] o épsilon [e]) y una cadena ligera (kappa [k] o lambda [l]) en cualquier momento de su vida. Habitualmente se produce un ligero exceso de cadenas ligeras, no siendo raro que las personas sanas excreten pequeñas cantidades de cadenas ligeras policlonales libres (£40 mg/24 h) en la orina.

La proliferación desproporcionada de un clon tiene como resultado el correspondiente aumento del nivel sérico de su producto molecular secretado. Esta inmunoglobulina monoclonal (componente M) se detecta fácilmente como un pico simétrico homogéneo alto (pico M) con movilidad A₂, b o g en la electroforesis del suero o la orina, pero se requiere inmunoelectroforesis o inmunofijación para identificar la clase de cadena ligera y pesada de la proteína. La magnitud del pico M se relaciona con el número de células del organismo que producen este componente; en consecuencia, estas proteínas son marcadores de los clones de células B.

La mayoría de los componentes M parecen ser productos normales de un único clon que presenta una proliferación excesiva y no son anómalos en el aspecto cualitativo. Algunas proteínas M muestran actividad de anticuerpo, dirigida con mayor frecuencia contra autoantígenos y antígenos bacterianos. Los análisis más recientes sugieren que la expresión de los genes de las inmunoglobulinas que conduce a la producción de los componentes M tiene lugar de manera antigénicamente dirigida.

La concentración sérica de inmunoglobulinas distintas al componente monoclonal está, a menudo, reducida. El deterioro de la producción de inmunoglobulinas en el mieloma múltiple puede deberse a la presencia de un monocito o un macrófago que suprime la maduración de las células B normales hacia células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Las discrasias de células plasmáticas varían desde estados asintomáticos y aparentemente estables (en que sólo está presente la proteína) hasta neoplasias clínicamente sintomáticas y progresivas (p. ej., mieloma múltiple). En raras ocasiones se han descrito discrasias de células plasmáticas transitorias en pacientes con hipersensibilidad a fármacos (sulfamidas, fenitoína y penicilina), probables infecciones víricas y que se han sometido a cirugía cardíaca. La clasificación de las discrasias de células plasmáticas se muestra en la tabla 140-1.

La incidencia de las gammapatías monoclonales de significado incierto (GMSI) se incrementa con la edad, desde el 1% en personas con 25 años hasta el 4% en pacientes mayores de 70 años.

Muchos casos son, aparentemente, benignos. No obstante, hasta el 25% progresa a una neoplasia maligna de células B o a un mieloma, que puede no manifestarse desde el punto de vista clínico hasta 20 años después. La evolución resulta imposible de predecir. Las GMSI también se asocian a otras enfermedades (v. tabla 140-1). En estas situaciones, los componentes M séricos pueden representar respuestas inusuales de anticuerpos frente a estímulos antigénicos prolongados.

Las pruebas de laboratorio suelen mostrar una concentración baja de proteína M en suero (<3g/dl) o en orina (<300 mg/24 h), que permanece estable a lo largo del tiempo, niveles normales de otras inmunoglobulinas séricas y ausencia de lesiones óseas líticas o de proteinuria de Bence Jones; la médula ósea sólo presenta una plasmocitosis moderada.

No se recomienda ningún tratamiento. Estos pacientes deben observarse en busca de cambios clínicos o inmunoquímicos cada 4-6 meses.

(Macroglobulinemia primaria o de Waldenström)

El 12% de los individuos con gammapatía monoclonal tienen macroglobulinemia. En el suero de aproximadamente el 5% de los pacientes con linfoma no Hodgkin de células B se hallan pequeños componentes monoclonales IgM; esta circunstancia se denomina linfoma macroglobulinémico. Además, en pacientes con leucemia linfocítica crónica u otras enfermedades linfoproliferativas se encuentran a veces componentes M de tipo IgM.

La macroglobulinemia es una entidad clínica diferente del mieloma y de otras discrasias de células plasmáticas que se asemeja a una enfermedad linfomatosa. Se desconoce su causa. Los varones resultan afectados con mayor frecuencia que las mujeres y la mediana de edad es de 65 años.

