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144 / PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO

Para que el tratamiento del cáncer tenga éxito deben eliminarse todas las células cancerosas, tanto en la localización primaria como en las áreas de extensión locorregional o metastásicas en otras regiones del organismo. Las principales modalidades terapéuticas son la cirugía y la radioterapia (para la enfermedad local y locorregional) y la quimioterapia (para las localizaciones sistémicas). Otros métodos importantes son la hormonoterapia (para cánceres seleccionados, p. ej., próstata, mama, endometrio o hígado), la inmunoterapia (modificadores de la respuesta biológica que favorecen la destrucción celular mediante mecanismos inmunitarios endógenos y vacunas antitumorales) y la termoterapia (crioterapia y calor). La politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.

Las definiciones clínicas de los términos oncológicos ayudan a clarificar los objetivos y el progreso de la terapia. El primer paso hacia una posible curación consiste en alcanzar la remisión completa o la respuesta completa, que requiere la desaparición de la enfermedad clínicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todavía pueden albergar células neoplásicas viables que, con el transcurso del tiempo, originarán una recidiva. Una respuesta parcial consiste en una reducción superior al 50% en el tamaño de una masa o masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliación y una prolongación de la vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. Los pacientes también pueden no mostrar respuesta.

El intervalo entre la desaparición del cáncer y la recidiva se denomina intervalo libre de enfermedad o supervivencia libre de enfermedad. De forma semejante, la duración de la respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial hasta el momento de la progresión. La supervivencia es el tiempo entre el diagnóstico y el fallecimiento.

CIRUGÍA

La cirugía es la forma más antigua de tratamiento antineoplásico eficaz. La cirugía curativa requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminación locorregional limitada, lo cual permite una resección en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los cánceres de vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, riñón, pulmón, ovarios y testículos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una resección en bloque, la politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiación puede reducir el tamaño del cáncer, haciéndolo susceptible de ser curado mediante resección quirúrgica.

Los cánceres curables con cirugía aislada se muestran en la tabla 144-1. Las cuestiones detalladas sobre el tratamiento quirúrgico se estudian en los capítulos que tratan cánceres de órganos específicos.

RADIOTERAPIA

La radioterapia puede administrarse mediante diversos métodos. El más frecuente consiste en un haz externo aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones (radiación g). La radioterapia con haz de neutrones se utiliza en algunos tumores que presentan márgenes tisulares estrechos. La radioterapia con haz de electrones tiene una penetración tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar cánceres cutáneos o superficiales. La terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona una profundidad muy estrecha de exposición de campo con márgenes nítidos. La braquiterapia implica la colocación de una fuente radiactiva potente en el interior del lecho tumoral (p. ej., en próstata o cerebro) mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo pequeño. Los isótopos radiactivos sistémicos pueden utilizarse como tratamiento de órganos que poseen receptores para su captación (cáncer de tiroides) o como paliación de una diseminación ósea generalizada (p. ej., radiostroncio para el cáncer de próstata metastásico). La radioterapia curativa generalmente requiere la existencia de enfermedad local o locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiación.

Las lesiones que produce la radiación en las células son aleatorias e inespecíficas, con efectos complejos sobre el ADN. La eficacia de la terapia depende del daño celular que sobrepasa la capacidad normal de reparación. En general, la reparación del tejido normal es más eficaz que la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.

La radioterapia es curativa en numerosos cánceres (v. tabla 144-1). La radioterapia combinada con cirugía (cánceres de cabeza y cuello, laringe o útero) o con quimioterapia y cirugía (sarcomas o cánceres de mama, esófago, pulmón o recto) mejora las tasas de curación que obtiene la terapia tradicional con una única modalidad. La fototerapia, la forma de politerapia más reciente, emplea un derivado porfirínico (una protoporfirina), que se adhiere y posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captación selectiva de la radiación.

La radioterapia proporciona un control paliativo importante del cáncer, incluso cuando no es posible la curación. Por ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del paciente; en los cánceres que provocan compresión medular, puede eliminar las deficiencias neurológicas; en el síndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y en las metástasis sintomáticas o dolorosas, suele controlar los síntomas.

QUIMIOTERAPIA

El fármaco quimioterapéutico ideal sólo debería tener como objetivo destruir las células cancerosas sin mostrar efectos adversos ni toxicidad sobre las células normales. Por desgracia, no existen tales fármacos, ya que el margen terapéutico entre la muerte de células cancerosas y la de células normales es estrecho. A pesar de este hecho, la quimioterapia, incluso con fármacos aislados, logra la curación en determinados cánceres (p. ej., coriocarcinoma, leucemia de células peludas y leucemia linfocítica crónica). Con mayor frecuencia, las pautas que emplean varios fármacos con mecanismos, lugares de acción intracelular y efectos tóxicos diferentes (para reducir el posible componente de toxicidad) deparan tasas de curación significativas (p. ej., leucemia aguda, cáncer de vejiga y testículo, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer nasofaríngeo).

El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que habían demostrado eficacia in vitro ha conducido a la realización de estudios amplios sobre la resistencia a fármacos. Un mecanismo identificado, la resistencia multifarmacológica, se debe a la existencia de varios genes que limitan la función de los fármacos en las células cancerosas del paciente. Hasta ahora, los intentos de alterar esta resistencia no han resultado satisfactorios.

Los fármacos quimioterapéuticos eficaces más habituales se describen en la tabla 144-2.

POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE

El éxito limitado del tratamiento con cirugía o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento de que la combinación de cirugía y radioterapia podía incrementar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de curación en algunos tumores (p. ej, cánceres ginecológicos, pulmonares, laríngeos y de cabeza y cuello). Estas modalidades se centran en el control locorregional, por lo que se añade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de eliminar las células cancerosas que se encuentran más allá de la región limitada. La quimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de curación en alrededor de un 30% en casos de cáncer de mama en mujeres y hombres, cáncer de colon (estadios B2 y C de Dukes), cáncer de vejiga avanzado y cáncer de ovario. Este éxito ha conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la cirugía, denominado terapia de inducción (o neoadyuvante). Esta estrategia ha mejorado la supervivencia en los cánceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmón (estadios IIIA y B), nasofaringe y vejiga.

OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS

HORMONOTERAPIA

La hormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolución de algunos cánceres, pero debe tenerse en cuenta que sólo es paliativa y no curativa. La orquiectomía tiene un valor paliativo notable en el cáncer metastásico de próstata, de manera que suele prolongar la supervivencia 3-5 años. Su eficacia está en función de la población de células cancerosas que dependen de la testosterona. Otros cánceres con receptores hormonales en sus células (p. ej., mama, endometrio, ovario) a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con hormonoterapia ablativa. Este éxito favoreció el empleo de hormonas como tratamiento farmacológico de estos tumores. Los estrógenos poseen un efecto paliativo eficaz en el cáncer de próstata, pero incrementan el riesgo de cardiopatías. Estas observaciones condujeron al tratamiento con inhibidores de la secreción de gonadotropinas. La leuprolida, un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibe la secreción de gonadotropinas y la producción posterior de andrógenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectomía en la paliación del cáncer de próstata. Incluso puede lograrse un bloqueo androgénico más completo mediante la adición de un antiandrógeno oral (flutamida o bicalutamida), que limita la unión de los andrógenos a sus receptores; esta combinación parece prolongar la supervivencia libre de enfermedad en 6-12 meses más que la leuprolida o la orquiectomía aisladas.

