Cáncer: proliferación de células cuyo rasgo característico (pérdida de los mecanismos normales de control) tiene como resultado un crecimiento sin regulación, ausencia de diferenciación, invasión de tejidos locales y metástasis.

El cáncer (neoplasia maligna) puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier órgano y a cualquier edad. La mayoría de los cánceres son potencialmente curables si se detectan en fases tempranas. Mediante la realización de autoexploraciones, los pacientes pueden reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento son esenciales para obtener unos resultados óptimos. Cuando existen posibilidades razonables de curación o de paliación, los médicos deben discutir todas las opciones terapéuticas.

Los pacientes que padecen un cáncer con pocas probabilidades de curación necesitan recibir información sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que puede ocasionar. Puede requerirse atención intensiva para las complicaciones relacionadas con el tratamiento. El apoyo psicológico del médico y del equipo sanitario, que debe incluir un psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento (v. Complicaciones más adelante).

El tiempo de generación es el tiempo que tarda una célula en entrar en el ciclo celular (v.fig.142-1) y dar origen a dos células hijas. Las células malignas suelen tener un ciclo más corto que otras células no malignas. La mayoría de éstas presenta un porcentaje mayor de células en G0 (fase de reposo), de manera que existe una fracción de proliferación más pequeña. El crecimiento tumoral exponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la muerte celular iguala la tasa de formación de nuevas células hijas. En comparación con los tumores grandes, los tumores pequeños poseen un mayor porcentaje de células en el ciclo y, por tanto, un mayor potencial proliferativo.

La cinética celular desempeña un papel importante en el diseño de pautas farmacológicas antineoplásicas. Muchos fármacos sólo son eficaces si las células se encuentran en el ciclo celular y algunos sólo actúan durante una fase específica del ciclo. La cinética celular puede influir en las pautas de dosificación y administración del tratamiento.

A medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusión directa desde la circulación. La invasión tisular local puede provocar presión sobre los tejidos normales, lo que puede desencadenar su inflamación, o bien el tumor puede elaborar sustancias (p. ej., colagenasa) que causan su destrucción enzimática. A continuación, la síntesis de factores de angiogénesis tumoral provoca la formación de un suministro vascular independiente hacia el tumor. Casi desde su inicio, el tumor puede liberar células a la circulación. Empleando modelos animales se ha calculado que un tumor de 1 cm vierte más de 1.000.000 de células/24 h en la circulación venosa. En animales, las células tumorales circulantes mueren generalmente como consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto más tiempo pasa una célula tumoral en la circulación, mayores probabilidades tiene de morir. La probabilidad de que una única célula tumoral circulante se convierta en un tumor metastásico se ha calculado en menos de 1:1 millón.

Las metástasis se desarrollan cuando las células tumorales se adhieren al endotelio vascular y penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral, desorganizando la función normal de los tejidos y órganos. Los tumores metastásicos pueden originar otras metástasis.

Los experimentos sugieren que las metástasis no son un acontecimiento aleatorio y que el tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metastásicos (p. ej., en el carcinoma de células renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los nódulos primarios y en los metastásicos). En teoría, la extirpación del tumor primario puede ocasionar un crecimiento rápido de las metástasis.

Las mutaciones genéticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproducción de las células malignas. Estas mutaciones alteran el número o la función de las proteínas codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la división celular. Las dos categorías principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de tumores.

Los oncogenes son formas anómalas de los genes que regulan en condiciones normales el crecimiento celular. Por ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en aproximadamente el 25% de los cánceres humanos. La proteína Ras (codificada por el gen ras) regula o marca la división celular. En la mayoría de las situaciones, el gen está inactivo, pero en estas células malignas la proteína Ras está activa y permite que las células se dividan, incluso aunque éstas no deban hacerlo.

Otro ejemplo de actividad oncogénica implica a las proteínas cinasas, enzimas que contribuyen a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisión de señales desde la membrana celular al núcleo, de manera que inician la entrada de la célula en el ciclo celular y controlan otras muchas funciones. Diversos cánceres humanos (como el de vejiga, el de mama o la leucemia mieloide crónica [LMC]) contienen enzimas proteínas cinasas con alteraciones estructurales. Cuando se producen en exceso o se modifica su función, las cinasas estimulan la división celular de forma continua.