Muchas manifestaciones clínicas de la macroglobulinemia se deben a la gran cantidad de macroglobulinas de alto peso molecular que circulan en el plasma. Algunas de estas proteínas IgM monoclonales son anticuerpos dirigidos contra IgG autóloga (factores reumatoideos) o frente al antígeno I (crioaglutininas).

La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos, pero muchos de ellos presentan manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad: astenia, debilidad, hemorragias cutáneas y mucosas, alteraciones visuales, cefaleas y diversas manifestaciones neurológicas cambiantes. Cuando predominan las anomalías cardiopulmonares, se deben a alteraciones circulatorias ocasionadas por el aumento del volumen plasmático. La sensibilidad al frío o el fenómeno de Raynaud pueden relacionarse con la presencia de crioglobulinas o de aglutininas frías. Las infecciones bacterianas recurrentes constituyen un problema grave en algunos pacientes.

La exploración puede descubrir adenopatías generalizadas, púrpura, hepatosplenomegalia, así como engrosamiento y estrechamiento localizado de las venas retinianas, lo que proporciona un aspecto en «salchicha». En el 5% de los pacientes aparece amiloidosis.

La mayoría de los diagnósticos de gammapatía monoclonal se preceden del descubrimiento accidental de unas proteínas totales séricas elevadas o de anemia. El diagnóstico se establece mediante la demostración del pico M característico en la electroforesis de las proteínas séricas, confirmándose que es de tipo IgM mediante inmunoelectroforesis o inmunofijación.

Son característicos una anemia moderada, una formación intensa de hematíes en pilas de monedas y una VSG muy elevada. En ocasiones se produce leucopenia, linfocitosis relativa y trombocitopenia. Pueden existir crioglobulinas, factor reumatoideo o aglutininas frías; en este último caso, la prueba de Coombs directa suele ser positiva. Pueden observarse diferentes alteraciones de la coagulación y de la función plaquetaria. Los resultados de los estudios sanguíneos habituales pueden ser falsos si existe una crioproteína o si la viscosidad está notablemente aumentada. Las inmunoglobulinas normales están reducidas en la mitad de los pacientes.

La inmunoelectroforesis de la orina concentrada demuestra a menudo la existencia de una cadena ligera monoclonal (en general k), pero no es frecuente la presencia de proteinuria de Bence Jones. En las radiografías óseas puede apreciarse osteoporosis, pero son raras las lesiones líticas. El examen de la médula ósea muestra un incremento variable de células plasmáticas, linfocitos y linfocitos plasmocitoides. Puede encontrarse material PAS-positivo en las células linfoides y el número de mastocitos también puede estar aumentado. La biopsia de los ganglios linfáticos generalmente se interpreta como un linfoma difuso bien diferenciado o linfocítico plasmocitoide.

El síndrome de hiperviscosidad puede diagnosticarse por el hallazgo de venas retinianas con aspecto de «salchicha» en el examen del fondo de ojo. La existencia en la retina de hemorragias, exudados, microaneurismas y papiledema indica estadios avanzados. La viscosidad relativa del suero suele ser mayor de 4,0 (normal, 1,4-1,8) en los pacientes que presentan este síndrome.

La evolución es variable, pero la macroglobulinemia tiende a ser más benigna que el mieloma. La mediana de supervivencia es de 5-7 años. La edad superior a 60 años, la anemia y la crioglobulinemia conllevan una supervivencia más reducida.

Es frecuente que los pacientes no precisen tratamiento durante muchos años. Si existe hiperviscosidad, el tratamiento inicial consiste en plasmaféresis, que revierte con rapidez los trastornos hemorrágicos y neurológicos causados por los niveles elevados de IgM. A menudo se requieren plasmaféresis repetidas.

El tratamiento prolongado con fármacos alquilantes orales, generalmente clorambucilo, puede ser necesario en algunos pacientes; sin embargo, puede aparecer toxicidad en la médula ósea (v.más adelante Mieloma múltiple). El clorambucilo puede emplearse en dosis de 0,03-0,09 mg/ kg/d o en pulsos de 0,25 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6 sem. El melfalán y la ciclofosfamida, administrados como en el mieloma múltiple, son otras alternativas posibles y puede añadirse prednisona oral (1 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6 sem). Los recientes resultados obtenidos con análogos de las purinas como fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina son esperanzadores y ofrecen alternativas a los pacientes que no responden a los alquilantes orales habituales. El interferón consigue reducir el componente M en algunos pacientes.