De manera semejante, la ablación estrogénica (mediante ooforectomía) presenta efectos paliativos en el cáncer de mama avanzado. El tamoxifeno, una hormona oral, puede ligarse a los receptores de estrógenos presentes en las células del cáncer de mama y tiene efectos paliativos tan eficaces como la ooforectomía. Resulta particularmente eficaz en el cáncer de mama metastásico que afecta a mujeres posmenopáusicas. Como terapia adyuvante en el cáncer de mama, prolonga la duración de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa de curación en las pacientes con receptores positivos en un 20-30% y reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral en aproximadamente un 60%. En la tabla 144-2 se muestra la hormonoterapia con más detalle.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Los interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (FNT) son proteínas biológicas que actúan en las respuestas inmunitarias (de protección). Son sintetizados por células del sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiológica cuando existe una invasión por virus. En dosis farmacológicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de cáncer.

Los interferones han demostrado actividad en determinados cánceres. En la leucemia de células peludas se han comprobado tasas de respuesta completa del 60-80%. En la leucemia mieloide crónica, hasta el 20% de los pacientes pueden alcanzar la remisión completa (estado negativo para el cromosoma Filadelfia). El interferón puede prolongar la supervivencia libre de enfermedad (12-24 meses) tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de linfoma. La supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y cáncer de células renales. En el sarcoma de Kaposi produce una paliación estética. Los efectos tóxicos del interferón incluyen astenia, náuseas, leucopenia, escalofríos, fiebre y mialgias.

Las interleucinas, principalmente la linfocina interleucina-2 producida por células T activadas, se han utilizado con efecto paliativo moderado en el cáncer de células renales. Otras interleucinas, como el FNT, se encuentran en estudio.

HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA

El calentamiento del lecho tumoral (hasta 41ºC) para favorecer la muerte celular mediante el empleo de fármacos o radioterapia se ha ensayado con sólo una eficacia parcial. La criocirugía (utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral) obtiene efectos paliativos moderados en el cáncer hepático y el cáncer de mama inoperable.

TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS

NÁUSEAS Y VÓMITOS

Los antieméticos previenen o alivian las náuseas y los vómitos, que generalmente aparecen al utilizar radioterapia abdominal y numerosos fármacos quimioterapéuticos, sobre todo cuando se administran combinados. En algunas ocasiones, las náuseas y los vómitos son funcionales (v. Vómitos funcionales en cap. 21) o se deben al propio cáncer. Por este motivo, siempre debe buscarse y corregirse la causa subyacente.

La estimulación del centro del vómito en el bulbo raquídeo puede tener su origen en la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse directamente en regiones periféricas (p. ej., mucosa gástrica). Al parecer, los antieméticos actúan en estas áreas, pero su mecanismo de acción no se comprende por completo. En general, la terapia farmacológica es más eficaz como profilaxis que como tratamiento de las náuseas y los vómitos.

Los antagonistas de los receptores de la serotonina son los fármacos disponibles más eficaces para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la radioterapia, la quimioterapia y diversos procesos patológicos. El ondansetrón y el granisetrón no tienen prácticamente efectos tóxicos, si bien pueden aparecer cefalea y, más raramente, hipotensión ortostática, con el uso del ondansetrón. Estos fármacos constituyen el tratamiento antiemético de primera línea; su principal desventaja radica en su elevado coste.

Los antidopaminérgicos incluyen muchas de las fenotiazinas (p. ej., proclorperazina, flufenazina), que parecen actuar mediante la depresión selectiva de la ZGQ y, en menor medida, del centro del vómito. Estos fármacos de segunda línea son útiles para tratar náuseas y vómitos leves o moderados. Dado que la mayoría de las fenotiazinas (salvo la tioridazina y la mesoridazina) parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la elección del fármaco depende de la consideración de sus efectos secundarios.

La metoclopramida estimula la movilidad del tracto GI superior, incrementa el tono y la amplitud de las contracciones gástricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El resultado es una aceleración del vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal.

La metoclopramida actúa como antiemético por sus efectos gastrocinéticos y, además, parece tener algunos efectos antidopaminérgicos centrales. Los efectos secundarios más importantes son los síntomas extrapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril protege de estos efectos. Otros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Está contraindicada cuando la estimulación de la movilidad GI pueda resultar peligrosa (obstrucción mecánica o perforación), en el feocromocitoma y en individuos epilépticos o que reciben otros fármacos que ocasionan reacciones extrapiramidales. Su empleo como antiemético ha sido sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.

El dronabinol, D-9-tetrahidrocannabinol (THC), está aprobado para tratar las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento antiemético convencional. El THC es el componente psicoactivo principal de la marihuana. Se desconoce su mecanismo de acción antiemética, pero los cannabinoides se unen a receptores opioides en el prosencéfalo y pueden inhibir de forma indirecta el centro del vómito. Este fármaco se ha abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable, resulta ineficaz en el caso de náuseas y vómitos producidos por pautas de quimioterapia basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos (p. ej., somnolencia, hipotensión ortostática, sequedad de boca, cambios de humor y alteraciones de los sentidos visual y temporal).

Por su estructura y función, el bazo se comporta como dos órganos, uno inmunitario, la pulpa blanca, que consta de vainas linfáticas periarteriales y de centros germinales, y otro fagocítico, la pulpa roja, que contiene macrófagos y granulocitos que revisten los espacios vasculares (los cordones y los sinusoides).

Funciones de la pulpa blanca. La pulpa blanca genera anticuerpos humorales protectores (también pueden sintetizarse autoanticuerpos inadecuados frente a elementos sanguíneos circulantes, como en la púrpura trombocitopénica inmunitaria [PTI] o en las anemias hemolíticas inmunitarias positivas a la prueba de Coombs). La producción y maduración de las células B y T y de las células plasmáticas también tiene lugar en la pulpa blanca, como en otros órganos linfoides.

Funciones de la pulpa roja. La pulpa roja elimina partículas no deseadas (p. ej., bacterias o elementos sanguíneos envejecidos). En las citopenias inmunitarias (PTI, anemias hemolíticas positivas a la prueba de Coombs y algunas neutropenias), la fagocitosis de las células recubiertas de anticuerpos por los macrófagos y granulocitos de la pulpa roja condiciona su destrucción. La pulpa roja también sirve como reservorio de elementos sanguíneos, especialmente de leucocitos y plaquetas. Otra función es la selección y extracción de los cuerpos de inclusión de los hematíes, como los cuerpos de Heinz (precipitados de globina insoluble), los cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos de núcleos) y núcleos completos de hematíes; así, tras la esplenectomía, se encuentran a menudo hematíes nucleados y cuerpos de Howell-Jolly circulantes. La hematopoyesis, otra función de la pulpa roja, normalmente sólo tiene lugar en el bazo durante la vida fetal. Tras ésta, la lesión de los sinusoides medulares (p. ej., por fibrosis o tumores) puede permitir que las células madres hematopoyéticas circulen y repueblen el bazo y el hígado adulto (v. Mielofibrosis en cap. 130 y Síndrome mielodisplásico en cap. 138).

HIPERESPLENISMO

Conjunto de síndromes en los que se asocian citopenia circulante y esplenomegalia.

Las principales características del hiperesplenismo son: 1) esplenomegalia; 2) cifras reducidas de uno o más elementos celulares sanguíneos, apareciendo anemia, leucopenia, trombocitopenia o cualquier combinación de ellas, en asociación con hiperplasia de los precursores medulares del tipo celular deficiente, y 3) corrección de las citopenias mediante esplenectomía.

Etiología

Las anomalías del bazo casi siempre son secundarias a otras enfermedades primarias (v. tabla 141-1). La cirrosis hepática o la trombosis venosa portal o esplénica que producen una esplenomegalia congestiva (v. más adelante) son causa de hiperesplenismo. Las enfermedades mieloproliferativas, linfoproliferativas, por depósito (p. ej., enfermedad de Gaucher) y del tejido conjuntivo son las causas más frecuentes en los países de climas templados, en tanto que las enfermedades infecciosas (p. ej., paludismo y kala-azar) predominan en los trópicos.