Los oncogenes celulares están amplificados en varias neoplasias malignas humanas (p. ej., C-myc y N-myc en el cáncer de pulmón de células pequeñas, N-myc en el neuroblastoma y C-erb B-2 en el cáncer de mama). La activación de los oncogenes no se comprende en su totalidad, pero pueden contribuir múltiples factores, como sustancias químicas carcinogénicas (p. ej., en el humo del tabaco) o agentes infecciosos (p. ej., virus).

La activación puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosómicas (ADN). En el linfoma de Burkitt, la t(8;14) desplaza el locus C-myc hacia el cromosoma 8 a una posición distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14, con lo que se incrementa la síntesis de éstas. En la LMC, la t(9;22) origina una proteína quimérica que consiste en la fusión de la porción N terminal del oncogén bcr y la porción C terminal del oncogén abl. Estas translocaciones del ADN se localizan en los genes responsables del crecimiento y la proliferación celular o cerca de ellos.

Los genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias mediante la codificación de proteínas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. Por ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la proteína pRB, que regula el ciclo celular al detener la replicación del ADN. En el 30-40% de todos los cánceres humanos se observan mutaciones en el gen RB, las cuales permiten que las células afectadas se dividan de manera continua.

Otra proteína reguladora importante denominada p53 evita la replicación del ADN dañado en las células normales y promueve la muerte (apoptosis) de las células con ADN anómalo. La p53 inactiva o alterada permite que las células con ADN anómalo sobrevivan y se dividan. Las mutaciones se transmiten a las células hijas, lo que confiere una elevada probabilidad de desarrollar una neoplasia. El gen p53 presenta defectos en la mayoría de los cánceres humanos.

Anomalías cromosómicas (v. cap.286 también). Si bien en cualquier neoplasia maligna existe heterogeneidad fenotípica, desde el punto de vista genotípico, se considera que un cáncer determinado se origina a partir de un clon de células transformadas. Se desconocen los factores que provocan estos cambios génicos o cromosómicos en último término; no obstante, la deleción, translocación o duplicación de genes importantes proporciona a la célula cancerosa una ventaja proliferativa sobre las células normales, de manera que puede desarrollarse un tumor.

En la poliposis familiar del colon se ha propuesto un mecanismo cromosómico que convierte el epitelio normal en neoplásico. En primer lugar, la pérdida de un gen supresor en el cromosoma 5 provoca que el epitelio se transforme en hiperproliferativo. A continuación, un cambio en la metilación del ADN origina la formación de un adenoma inicial que el oncogén ras convierte en un adenoma en fase intermedia. Finalmente, la pérdida de un gen supresor en el cromosoma 18 lo transforma en un adenoma en fase tardía y la pérdida de otro gen en el cromosoma 17 lo convierte en cáncer. Es posible que se precisen otros cambios genéticos para que la neoplasia tenga potencial metastásico.

El análisis cromosómico de las células cancerosas puede proporcionar información pronóstica y terapéutica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mieloblástica aguda y cromosomas normales presentan un pronóstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosómicas. De modo similar, los pacientes con una translocación de cromosomas t(15;17) siempre desarrollan una leucemia promielocítica aguda.

En algunas enfermedades congénitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone que los niños presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros cánceres. Entre ellas se incluyen el síndrome de Bloom (una enfermedad autosómica recesiva rara que cursa con enanismo, eritema telangiectásico facial fotosensible y facies característica), el síndrome de Fanconi y el síndrome de Down (trisomía 21).

Entre los parásitos, Schistosoma haematobium se ha relacionado con el cáncer de vejiga, que suele desarrollarse tras inflamación crónica y fibrosis. Opisthorchis sinensis se ha vinculado al carcinoma de páncreas y de conductos biliares.

La carcinogénesis química es un proceso que incluye múltiples etapas: 1) inicio, en el que una célula única que experimenta un episodio carcinogénico puede, potencialmente, convertirse en un clon neoplásico; 2) promoción, fase reversible en la que la existencia continua de proliferación clonal neoplásica depende de una sustancia o agente químico con escasa actividad carcinogénica; 3) progresión, crecimiento irreversible de células alteradas (neoplásicas). Un agente con escasa o nula potencia carcinogénica (un cocarcinógeno) facilita el efecto carcinogénico de otro agente cuando tiene lugar una exposición simultánea. La edad, el estado endocrino, la dieta, otros agentes exógenos (cocarcinógenos o promotores) y el estado inmunológico influyen en la carcinogénesis química. Los carcinógenos químicos habituales se muestran en la tabla 142-2.