(Mieloma de células plasmáticas, mielomatosis)

Enfermedad neoplásica progresiva que se caracteriza por plasmocitomas (tumores de células plasmáticas) en la médula ósea y por la sobreproducción de una inmunoglobulina monoclonal completa (IgG, IgA, IgD o IgE) o de proteína de Bence Jones (cadenas ligeras k o l monoclonales libres).

El mieloma múltiple suele asociarse a lesiones osteolíticas múltiples, hipercalcemia, anemia, lesión renal y aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas; la producción de inmunoglobulinas normales se encuentra alterada. Se calcula que la incidencia es de 2-3/100.000 personas, con una relación varón:mujer de 1,6:1; la mayoría de los pacientes superan los 40 años. La prevalencia en la raza negra es el doble que la que presenta la población blanca.

Se desconoce la etiología, pero se ha sugerido una relación con el herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi debido a su hallazgo en las células dendríticas cultivadas de pacientes con mieloma. Este virus codifica un homólogo de la interleucina 6; la interleucina 6 humana favorece el crecimiento del mieloma y estimula la reabsorción ósea.

Se desconoce la célula específica de origen. El análisis de las secuencias de los genes de las inmunoglobulinas y de los marcadores de superficie celular sugiere la existencia de una transformación maligna de una célula del centro posgerminal.

Se desarrolla una osteoporosis difusa o lesiones osteolíticas discretas, generalmente en la pelvis, la columna, las costillas y el cráneo. Las lesiones se deben a la sustitución ósea por plasmocitomas expansivos o a la secreción de un factor por las células plasmáticas malignas (factor activador de los osteoclastos). Las lesiones osteolíticas suelen ser múltiples, pero en ocasiones aparecen como una masa intramedular solitaria. Los plasmocitomas extraóseos son raros, pero pueden presentarse en cualquier órgano, especialmente en las vías respiratorias superiores.

Los plasmocitomas producen IgG en aproximadamente el 55% de los pacientes con mieloma e IgA en alrededor del 20%; el 40% de estos pacientes con mielomas de tipo IgG e IgA también presentan proteinuira de Bence Jones. El 15-20% de los pacientes tienen un mieloma de cadenas ligeras, de manera que sus células plasmáticas sólo secretan cadenas ligeras monoclonales libres (proteína de Bence Jones k o l) y generalmente falta el componente M en la electroforesis del suero. El subgrupo de pacientes con mieloma de cadenas ligeras tiende a presentar mayor incidencia de lesiones osteolíticas, hipercalcemia, insuficiencia renal y amiloidosis que los otros tipos de mieloma. El mieloma IgD supone aproximadamente el 1% de los casos; los niveles séricos suelen ser relativamente bajos y es característica una proteinuria de Bence Jones intensa (80-90% de tipo l). Sólo se han comunicado algunos casos de mieloma IgE. El mieloma no secretor (componente M no identificable en suero ni orina) es muy raro (<1% de casos).

Las formas de presentación más comunes son el dolor esquelético inexplicable y persistente (sobre todo en espalda o tórax), la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes. Son frecuentes las fracturas patológicas y los aplastamientos vertebrales; estos últimos pueden conducir a la compresión de la médula espinal con paraplejía. La insuficiencia renal (riñón de mieloma) puede deberse a la formación intensa de cilindros en los túbulos renales, a atrofia de las células epiteliales tubulares y a fibrosis intersticial. La anemia, a veces con debilidad y astenia, predomina en ciertos pacientes y algunos muestran manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (v. Macroglobulinemia, más atrás). Las adenopatías y la hepatosplenomegalia son infrecuentes.