Patogenia

El mayor secuestro de sangre en un bazo aumentado de tamaño es el principal mecanismo responsable de las citopenias en el hiperesplenismo, como demuestran los siguientes datos: 1) en la sangre venosa (no arterial) esplénica se producen importantes reducciones en los recuentos leucocitarios y plaquetarios. 2) En bazos grandes tiene lugar una acumulación desmesurada de hematíes o plaquetas marcados con cromo radiactivo (51Cr), lo que indica un atrapamiento de éstos. 3) Los trasplantes de bazos viables colocados en cámaras de difusión en la cavidad peritoneal de animales esplenectomizados no tienen efecto sobre los recuentos de células sanguíneas, lo que constituye un fuerte argumento contra la existencia de un mediador humoral esplénico que inhibe la hematopoyesis. 4) La inyección de adrenalina a animales de laboratorio provoca una contracción esplénica y una elevación de los recuentos de leucocitos y de plaquetas en la sangre periférica; esta respuesta puede ser desproporcionada en pacientes con hiperesplenismo, lo que sugiere que el fármaco puede liberar el exceso de elementos sanguíneos secuestrados.

En la mayoría de las anemias hemolíticas crónicas se observa esplenomegalia, lo que indica que el crecimiento esplénico puede estimularse por el aumento de su carga de trabajo (es decir, el atrapamiento y destrucción de hematíes anómalos). El frecuente círculo vicioso de la hemólisis que tiene lugar en muchos estados hemolíticos crónicos (como esferocitosis hereditaria y talasemia) puede reflejar esta «hipertrofia de trabajo», en cuyo caso la esplenectomía puede representar un beneficio clínico notable. El tejido esplénico, cuando se estimula para convertirse en hiperplásico por una hemólisis crónica, aumenta su función de forma indiscriminada; en consecuencia, la trombocitopenia y la leucopenia también son características habituales de muchas enfermedades hemolíticas crónicas. De manera semejante, pueden producirse citopenias transitorias e inespecíficas con frecuencia en pacientes con esplenomegalia aguda debida a infecciones por diversos microorganismos circulantes (p. ej., endocarditis bacteriana subaguda, tbc miliar, hepatitis infecciosa, psitacosis y mononucleosis infecciosa).

Síntomas y signos

La mayoría de los síntomas y signos de presentación del hiperesplenismo se relacionan con la enfermedad subyacente. Además de la esplenomegalia palpable, pueden encontrarse los siguientes signos y síntomas: sensación de saciedad precoz provocada por compresión del estómago por el bazo aumentado de tamaño; dolor abdominal en el cuadrante superior izquierdo o roce esplénico de fricción, que sugieren un infarto esplénico; soplos epigástricos y esplénicos secundarios al retorno venoso desmesurado de esplenomegalias masivas, que pueden presagiar futuras hemorragias por varices esofágicas y citopenias, que pueden originar infecciones cuando el recuento absoluto de granulocitos es menor de 1.000 ml, púrpura o hemorragias mucosas cuando el recuento de plaquetas es bajo y síntomas de anemia.

Aproximación diagnóstica

Dado que el hiperesplenismo es el resultado de diversas enfermedades primarias (v. tabla 141-1), la secuencia de los procedimientos diagnósticos viene determinada por los datos obtenidos en la valoración clínica del paciente.

Extensión de sangre periférica. Muchas lesiones hematológicas se asocian a esplenomegalia congestiva, por lo que los hallazgos periféricos específicos pueden aportar las claves del diagnóstico etiológico (p. ej., linfocitosis en la leucemia linfocítica crónica o esferocitosis en la esferocitosis hereditaria). El recuento de plaquetas raras veces es inferior a 50.000/ml y tienen un volumen plaquetario medio bajo. El recuento de leucocitos está disminuido, excepto en el caso de las leucemias. Un número excesivo de basófilos, eosinófilos o hematíes nucleados o en lágrima sugiere la presencia de síndromes mieloproliferativos.

Examen de la médula ósea. Los hallazgos en la médula ósea incluyen aumento de la hiperplasia de la línea (o líneas) celular que se halla disminuida en la circulación y que se manifiesta como una citopenia periférica, infiltración linfocitaria en los síndromes linfoproliferativos, hiperplasia de elementos mieloides en las enfermedades mieloproliferativas, aumento de blastos en las leucemias agudas, fibrosis en la metaplasia mieloide, masas que se tiñen con el PAS en la amiloidosis y macrófagos cargados de lípidos en la enfermedad de Gaucher y en otras tesaurismosis.

Técnicas de imagen. La gammagrafía con coloide marcado con tecnecio representa un método no invasivo fiable mediante el cual se identifica el bazo como una masa en el cuadrante superior izquierdo y puede detectar la existencia de patología intraesplénica. La TC puede delimitar el tamaño del bazo y las anomalías intrínsecas y extrínsecas características de diversas enfermedades. La RM aporta datos similares a los de la TC y también define los patrones de flujo sanguíneo; es especialmente útil en la detección de trombosis venosa portal o esplénica.

Estudios de supervivencia y captación esplénica de hematíes y plaquetas marcados con 51Cr. Estos estudios especiales son, en ocasiones, útiles para valorar el hipersecuestro cuando se considera la necesidad de practicar una esplenectomía.

Análisis de sangre. Los análisis de sangre pueden contribuir al diagnóstico de múltiples enfermedades que cursan con esplenomegalia. Una gammapatía monoclonal o una reducción de las inmunoglobulinas en la electroforesis sérica sugieren la existencia de enfermedades linfoproliferativas o amiloidosis; en las infecciones crónicas (p. ej., paludismo, kala-azar, brucelosis, tbc), la cirrosis con esplenomegalia congestiva, la sarcoidosis y las enfermedades vasculares del colágeno puede observarse hipergammaglobulinemia difusa. El ácido úrico se encuentra elevado en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. Los valores de fosfatasa alcalina leucocitaria son altos en los trastornos mieloproliferativos y bajos en la leucemia mieloide crónica. Las pruebas de función hepática están difusamente alteradas en la esplenomegalia congestiva asociada a cirrosis; una elevación aislada de la fosfatasa alcalina sérica sugiere infiltración hepática, como ocurre en los síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos y en la tbc miliar. La vitamina B12 sérica puede estar elevada en las enfermedades mieloproliferativas, sobre todo en la leucemia mieloide crónica y en la policitemia vera; los valores elevados se deben al aumento de una proteína transportadora de B12 liberada por los leucocitos polimorfonucleares.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con esplenomegalia requieren el tratamiento de la enfermedad subyacente en vez de esplenectomía. Como los individuos asplénicos son más susceptibles a infecciones sistémicas graves por bacterias encapsuladas (p.ej., Haemophilus influenzae, neumococos), las indicaciones de la esplenectomía o de la radioterapia esplénica deben ser estrictas (v. tabla 141-2).

SÍNDROMES ESPLENOMEGÁLICOS

Trastornos mieloproliferativos. Estos trastornos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis con metaplasia mieloide, la leucemia mieloide crónica y la trombocitemia esencial (v. cap. 130). El bazo aumenta de tamaño, en particular en la mielofibrosis, en la que la médula ósea está fibrosada y el bazo adopta una función hematopoyética creciente. La esplenomegalia puede ser masiva y, si se cumplen las indicaciones antes mencionadas, la esplenectomía puede resultar beneficiosa (v. tabla 141-2).

Trastornos linfoproliferativos. El bazo aumenta de tamaño en la leucemia linfocítica crónica
y en los linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin (v. caps. 138 y 139). La esplenomegalia suele asociarse a adenopatías, anomalías de las inmunoglobulinas y alteración de la función linfocitaria (p.ej.,anergia). El hallazgo de invasión de la médula ósea por elementos linfoides es útil para el diagnóstico.