La radiación ultravioleta es una causa definida de cáncer cutáneo (p. ej., carcinoma de células basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, xeroderma pigmentario).

Las radiaciones ionizantes son carcinogénicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba atómica que cayó en Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia superior a la esperada de leucemia y otros cánceres. De forma semejante, cuando se emplea radiación ionizante en forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas (acné, hipertrofia tímica o adenoidea y espondilitis anquilosante), aumenta la incidencia de cáncer, entre los que se incluyen leucemias agudas y crónicas, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica que evoluciona a leucemia aguda no linfoblástica (LANL), mielofibrosis, melanoma y cáncer de tiroides. La exposición industrial (p. ej., al uranio en mineros) se relaciona con el desarrollo de cáncer de pulmón tras un período de latencia de 15-20 años. La exposición prolongada a irradiación laboral o a depósitos internos de dióxido de torio predispone a la aparición de angiosarcomas y LANL.

La irritación crónica de la piel desencadena dermatitis crónica y finalmente, en raras ocasiones, carcinoma de células escamosas.

Los pacientes con trastornos inmunológicos están predispuestos a padecer neoplasias linforreticulares y deben controlarse de forma periódica; la aparición de adenopatías recientes o sospechosas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ataxia-telangiectasia, la incidencia de leucemia linfoblástica aguda (LLA), tumores cerebrales y cáncer gástrico supera la de la población normal. Los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich y agammaglobulinemia ligada al cromosoma X también están sometidos a un mayor riesgo de presentar linfomas y LLA.

Los pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administración de fármacos inmunodepresores o de la infección por el VIH, están en situación de riesgo de padecer diversas neoplasias, especialmente linfomas de células grandes y sarcoma de Kaposi. De modo similar, los individuos con LES, AR y síndrome de Sjögren presentan riesgo de desarrollar linfomas, por lo general de células B, presumiblemente relacionado con alteraciones del estado inmunológico.

Una anamnesis y una exploración física completas son requisitos imprescindibles para la realización de un diagnóstico precoz. Los médicos deben tener en cuenta los factores predisponentes y deben preguntar de forma específica sobre la existencia de cánceres familiares, exposición ambiental y enfermedades previas (p. ej., enfermedades autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, SIDA). La revisión por órganos y sistemas es fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación nocturna, tos, hemoptisis, hematemesis, hematoquecia, cambios en el ritmo intestinal y dolor persistente. La exploración física debe prestar atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testículos y debe realizarse exploración prostática, rectal y vaginal.

Los objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnóstico precoz del cáncer son: disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste económico. Las pruebas de cribado que han conseguido reducir la mortalidad por cáncer son la extensión de Papanicolau (Pap) (cáncer de cuello uterino) y la autoexploración mamaria y la mamografía (cáncer de mama). Las pruebas de cribado recomendadas por la American Cancer Society se muestran en la tabla 142-3. No obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos: morbilidad física y psicológica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio procedimiento.

Una vez realizado el diagnóstico histológico, la clasificación en estadios (es decir, la determinación de la extensión de la enfermedad) ayuda a tomar decisiones terapéuticas y a definir el pronóstico. La clasificación en estadios clínicos utiliza datos procedentes de la anamnesis, la exploración física y los estudios no invasivos. La clasificación en estadios anatomopatológicos requiere muestras de tejidos. La clasificación en estadios de neoplasias específicas se estudian con detalle en otras secciones del Manual.

La biopsia de médula ósea resulta útil para determinar si existen metástasis de un linfoma maligno o de un cáncer de pulmón de células pequeñas. La biopsia es positiva en el 50-70% de los pacientes con linfoma maligno (grado bajo e intermedio) y en el 15-18% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en el momento del diagnóstico.

La extirpación de los ganglios linfáticos axilares con posterior examen histopatológico para detectar metástasis (parte del tratamiento quirúrgico) contribuye a definir el estadio del cáncer de mama.