En el paciente con un componente M sérico, cualquiera de los tres siguientes hallazgos permite establecer el diagnóstico de mieloma: agregados de células plasmáticas medulares, lesiones osteolíticas (sin datos sugestivos de carcinoma metastásico ni enfermedad granulomatosa) o proteinuria de Bence Jones mayor de 300 mg/24 h.

Los datos de laboratorio muestran una anemia normocrómica normocítica con formación de hematíes en pilas de monedas. Los recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales. La VSG está a menudo muy aumentada (a veces >100 mm/h) y el BUN, la creatinina y el ácido úrico están elevados con frecuencia en el suero. En algunas ocasiones existe un hiato aniónico (anion gap) bajo. La hipercalcemia aparece en el 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico. La concentración sérica de microglobulina b2 está elevada a menudo y se correlaciona con la masa de células del mieloma.

La proteinuria es frecuente debido al exceso de síntesis y de secreción de cadenas ligeras monoclonales libres. Los análisis de orina con tiras de papel no detectan de forma fiable la proteína de Bence Jones y la prueba calórica proporciona a menudo resultados erróneos; sin embargo, el ácido sulfosalicílico y el ácido toluenosulfónico son pruebas de detección útiles. La albuminuria significativa es rara en el mieloma; su presencia sugiere la coexistencia de amiloidosis o de enfermedad por depósito de cadenas ligeras.

La electroforesis de proteínas séricas muestra un pico M alto, estrecho y homogéneo en aproximadamente el 80% de los casos. La movilidad del pico puede situarse en cualquier punto desde la región A₂ hasta la g lenta. El 20% restante de pacientes sólo sintetizan cadenas ligeras monoclonales libres (proteína de Bence Jones) y en la electroforesis sérica presentan hipogammaglobulinemia sin pico M. No obstante, en prácticamente todos los pacientes con mieloma de cadenas ligeras aparece un pico M homogéneo en la electroforesis proteíca de la orina concentrada. La inmunoelectroforesis y la inmunofijación con antisueros monoespecíficos identifican la clase de inmunoglobulina del pico M tanto en suero como en orina.

Las radiografías óseas pueden mostrar las típicas lesiones líticas en sacabocados o bien osteoporosis difusa. Las lesiones osteoblásticas son raras y por ello la gammagrafía ósea no suele ser de utilidad. La RM sí puede resultar útil, sobre todo para predecir el resultado en los pacientes con enfermedad en fases iniciales.

El aspirado y biopsia de la médula ósea suelen mostrar un aumento del número de células plasmáticas en diversas etapas de maduración; su número es normal en raras ocasiones. La morfología de las células plasmáticas no se correlaciona con la clase de inmunoglobulina sintetizada. Aunque los agregados de células plasmáticas son diagnósticos de tumores medulares, el mieloma es una enfermedad de distribución focal y a menudo sólo se observa inicialmente una plasmocitosis inespecífica moderada.

La enfermedad es progresiva, pero el tratamiento correcto mejora tanto la calidad de vida como su duración. Alrededor del 60% de los pacientes tratados presentan una mejoría objetiva. La mediana de la supervivencia es de 2,5-3 años, pero varía según la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, las medidas de sostén adecuadas y la respuesta a los fármacos. En el momento del diagnóstico, las cifras elevadas de proteína M en suero u orina, los valores altos de b₂-microglobulina sérica, las lesiones óseas difusas, la hipercalcemia, la anemia y la insuficiencia renal son signos pronósticos desfavorables.

El mantenimiento de la deambulación resulta esencial para evitar la hipercalcemia y proteger la calidad del hueso. La administración de analgésicos y de dosis paliativas de radioterapia (18-24Gy) en áreas localizadas de afectación ósea sintomática alivian el dolor de forma significativa. Sin embargo, la radioterapia puede deteriorar la capacidad del paciente para recibir dosis citotóxicas de quimioterapia sistémica. Todos los pacientes deben recibir pamidronato (90 mg/mes por vía i.v.), el cual reduce las complicaciones esqueléticas y disminuye el dolor óseo y la necesidad de analgésicos. Este tratamiento también puede mejorar la supervivencia.