Enfermedades por depósito de lípidos. En el bazo pueden acumularse glucocerebrósidos (en la enfermedad de Gaucher) o esfingomielina (en la enfermedad de Niemann-Pick). En la enfermedad de Gaucher, el hiperesplenismo puede ser el único problema significativo; la esplenectomía puede ser beneficiosa, aunque la acumulación de glucolípidos en el hígado y los huesos puede empeorar tras la intervención quirúrgica (v. también cap. 150).

Enfermedades vasculares del colágeno. La esplenomegalia y la leucopenia pueden coexistir tanto en el LES como en la AR. En esta última, a menudo denominada síndrome de Felty, la neutropenia puede ser intensa y asociarse a infecciones frecuentes. Se desconoce la patogenia de la esplenomegalia en este síndrome y la esplenectomía sólo es beneficiosa en cerca de la mitad de los casos, probablemente debido a que el exceso de inmunocomplejos circulantes (p. ej., factor reumatoideo o IgG) provoca la marginación de los neutrófilos hacia las paredes vasculares en toda la circulación. También debe considerarse la existencia de amiloidosis esplénica en pacientes con AR y esplenomegalia; una pista frecuente consiste en el dato asociado de cuerpos de Howell-Jolly en los hematíes circulantes.

Esplenomegalia congestiva (síndrome de Banti). El aumento crónico de la presión venosa esplénica puede ser consecuencia de cirrosis hepática, trombosis de la vena porta o esplénica o ciertas malformaciones de los vasos venosos portales. La hemorragia asociada a varices esofágicas puede empeorar por la trombocitopenia sobreañadida inducida por la esplenomegalia. La venografía esplénica y la RM, que pueden demostrar o descartar una obstrucción portal extrahepática, ayudan a establecer el diagnóstico. El tipo de tratamiento depende de la enfermedad subyacente.

ROTURA ESPLÉNICA

Las causas principales de rotura esplénica son: 1) traumatismo físico, sobre todo en accidentes de tráfico y en deportes con contacto corporal, y 2) más raramente, como complicación espontánea de un aumento rápido de tamaño del bazo en una enfermedad fulminante por el virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa o seudolinfoma postrasplante mediado por dicho virus). En esta última, un médico bienintencionado o un estudiante que realiza una palpación vigorosa, pueden romper un bazo frágil y aumentado de tamaño de forma aguda. La rotura de la cápsula esplénica con hemorragia intraabdominal intensa suele resultar clínicamente evidente tras un traumatismo físico y puede confirmarse mediante una radiografía simple del abdomen (pérdida de la sombra del psoas izquierdo) o paracentesis, que demuestra la presencia de sangre libre. Las lesiones más solapadas, como las que produce una palpación enérgica, pueden desencadenar una hemorragia intraesplénica limitada. Como en el caso de los hematomas subdurales, los hematomas intraesplénicos pueden crecer de manera gradual durante semanas o meses, debido a la imbibición osmótica que acompaña al desdoblamiento de la hemoglobina en componentes moleculares más pequeños. Este crecimiento esplénico más lento provoca dolor y abombamiento en el cuadrante superior izquierdo y debe conducir al diagnóstico con la ayuda de la TC. En el momento de la esplenectomía, el tejido esplénico suele hallarse sustituido en gran medida por un quiste de chocolate voluminoso, compuesto de metahemoglobina y otros productos derivados de la degradación de la sangre.

El cáncer (neoplasia maligna) puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier órgano y a cualquier edad. La mayoría de los cánceres son potencialmente curables si se detectan en fases tempranas. Mediante la realización de autoexploraciones, los pacientes pueden reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento son esenciales para obtener unos resultados óptimos. Cuando existen posibilidades razonables de curación o de paliación, los médicos deben discutir todas las opciones terapéuticas.

Los pacientes que padecen un cáncer con pocas probabilidades de curación necesitan recibir información sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que puede ocasionar. Puede requerirse atención intensiva para las complicaciones relacionadas con el tratamiento. El apoyo psicológico del médico y del equipo sanitario, que debe incluir un psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento (v. Complicaciones más adelante).

Los médicos deben ser sinceros y, no obstante, transmitir una sensación de optimismo. Algunos pacientes deben ser prevenidos de aquellos que hacen falsas promesas de curación. El paciente debe sentir que todos los miembros del equipo sanitario están interesados y disponibles para contestar sus preguntas. El médico debe plantear discusiones sinceras sobre la atención en fases terminales y sobre los últimos progresos médicos en el momento oportuno (v. cap. 294).

Cinética celular

El tiempo de generación es el tiempo que tarda una célula en entrar en el ciclo celular (v.fig.142-1) y dar origen a dos células hijas. Las células malignas suelen tener un ciclo más corto que otras células no malignas. La mayoría de éstas presenta un porcentaje mayor de células en G0 (fase de reposo), de manera que existe una fracción de proliferación más pequeña. El crecimiento tumoral exponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la muerte celular iguala la tasa de formación de nuevas células hijas. En comparación con los tumores grandes, los tumores pequeños poseen un mayor porcentaje de células en el ciclo y, por tanto, un mayor potencial proliferativo.

La cinética celular desempeña un papel importante en el diseño de pautas farmacológicas antineoplásicas. Muchos fármacos sólo son eficaces si las células se encuentran en el ciclo celular y algunos sólo actúan durante una fase específica del ciclo. La cinética celular puede influir en las pautas de dosificación y administración del tratamiento.

Crecimiento tumoral y metástasis

A medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusión directa desde la circulación. La invasión tisular local puede provocar presión sobre los tejidos normales, lo que puede desencadenar su inflamación, o bien el tumor puede elaborar sustancias (p. ej., colagenasa) que causan su destrucción enzimática. A continuación, la síntesis de factores de angiogénesis tumoral provoca la formación de un suministro vascular independiente hacia el tumor. Casi desde su inicio, el tumor puede liberar células a la circulación. Empleando modelos animales se ha calculado que un tumor de 1 cm vierte más de 1.000.000 de células/24 h en la circulación venosa. En animales, las células tumorales circulantes mueren generalmente como consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto más tiempo pasa una célula tumoral en la circulación, mayores probabilidades tiene de morir. La probabilidad de que una única célula tumoral circulante se convierta en un tumor metastásico se ha calculado en menos de 1:1 millón.

Las metástasis se desarrollan cuando las células tumorales se adhieren al endotelio vascular y penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral, desorganizando la función normal de los tejidos y órganos. Los tumores metastásicos pueden originar otras metástasis.

Los experimentos sugieren que las metástasis no son un acontecimiento aleatorio y que el tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metastásicos (p. ej., en el carcinoma de células renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los nódulos primarios y en los metastásicos). En teoría, la extirpación del tumor primario puede ocasionar un crecimiento rápido de las metástasis.

Anomalías moleculares

Las mutaciones genéticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproducción de las células malignas. Estas mutaciones alteran el número o la función de las proteínas codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la división celular. Las dos categorías principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de tumores.

Los oncogenes son formas anómalas de los genes que regulan en condiciones normales el crecimiento celular. Por ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en aproximadamente el 25% de los cánceres humanos. La proteína Ras (codificada por el gen ras) regula o marca la división celular. En la mayoría de las situaciones, el gen está inactivo, pero en estas células malignas la proteína Ras está activa y permite que las células se dividan, incluso aunque éstas no deban hacerlo.

Otro ejemplo de actividad oncogénica implica a las proteínas cinasas, enzimas que contribuyen a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisión de señales desde la membrana celular al núcleo, de manera que inician la entrada de la célula en el ciclo celular y controlan otras muchas funciones. Diversos cánceres humanos (como el de vejiga, el de mama o la leucemia mieloide crónica [LMC]) contienen enzimas proteínas cinasas con alteraciones estructurales. Cuando se producen en exceso o se modifica su función, las cinasas estimulan la división celular de forma continua.