Los análisis bioquímicos y enzimáticos séricos pueden ayudar a la clasificación en estadios. La elevación de las enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina, LDH y ALT) sugiere la presencia de metástasis hepáticas. Una elevación de la fosfatasa alcalina y del calcio sérico puede ser el primer indicio de metástasis óseas. Una fosfatasa ácida elevada (inhibida por tartrato) sugiere la extensión extracapsular de un carcinoma de próstata. La hipoglucemia en ayunas puede indicar la existencia de un insulinoma, un carcinoma hepatocelular o un sarcoma retroperitoneal. Una elevación de los valores de BUN y creatinina puede expresar una uropatía obstructiva secundaria a una masa pélvica, una obstrucción intrarrenal por precipitación tubular de proteínas del mieloma o una nefropatía por ácido úrico en un linfoma o en otros cánceres. Una concentración elevada de ácido úrico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. La a-fetoproteína puede estar elevada en los carcinomas hepatocelulares y los carcinomas testiculares, el antígeno carcinoembrionario S en el cáncer de colon, la gonadotropina coriónica humana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las inmunoglobulinas séricas en el mieloma múltiple y las sondas de ADN (sonda bcr para identificar cambios en el cromosoma 22) en la LMC.

Los estudios de imagen, especialmente TC y RM, pueden detectar metástasis en cerebro, pulmón, médula espinal y vísceras abdominales como las glándulas suprarrenales, los ganglios linfáticos retroperitoneales, el hígado y el bazo. La RM (con gadolinio) es el procedimiento de elección para identificar y evaluar los tumores cerebrales.

La ecografía puede emplearse para estudiar las áreas orbitaria, tiroidea, cardíaca, pericárdica, hepática, pancreática, renal y retroperitoneal. Puede guiar las biopsias percutáneas y diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. La linfografía detecta el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos pélvicos y lumbares inferiores y resulta útil para la clasificación clínica de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, si bien ha sido sustituida, en general, por la TC.

Las gammagrafías hepatosplénicas pueden identificar metástasis hepáticas y esplenomegalia. Las gammagrafías óseas son sensibles en la identificación de metástasis antes de que sean evidentes en las radiografías. Dado que una gammagrafía positiva requiere la existencia de neoformación ósea (es decir, actividad osteoblástica), esta técnica es inútil en las neoplasias que son puramente líticas (p. ej., mieloma múltiple); en estas enfermedades, la radiología ósea convencional es la prueba de elección. Las gammagrafías con galio pueden facilitar el estudio de extensión de las neoplasias linfoides. Los estudios con anticuerpos monoclonales radiomarcados (p. ej., para el antígeno carcinoembrionario o para las células del cáncer de pulmón de células pequeñas) proporcionan importantes datos para la clasificación en estadios de diversas neoplasias (p. ej., cáncer de colon o cáncer de pulmón de células pequeñas).

Las neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciación, neuropatía, náuseas, anorexia, convulsiones, hipercalcemia, hiperuricemia, obstrucción e insuficiencias orgánicas.

El dolor en los pacientes con cáncer metastásico a menudo se debe a metástasis óseas, afectación de nervios o plexos o a presión ejercida por una masa o un derrame tumoral. El tratamiento del dolor se estudia en el capítulo 167.

Los síndromes paraneoplásicos hematológicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia de las enfermedades crónicas, leucocitosis (reacción leucemoide), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular diseminada. Además, una púrpura trombocitopénica idiopática y una anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva pueden complicar la evolución de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de Hodgkin.

El síndrome paraneoplásico renal (glomerulonefritis membranosa) puede aparecer en pacientes con cáncer de colon, cáncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia de inmunocomplejos circulantes.

Las lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis nigricans (neoplasias GI), la melanosis generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), la enfermedad de Bowen (neoplasias de pulmón, GI y GU) y una gran cantidad de queratosis seborreicas, es decir, el signo de Leser-Trélat (linfoma, neoplasia GI).

Otros síndromes paraneoplásicos son la fiebre, la acidosis láctica (leucemia, linfoma), la hiperlipidemia (mieloma) y la osteoartropatía hipertrófica pulmonar (cáncer de pulmón o metástasis pulmonares de cáncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de Hodgkin).

El pronóstico y el tratamiento del cáncer se estudian en el capítulo 144.

Incluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnóstico histológico preciso, los pacientes con carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la línea media (p.ej.,mediastino o retroperitoneo), o próximos a éstas, deben recibir 2 ciclos de tratamiento que contenga cisplatino. Si los pacientes responden, se les debe administrar 3-4 ciclos, dado que alrededor del 50% de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En otro tipo de pacientes, algunos médicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con pautas basadas en doxorrubicina o paclitaxel. En general, las respuestas son moderadas y de breve duración. Sin embargo, dado que muchos pacientes ocultan cánceres primarios desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle quimioterapia más eficaz para diferentes tipos de tumores.