La administración de prednisona, 60-80 mg/d v.o., es útil para controlar la hipercalcemia; el pamidronato puede resultar útil en los casos refractarios (v. más atrás). Aunque la mayoría de los pacientes no requieren alopurinol, una dosis de 300 mg/d v.o. controla la hiperuricemia. Los antibióticos están indicados en las infecciones bacterianas comprobadas, pero no se recomienda su empleo profiláctico. La mayor parte de los pacientes sólo padecen infecciones durante la neutropenia inducida por la quimioterapia. En algunos estudios se ha demostrado que la administración profiláctica de inmunoglobulina por vía i.v. reduce el riesgo de infecciones. No obstante, debe reservarse para pacientes seleccionados con infecciones recurrentes. La transfusión de concentrados de hematíes está indicada en la anemia sintomática. La eritropoyetina recombinante es muy eficaz en la recuperación de la anemia, sobre todo en los pacientes con alteración de la función renal; sin embargo, su uso debe limitarse a los pacientes en los que la quimioterapia no consigue elevar la cifra de Hb.

La prednisona (1 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6sem) u otros corticoides deben emplearse junto con el melfalán o la ciclofosfamida. Los glucocorticoides también pueden utilizarse de forma aislada para tratar a los pacientes con mieloma recién diagnosticado.

El melfalán puede administrarse de manera intermitente (0,25 mg/kg/d durante 4 d cada
4-6 sem). Alrededor de 2 sem después de su administración debe realizarse un recuento leucocitario en el momento del nadir; si hay más de 3.000 leucocitos/ml, puede que la dosis sea inadecuada. La prednisona en administración intermitente (1mg/kg/d durante 4 d cada 6 sem) puede mejorar la respuesta al melfalán. La ciclofosfamida (200mg/d durante 5-7 d y, a continuación, 50-100 mg/d como mantenimiento) parece ser tan eficaz como el melfalán. Dado que con el empleo de estos fármacos pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, deben vigilarse de manera estrecha los recuentos de leucocitos y plaquetas.

En una minoría de pacientes que responden al tratamiento surge una leucemia aguda no linfoblástica o un síndrome mielodisplásico, que se relacionan probablemente con la duración de la exposición a los agentes mutágenos (fármacos alquilantes e irradiación). Por este motivo, debe prestarse atención para asegurar que los pacientes reciben el tratamiento durante el mínimo tiempo necesario. No se ha demostrado que el mantenimiento de la quimioterapia más allá de este punto mejore la supervivencia.

La terapia en altas dosis, es decir, el empleo de pautas más agresivas con varios fármacos y soporte hematopoyético, parece prometedora, si bien ha sido difícil demostrar una mejoría de la supervivencia global en ensayos aleatorizados. Dado que debe evitarse la utilización de agentes alquilantes en altas dosis (ya que dañan las células madres hematopoyéticas), debe considerarse la administración de vincristina y doxorrubicina en perfusión junto con dexametasona oral antes del trasplante. En un estudio se ha comprobado que la terapia en altas dosis seguida de trasplante autólogo de médula ósea mejora las tasas de remisión y supervivencia en pacientes que recibieron previamente varios ciclos de quimioterapia convencional.

El tratamiento de soporte con células madres periféricas autólogas ha sustituido en gran medida al trasplante de médula ósea en los pacientes con mieloma que se someten a quimioterapia mieloablativa. Este procedimiento debe plantearse en individuos menores de 70 años con enfermedad estable o sensible tras varios ciclos de tratamiento con quimioterapia convencional. Sin embargo, la mortalidad relacionada con este tratamiento es elevada.

Se ha ensayado la terapia de mantenimiento con fármacos no quimioterápicos como el interferón, que prolonga la remisión, pero que presenta un efecto escaso sobre la supervivencia global. Se está evaluando el papel de los glucocorticoides.