Los oncogenes celulares están amplificados en varias neoplasias malignas humanas (p. ej., C-myc y N-myc en el cáncer de pulmón de células pequeñas, N-myc en el neuroblastoma y C-erb B-2 en el cáncer de mama). La activación de los oncogenes no se comprende en su totalidad, pero pueden contribuir múltiples factores, como sustancias químicas carcinogénicas (p. ej., en el humo del tabaco) o agentes infecciosos (p. ej., virus).

La activación puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosómicas (ADN). En el linfoma de Burkitt, la t(8;14) desplaza el locus C-myc hacia el cromosoma 8 a una posición distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14, con lo que se incrementa la síntesis de éstas. En la LMC, la t(9;22) origina una proteína quimérica que consiste en la fusión de la porción N terminal del oncogén bcr y la porción C terminal del oncogén abl. Estas translocaciones del ADN se localizan en los genes responsables del crecimiento y la proliferación celular o cerca de ellos.

Los genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias mediante la codificación de proteínas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. Por ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la proteína pRB, que regula el ciclo celular al detener la replicación del ADN. En el 30-40% de todos los cánceres humanos se observan mutaciones en el gen RB, las cuales permiten que las células afectadas se dividan de manera continua.

Otra proteína reguladora importante denominada p53 evita la replicación del ADN dañado en las células normales y promueve la muerte (apoptosis) de las células con ADN anómalo. La p53 inactiva o alterada permite que las células con ADN anómalo sobrevivan y se dividan. Las mutaciones se transmiten a las células hijas, lo que confiere una elevada probabilidad de desarrollar una neoplasia. El gen p53 presenta defectos en la mayoría de los cánceres humanos.

Anomalías cromosómicas (v. cap.286 también). Si bien en cualquier neoplasia maligna existe heterogeneidad fenotípica, desde el punto de vista genotípico, se considera que un cáncer determinado se origina a partir de un clon de células transformadas. Se desconocen los factores que provocan estos cambios génicos o cromosómicos en último término; no obstante, la deleción, translocación o duplicación de genes importantes proporciona a la célula cancerosa una ventaja proliferativa sobre las células normales, de manera que puede desarrollarse un tumor.

En pacientes con ciertos cánceres se encuentran anomalías cromosómicas (v. tabla 142-1); por ejemplo, alrededor del 80% de los pacientes con LMC tienen el cromosoma Filadelfia (Ph) t(9;22) (v.Leucemia mieloide crónica en cap. 138). Utilizando la G6PD como marcador proteico, se comprueba que sólo está presente un único tipo de isoenzima en los hematíes y leucocitos de los pacientes con LMC, mientras que los fibroblastos de estos mismos pacientes contienen ambos isoenzimas. Estos hallazgos indican que existe un cambio cromosómico en las células malignas. La pérdida de los alelos localizados en los cromosomas 17p y 18q parece ser un hecho importante en la etiología del cáncer colorrectal. También se ha implicado la pérdida de alelos en el cromosoma 17p en el desarrollo de cáncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar y osteosarcoma. Se ha sugerido que hay loci en los cromosomas 17p y 18q donde se localizan genes supresores de tumores.

En la poliposis familiar del colon se ha propuesto un mecanismo cromosómico que convierte el epitelio normal en neoplásico. En primer lugar, la pérdida de un gen supresor en el cromosoma 5 provoca que el epitelio se transforme en hiperproliferativo. A continuación, un cambio en la metilación del ADN origina la formación de un adenoma inicial que el oncogén ras convierte en un adenoma en fase intermedia. Finalmente, la pérdida de un gen supresor en el cromosoma 18 lo transforma en un adenoma en fase tardía y la pérdida de otro gen en el cromosoma 17 lo convierte en cáncer. Es posible que se precisen otros cambios genéticos para que la neoplasia tenga potencial metastásico.

El análisis cromosómico de las células cancerosas puede proporcionar información pronóstica y terapéutica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mieloblástica aguda y cromosomas normales presentan un pronóstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosómicas. De modo similar, los pacientes con una translocación de cromosomas t(15;17) siempre desarrollan una leucemia promielocítica aguda.

En algunas enfermedades congénitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone que los niños presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros cánceres. Entre ellas se incluyen el síndrome de Bloom (una enfermedad autosómica recesiva rara que cursa con enanismo, eritema telangiectásico facial fotosensible y facies característica), el síndrome de Fanconi y el síndrome de Down (trisomía 21).

Factores ambientales

Los virus asociados a enfermedades malignas en humanos incluyen los papilomavirus (carcinoma de cuello uterino), el citomegalovirus (sarcoma de Kaposi), el virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblástico y carcinoma nasofaríngeo) y el virus de la hepatitis B (carcinoma hepatocelular). Se ha vinculado a los retrovirus humanos con linfomas de células T (virus linfotrófico de células T humanas [HTLV-1]), que tienen una predilección por presentar afectación ósea y cutánea, hipercalcemia y una fase leucémica. El mecanismo de transformación neoplásica del HTLV-1 consiste en la integración del provirus (copia de ADN de doble filamento del genoma de ARN vírico) en el interior del genoma celular. El HTLV-2 se ha ligado ligeramente con una forma inusual de leucemia de células peludas de estirpe T. Los tipos I y II del VIH se vinculan patogénicamente al SIDA (v. cap. 163) y los pacientes con SIDA tienen predisposición a padecer sarcoma de Kaposi y linfomas, que pueden ser de origen vírico.

Entre los parásitos, Schistosoma haematobium se ha relacionado con el cáncer de vejiga, que suele desarrollarse tras inflamación crónica y fibrosis. Opisthorchis sinensis se ha vinculado al carcinoma de páncreas y de conductos biliares.

La carcinogénesis química es un proceso que incluye múltiples etapas: 1) inicio, en el que una célula única que experimenta un episodio carcinogénico puede, potencialmente, convertirse en un clon neoplásico; 2) promoción, fase reversible en la que la existencia continua de proliferación clonal neoplásica depende de una sustancia o agente químico con escasa actividad carcinogénica; 3) progresión, crecimiento irreversible de células alteradas (neoplásicas). Un agente con escasa o nula potencia carcinogénica (un cocarcinógeno) facilita el efecto carcinogénico de otro agente cuando tiene lugar una exposición simultánea. La edad, el estado endocrino, la dieta, otros agentes exógenos (cocarcinógenos o promotores) y el estado inmunológico influyen en la carcinogénesis química. Los carcinógenos químicos habituales se muestran en la tabla 142-2.

La radiación ultravioleta es una causa definida de cáncer cutáneo (p. ej., carcinoma de células basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, xeroderma pigmentario).

Las radiaciones ionizantes son carcinogénicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba atómica que cayó en Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia superior a la esperada de leucemia y otros cánceres. De forma semejante, cuando se emplea radiación ionizante en forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas (acné, hipertrofia tímica o adenoidea y espondilitis anquilosante), aumenta la incidencia de cáncer, entre los que se incluyen leucemias agudas y crónicas, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica que evoluciona a leucemia aguda no linfoblástica (LANL), mielofibrosis, melanoma y cáncer de tiroides. La exposición industrial (p. ej., al uranio en mineros) se relaciona con el desarrollo de cáncer de pulmón tras un período de latencia de 15-20 años. La exposición prolongada a irradiación laboral o a depósitos internos de dióxido de torio predispone a la aparición de angiosarcomas y LANL.

La irritación crónica de la piel desencadena dermatitis crónica y finalmente, en raras ocasiones, carcinoma de células escamosas.

Trastornos inmunológicos

Los pacientes con trastornos inmunológicos están predispuestos a padecer neoplasias linforreticulares y deben controlarse de forma periódica; la aparición de adenopatías recientes o sospechosas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ataxia-telangiectasia, la incidencia de leucemia linfoblástica aguda (LLA), tumores cerebrales y cáncer gástrico supera la de la población normal. Los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich y agammaglobulinemia ligada al cromosoma X también están sometidos a un mayor riesgo de presentar linfomas y LLA.