Ésta es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente y suele aparecer entre los 10 y los 30 años. Se concentra geográficamente en el Oriente Medio y tiene una estrecha relación con el linfoma mediterráneo o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro clínico es llamativamente uniforme: casi todos los pacientes presentan un linfoma abdominal difuso y un síndrome de malabsorción. El examen histopatológico pone de manifiesto una atrofia de las vellosidades y una infiltración masiva de la lámina propia del intestino con linfocitos, células plasmáticas o inmunoblastos. El infiltrado celular puede ser pleomórfico y no definitivamente maligno según criterios histopatológicos. Los ganglios linfáticos mesentéricos pueden presentar una infiltración linfoplasmocitaria semejante, pero los ganglios periféricos, la médula ósea, el hígado y el bazo no suelen estar afectos. En la radiología ósea no se observan lesiones osteolíticas y en la electroforesis de las proteínas séricas puede no apreciarse pico M; a menudo existe una banda amplia en las regiones A₂ y b o un descenso de la fracción g. El diagnóstico inmunoquímico requiere la detección de un componente anómalo en la inmunoelectroforesis reactiva con antisuero anti-IgA, pero no con antisuero anti-cadena ligera. La proteína anómala suele estar presente en las secreciones intestinales y puede encontrarse en la orina concentrada. No existe proteinuria de Bence Jones.

Se han comunicado remisiones prolongadas tras tratamiento con corticoides, fármacos citotóxicos y antibióticos de amplio espectro. En vista de la respuesta a los antibióticos aislados y a la peculiar incidencia geográfica del proceso, la enfermedad de la cadena a puede representar una respuesta inmunitaria aberrante frente a un parásito u otro microorganismo. También se ha comunicado una forma respiratoria de la enfermedad poco frecuente.

Se han publicado más de 100 casos, principalmente en ancianos y algunos en niños. Las enfermedades crónicas asociadas incluyen AR, síndrome de Sjögren, LES, tbc, miastenia grave, síndrome hipereosinófilo, anemia hemolítica autoinmunitaria y tiroiditis. El cuadro clínico se asemeja al del linfoma maligno, con adenopatías y hepatosplenomegalia como hallazgos habituales. En cerca del 25% de los pacientes existe edema palatino. También se observa fiebre, infecciones recurrentes y reducción de las concentraciones de inmunoglobulinas normales. Son habituales la anemia, la leucopenia, la trombocitopenia, la eosinofilia y la presencia de linfocitos atípicos o de células plasmáticas circulantes.

El diagnóstico se basa en la demostración por inmunoelectroforesis o inmunofijación de fragmentos de cadenas pesadas monoclonales libres de IgG en suero y orina, sin datos que indiquen la producción de una cadena ligera monoclonal asociada. El 50% de los pacientes presenta una cantidad de componentes séricos monoclonales (a menudo son amplios y heterogéneos) superior a 1g/dl y el 50% tiene proteinuria mayor de 1g/24h. Se ha comunicado la presencia de cadenas pesadas pertenecientes a cada una de las subclases de IgG, pero la clase G3 es especialmente frecuente. La histopatología de la médula ósea y de los ganglios linfáticos es variable. Las lesiones líticas son raras en las radiografías óseas. En la autopsia es inhabitual hallar depósitos de amiloide.

La mediana de supervivencia es próxima a un año, pero oscila entre algunos meses y más de 5 años. El fallecimiento suele ser consecuencia de una infección bacteriana o de la progresión de la neoplasia. Los agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia pueden proporcionar remisiones transitorias.

El diagnóstico se realiza por el hallazgo de un componente sérico que migra rápidamente y que reacciona con el antisuero frente a cadenas m, pero no con el antisuero frente a cadenas ligeras. Raras veces se encuentran cadenas m libres en la orina. Las cadenas ligeras k monoclonales no están estructuralmente ligadas a las cadenas m, aunque parezcan ser sintetizadas por las mismas células; la razón de este fracaso de la unión no está clara, pero puede deberse a la naturaleza de la deleción en las cadenas pesadas anómalas.

Se ha comunicado un único caso. Se trataba de un hombre anciano con un cuadro clínico similar al de un mieloma múltiple, que presentaba una notable plasmocitosis medular y lesiones osteolíticas craneales. Había un pequeño pico M en la electroforesis de las proteínas séricas, que reaccionó con el antisuero anti-IgD monoespecífico, pero no con otros antisueros específicos frente a cadenas ligeras o pesadas. No existía proteinuria. La muerte se debió a insuficiencia renal.