Los pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administración de fármacos inmunodepresores o de la infección por el VIH, están en situación de riesgo de padecer diversas neoplasias, especialmente linfomas de células grandes y sarcoma de Kaposi. De modo similar, los individuos con LES, AR y síndrome de Sjögren presentan riesgo de desarrollar linfomas, por lo general de células B, presumiblemente relacionado con alteraciones del estado inmunológico.

Diagnóstico y pruebas de cribado

Una anamnesis y una exploración física completas son requisitos imprescindibles para la realización de un diagnóstico precoz. Los médicos deben tener en cuenta los factores predisponentes y deben preguntar de forma específica sobre la existencia de cánceres familiares, exposición ambiental y enfermedades previas (p. ej., enfermedades autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, SIDA). La revisión por órganos y sistemas es fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación nocturna, tos, hemoptisis, hematemesis, hematoquecia, cambios en el ritmo intestinal y dolor persistente. La exploración física debe prestar atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testículos y debe realizarse exploración prostática, rectal y vaginal.

Los objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnóstico precoz del cáncer son: disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste económico. Las pruebas de cribado que han conseguido reducir la mortalidad por cáncer son la extensión de Papanicolau (Pap) (cáncer de cuello uterino) y la autoexploración mamaria y la mamografía (cáncer de mama). Las pruebas de cribado recomendadas por la American Cancer Society se muestran en la tabla 142-3. No obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos: morbilidad física y psicológica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio procedimiento.

Los tumores pueden sintetizar proteínas que no producen síntomas clínicos, por ejemplo gonadotropina coriónica humana a-fetoproteína b-antígeno carcinoembrionario, CA 125 y CA 153. Estos productos proteicos pueden emplearse como marcadores tumorales en la evaluación en serie de los pacientes para determinar la recidiva de la enfermedad o la respuesta al tratamiento (v. cap. 143).

Clasificación en estadios

Una vez realizado el diagnóstico histológico, la clasificación en estadios (es decir, la determinación de la extensión de la enfermedad) ayuda a tomar decisiones terapéuticas y a definir el pronóstico. La clasificación en estadios clínicos utiliza datos procedentes de la anamnesis, la exploración física y los estudios no invasivos. La clasificación en estadios anatomopatológicos requiere muestras de tejidos. La clasificación en estadios de neoplasias específicas se estudian con detalle en otras secciones del Manual.

La mediastinoscopia (v. cap. 65) es especialmente útil en la clasificación del cáncer de pulmón no microcítico; si existe afectación de ganglios linfáticos mediastínicos, el paciente no suele beneficiarse de una toracotomía y una resección pulmonar.

La biopsia de médula ósea resulta útil para determinar si existen metástasis de un linfoma maligno o de un cáncer de pulmón de células pequeñas. La biopsia es positiva en el 50-70% de los pacientes con linfoma maligno (grado bajo e intermedio) y en el 15-18% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en el momento del diagnóstico.

La extirpación de los ganglios linfáticos axilares con posterior examen histopatológico para detectar metástasis (parte del tratamiento quirúrgico) contribuye a definir el estadio del cáncer de mama.

La laparotomía en caso de carcinoma de colon permite la intervención terapéutica y la clasificación en estadios operativos. La laparotomía con esplenectomía, extirpación de ganglios linfáticos y biopsia hepática forma parte integral del estudio de extensión de la enfermedad de Hodgkin en determinados pacientes (v. cap. 139).

Los análisis bioquímicos y enzimáticos séricos pueden ayudar a la clasificación en estadios. La elevación de las enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina, LDH y ALT) sugiere la presencia de metástasis hepáticas. Una elevación de la fosfatasa alcalina y del calcio sérico puede ser el primer indicio de metástasis óseas. Una fosfatasa ácida elevada (inhibida por tartrato) sugiere la extensión extracapsular de un carcinoma de próstata. La hipoglucemia en ayunas puede indicar la existencia de un insulinoma, un carcinoma hepatocelular o un sarcoma retroperitoneal. Una elevación de los valores de BUN y creatinina puede expresar una uropatía obstructiva secundaria a una masa pélvica, una obstrucción intrarrenal por precipitación tubular de proteínas del mieloma o una nefropatía por ácido úrico en un linfoma o en otros cánceres. Una concentración elevada de ácido úrico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. La a-fetoproteína puede estar elevada en los carcinomas hepatocelulares y los carcinomas testiculares, el antígeno carcinoembrionario S en el cáncer de colon, la gonadotropina coriónica humana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las inmunoglobulinas séricas en el mieloma múltiple y las sondas de ADN (sonda bcr para identificar cambios en el cromosoma 22) en la LMC.

Los estudios de imagen, especialmente TC y RM, pueden detectar metástasis en cerebro, pulmón, médula espinal y vísceras abdominales como las glándulas suprarrenales, los ganglios linfáticos retroperitoneales, el hígado y el bazo. La RM (con gadolinio) es el procedimiento de elección para identificar y evaluar los tumores cerebrales.

La ecografía puede emplearse para estudiar las áreas orbitaria, tiroidea, cardíaca, pericárdica, hepática, pancreática, renal y retroperitoneal. Puede guiar las biopsias percutáneas y diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. La linfografía detecta el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos pélvicos y lumbares inferiores y resulta útil para la clasificación clínica de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, si bien ha sido sustituida, en general, por la TC.

Las gammagrafías hepatosplénicas pueden identificar metástasis hepáticas y esplenomegalia. Las gammagrafías óseas son sensibles en la identificación de metástasis antes de que sean evidentes en las radiografías. Dado que una gammagrafía positiva requiere la existencia de neoformación ósea (es decir, actividad osteoblástica), esta técnica es inútil en las neoplasias que son puramente líticas (p. ej., mieloma múltiple); en estas enfermedades, la radiología ósea convencional es la prueba de elección. Las gammagrafías con galio pueden facilitar el estudio de extensión de las neoplasias linfoides. Los estudios con anticuerpos monoclonales radiomarcados (p. ej., para el antígeno carcinoembrionario o para las células del cáncer de pulmón de células pequeñas) proporcionan importantes datos para la clasificación en estadios de diversas neoplasias (p. ej., cáncer de colon o cáncer de pulmón de células pequeñas).

Complicaciones

Las neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciación, neuropatía, náuseas, anorexia, convulsiones, hipercalcemia, hiperuricemia, obstrucción e insuficiencias orgánicas.

El taponamiento cardíaco se produce a menudo de forma brusca. Las causas más frecuentes son el cáncer de mama, el de pulmón y el linfoma. Como el derrame pericárdico maligno precede al taponamiento cardíaco, los pacientes generalmente tienen antecedentes de dolor u opresión torácica mal definidos que empeoran en decúbito supino y mejoran con la sedestación (v. cap. 209). Con propósitos diagnósticos y terapéuticos, debe realizarse una pericardiocentesis y plantearse una ventana pleuropericárdica o una pericardiectomía. El derrame pleural debe drenarse si provoca síntomas y efectuar un seguimiento para detectar reacumulación. Si el derrame se reproduce rápidamente, deben emplearse drenajes con tubos de toracostomía y agentes esclerosantes (v.cap.65). La compresión de la médula espinal requiere atención inmediata con el fin de evitar morbilidad significativa (v. cap. 182). Las neoplasias malignas pueden producir hipercalcemia (v. cap. 12). El síndrome de la vena cava superior, una situación clínica dramática, requiere un tratamiento urgente, aunque no inmediato (v. cap. 81).

El dolor en los pacientes con cáncer metastásico a menudo se debe a metástasis óseas, afectación de nervios o plexos o a presión ejercida por una masa o un derrame tumoral. El tratamiento del dolor se estudia en el capítulo 167.

Síndromes paraneoplásicos. Los síndromes paraneoplásicos (v. también Síntomas y signos en cap. 81, Hipercalcemia en caps. 12 y 177) pueden ser el resultado de la síntesis excesiva o ectópica de hormonas por un tumor, de inmunocomplejos, de la producción de receptores ectópicos, de la liberación de compuestos con actividad fisiológica o de causa desconocida. La producción hormonal por células tumorales incluye la aparición de hipoglucemia en ayunas (insulina originada en un insulinoma), diarrea (polipéptido intestinal vasoactivo producido por un tumor neuroendocrino como un tumor de células de los islotes) e hipertensión (adrenalina y noradrenalina liberadas por un feocromocitoma). La síntesis ectópica de hormonas incluye la producción ectópica de ACTH y ADH (carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas), hormona paratiroidea (cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga), calcitonina (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma medular de tiroides) y hormona estimulante del tiroides (coriocarcinoma gestacional). Las manifestaciones dependen del tipo de hormona producida. El éxito del tratamiento consiste en controlar la enfermedad subyacente, si bien los síntomas pueden paliarse con fármacos, por ejemplo minociclina para la ADH ectópica, ciproheptadina para el síndrome carcinoide o pamidronato y corticoides para la hipercalcemia.

Los síndromes clínicos que se asocian a enfermedades malignas sin productos identificables son auténticamente paraneoplásicos y pueden implicar a diversos sistemas orgánicos. Los síndromes paraneoplásicos neurológicos (v. cap. 177) comprenden la degeneración cerebelosa subaguda, la esclerosis lateral amiotrófica, la neuropatía periférica sensitiva o sensoriomotriz, el síndrome de Guillain-Barré, la dermatomiositis, la polimiositis, la miastenia grave y el síndrome de Eaton-Lambert. La mayoría de las polineuropatías carcinomatosas son de causa desconocida y no tienen tratamiento específico, excepto en el caso de la miastenia grave, que puede tratarse con neostigmina o prednisona.

Los síndromes paraneoplásicos hematológicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia de las enfermedades crónicas, leucocitosis (reacción leucemoide), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular diseminada. Además, una púrpura trombocitopénica idiopática y una anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva pueden complicar la evolución de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de Hodgkin.

El síndrome paraneoplásico renal (glomerulonefritis membranosa) puede aparecer en pacientes con cáncer de colon, cáncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia de inmunocomplejos circulantes.

Las lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis nigricans (neoplasias GI), la melanosis generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), la enfermedad de Bowen (neoplasias de pulmón, GI y GU) y una gran cantidad de queratosis seborreicas, es decir, el signo de Leser-Trélat (linfoma, neoplasia GI).

Otros síndromes paraneoplásicos son la fiebre, la acidosis láctica (leucemia, linfoma), la hiperlipidemia (mieloma) y la osteoartropatía hipertrófica pulmonar (cáncer de pulmón o metástasis pulmonares de cáncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de Hodgkin).

El pronóstico y el tratamiento del cáncer se estudian en el capítulo 144.

CARCINOMA METASTÁSICO DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO

Enfermedad maligna metastásica comprobada por biopsia, en la que no se puede localizar el tumor primario.

Los carcinomas metastásicos de origen primario desconocido constituyen el 0,5-7% de todos los cánceres. El tratamiento varía a menudo según el tipo tisular, por lo que es necesaria una evaluación completa. Deben realizarse una anamnesis y una exploración física detalladas, prestando atención especial a los signos y síntomas que sugieren la existencia de enfermedad mamaria, pélvica, prostática, rectal y GI. Las pruebas de laboratorio deben incluir hemograma completo, análisis de orina, examen de heces en busca de sangre oculta y bioquímica sérica (incluido análisis de antígeno prostático específico en varones). La exploración radiológica debe limitarse a una radiografía torácica, una TC abdominal y una mamografía. No debe realizarse tránsito intestinal ni enema opaco de forma rutinaria. Si se dispone de tejidos cancerosos, la tinción con inmunoperoxidasa para inmunoglobulinas, los estudios de reordenación genética y la microscopia electrónica ayudan al diagnóstico de linfomas de células grandes, en tanto que la tinción con inmunoperoxidasa para a-fetoproteína o gonadotropina coriónica humana b puede sugerir el diagnóstico de tumores de célula germinales. Los análisis en tejidos de receptores de estrógenos y progesterona contribuyen a identificar el cáncer de mama y la tinción con inmunoperoxidasa para antígeno prostático específico ayuda a detectar el cáncer de próstata.

Incluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnóstico histológico preciso, los pacientes con carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la línea media (p.ej.,mediastino o retroperitoneo), o próximos a éstas, deben recibir 2 ciclos de tratamiento que contenga cisplatino. Si los pacientes responden, se les debe administrar 3-4 ciclos, dado que alrededor del 50% de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En otro tipo de pacientes, algunos médicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con pautas basadas en doxorrubicina o paclitaxel. En general, las respuestas son moderadas y de breve duración. Sin embargo, dado que muchos pacientes ocultan cánceres primarios desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle quimioterapia más eficaz para diferentes tipos de tumores.

La comprensión de los mecanismos involucrados en la inducción de la inmunidad y en la identificación de antígenos por las células efectoras ha mejorado de forma notable en la pasada década a medida que la biología molecular ha unido sus fuerzas con la inmunología tumoral clásica. Este mejor entendimiento molecular ha supuesto el desarrollo de numerosas estrategias terapéuticas nuevas. Por ejemplo, las respuestas inmunitarias pueden sufrir alteraciones importantes cuando se modifica un único aminoácido de un antígeno o un receptor.

Los antígenos asociados a tumores (AAT) son antígenos que se encuentran relativamente restringidos a células tumorales. Los antígenos específicos de tumores (AET) son antígenos que sólo se hallan en células tumorales. El desarrollo de tumores a pesar de la presencia de antígenos, la importancia del reconocimiento inmunitario en la patogenia tumoral y el potencial para estimular terapéuticamente las respuestas inmunitarias son objetos de una intensa investigación.

ANTÍGENOS TUMORALES

Antígenos presentes en células tumorales pero no en células normales.

La mayoría de los tumores inducidos o trasplantados en experimentos animales inmunizan a los receptores singénicos frente a posteriores exposiciones al mismo tumor, pero no contra el trasplante de tejidos normales o de otros tumores. Los antígenos tumorales se demuestran especialmente bien en: 1) tumores inducidos por carcinógenos químicos, que tienden a presentar antígenos específicos que varían de un tumor a otro, incluso entre tumores inducidos por el mismo carcinógeno, y 2) tumores inducidos por virus, que tienden a mostrar reactividad cruzada entre tumores inducidos por el mismo virus. Las infecciones víricas pueden ocasionar una «automodificación», es decir, nuevos antígenos identificados en relación con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC).

Los mecanismos sugeridos de origen de estos antígenos incluyen: 1) nueva información genética introducida por un virus, como en el caso de las proteínas E6 y E7 del virus del papiloma humano en el cáncer de cuello uterino; 2) alteración de oncogenes por carcinógenos, que generan directamente una nueva secuencia proteica o provocan la inducción de genes que no se expresan en condiciones normales (excepto quizá durante el desarrollo embrionario); 3) descubrimiento de antígenos normalmente «enterrados» en la membrana celular, ya que las células neoplásicas son incapaces de sintetizar los componentes de la membrana (como el ácido siálico), y 4) liberación de antígenos generalmente retenidos en el interior de la célula o sus organelas cuando mueren las células neoplásicas.

Las técnicas que demuestran la presencia de antígenos tumorales han mejorado en gran medida con la clonación molecular. Diversos antígenos tumorales se han purificado directamente a partir de células cancerosas y se han identificado mediante técnicas fisicoquímicas, como la espectrometría de masas en tándem. Por otra parte, los clones de células T específicos de tumores pueden examinarse frente a células que no poseen el antígeno, pero que lo han adquirido mediante la transfección con clones de ADN plasmídico con el fin de aislar el clon que expresa el antígeno. Posteriormente pueden diseñarse péptidos sintéticos para identificar con precisión la localización o el epítopo antigénico.

Se han identificado algunos AAT y AET en cánceres humanos, como el linfoma de Burkitt, el neuroblastoma, el melanoma maligno, el osteosarcoma, el carcinoma de células renales, el carcinoma de mama y algunos carcinomas GI y pulmonares. Los coriocarcinomas en mujeres poseen antígenos del MHC transmitidos por vía paterna que pueden servir como AET en el desarrollo de una respuesta inmunitaria, la cual posiblemente contribuye a la curación completa de estos tumores mediante quimioterapia. Por desgracia, aunque otros tumores humanos pueden presentar AAT o AET antigénicos, no todos ellos son inmunogénicos en el huésped.

RESPUESTA DEL HUÉSPED FRENTE A LOS TUMORES

INMUNIDAD CELULAR

La importancia de las células linfoides en la inmunidad tumoral se ha demostrado de forma repetida en modelos experimentales animales. Se piensa que la célula T es la principal célula responsable de la identificación directa y la destrucción de las células tumorales. Las células T llevan a cabo una vigilancia inmunológica, de manera que destruyen las células tumorales recién transformadas tras identificar los AAT. En el ser humano pueden crecer clones de células T específicas, los cuales reconocen y destruyen directamente las células tumorales autólogas. Las células T son las únicas que tienen capacidad para destruir células que expresan AAT a nivel intracelular, ya que los fragmentos peptídicos que proceden de estas proteínas intracelulares pueden unirse a antígenos de clase I del MHC en la superficie de la célula tumoral, que a su vez pueden ser reconocidos por receptores existentes en la superficie de las células T. Por este motivo, los antígenos que reconocen los linfocitos T citotóxicos (LTC) no tienen que ser proteínas de la superficie celular, sino que pueden ser proteínas intracelulares e incluso intranucleares. Estas moléculas pueden representar dianas inmunoterapéuticas ideales porque pueden estar directamente relacionadas con las alteraciones de la regulación del crecimiento celular que se asocian al desarrollo del cáncer.

Se ha demostrado la presencia de LTC específicos de tumores en neuroblastomas, melanomas malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testículo, nasofaringe y riñón. No se conoce por completo el significado de las reacciones inmunitarias en el control del crecimiento tumoral, pero parece probable que las células T puedan lesionar las células tumorales in vivo en determinadas circunstancias. Las células agresoras naturales (NK), que pueden destruir células tumorales, también se encuentran en personas sin tumores. Las células NK parecen reconocer determinadas características comunes de las células tumorales, sobre todo los niveles bajos de moléculas de clase I del MHC. Algunas células T requieren la presencia de anticuerpos dirigidos frente a las células tumorales (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) para iniciar las interacciones que conducen a la muerte de las células tumorales.

Si bien son aparentemente menos eficaces que los mecanismos citotóxicos mediados por células T, los macrófagos pueden destruir células tumorales específicas cuando se activan en presencia de AAT, linfocinas (factores solubles) sintetizadas por las células T o interferón (IFN). Otras células T, denominadas células T supresoras, inhiben la producción de una respuesta inmunitaria contra los tumores. Las células presentadoras de antígenos también son fundamentales en la inducción de la respuesta inmunitaria. Estas células se encuentran en las barreras tisulares (p. ej., piel y ganglios linfáticos), de manera que presentan nuevos antígenos a células inmunitarias efectoras, como las células T.

Además de las diversas poblaciones celulares, las linfocinas producidas por las células inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen actividades de otras células inmunitarias (v. también cap. 144). Entre estas linfocinas se incluyen la interleucina-2 (IL-2), también conocida como factor de crecimiento de células T, y los interferones. Recientemente se han descrito factores de crecimiento, como la interleucina-12 (IL-12), que activan de manera específica a los LCT en vez de suprimir las respuestas de células T y, por tanto, estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales.

INMUNIDAD HUMORAL

Los anticuerpos humorales que reaccionan con las células tumorales in vitro se producen como respuesta a diversos tumores animales inducidos por carcinógenos químicos o por virus. Se ha comprobado in vitro la existencia de anticuerpos humorales, dirigidos contra células tumorales humanas o sus constituyentes, en el suero de pacientes con linfoma de Burkitt, melanoma maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmón, mama y GI. No obstante, la protección mediada por anticuerpos humorales frente al crecimiento tumoral in vivo sólo puede demostrarse en determinadas leucemias y linfomas animales. Por su parte, la protección mediada por células linfoides in vivo tiene lugar en numerosos tumores animales.

Anticuerpos antitumorales

Los anticuerpos citotóxicos, en general, se fijan al complemento y se dirigen contra antígenos de superficie de densidad relativamente elevada. Los anticuerpos IgM suelen ser más citotóxicos en los sistemas de trasplante que los anticuerpos IgG.

Los anticuerpos estimuladores (anticuerpos bloqueadores) pueden favorecer, en vez de inhibir, el crecimiento tumoral. Por lo general son IgG y posiblemente forman complejos con antígenos solubles. No se conocen bien los mecanismos y la importancia relativa de tal potenciación inmunológica, pero es posible que intervengan inmunocomplejos solubles y células T supresoras. Todavía no está clara la relación que existe entre los anticuerpos citotóxicos y los estimuladores; es decir, se desconoce si estos anticuerpos son distintos entre sí.

ALTERACIONES DE LA INMUNORREACTIVIDAD DEL HUÉSPED

Los tumores que poseen AAT son capaces de crecer in vivo, lo que sugiere la existencia de una respuesta deficiente del huésped frente a los AAT. A continuación se exponen los posibles mecanismos: 1) puede desarrollarse una tolerancia inmunológica específica a los AAT (p. ej., debido a la exposición prenatal a los antígenos, posiblemente de origen vírico). Es posible que las células T supresoras intervengan de alguna manera. 2) Agentes químicos, físicos o víricos pueden suprimir la respuesta inmunitaria. Un ejemplo llamativo de esta última hipótesis se observa en los pacientes con infección por el VIH, en quienes el virus destruye de forma selectiva las células T cooperadoras (v. cap. 163). 3) El tratamiento, especialmente los fármacos citotóxicos y la radioterapia, puede suprimir la respuesta inmunitaria. Los pacientes sometidos a terapia inmunodepresora por trasplante renal presentan una incidencia de tumores 100 veces superior a la esperada, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos de vigilancia inmunológica. Por lo general, estos tumores son neoplasias malignas linfoides y no cánceres más prevalentes (p. ej., pulmón, mama, colon o próstata). Los tumores que se han trasplantado de manera inadvertida a receptores de riñones humanos sometidos a terapia inmunodepresora remiten cuando se interrumpe la inmunodepresión. En contraste con estos efectos nocivos de los fármacos inmunodepresores o de la radioterapia, se ha comprobado recientemente que el pretratamiento de los pacientes con cáncer con dosis bajas de ciclofosfamida inhibe las respuestas de células T supresoras frente a vacunas tumorales y otros antígenos, estimulando así potencialmente la inmunidad tumoral. 4) El tumor puede, por sí mismo, suprimir la respuesta inmunitaria. Una inmunidad celular deficiente puede asociarse a recidivas y diseminación de los tumores, aunque es difícil determinar cuál es la causa y cuál es el efecto. Esta deficiencia se ha demostrado repetidas veces en varios tumores, de forma más espectacular en la enfermedad de Hodgkin, en la que ocurre un defecto variable de la función de las células T. También parecen estar implicados una disminución de la producción de IL-2, un aumento de los receptores de IL-2 soluble circulante y defectos inducidos en la función de las células presentadoras de antígenos. Se han demostrado defectos funcionales en las células T que infiltran tumores, las cuales pueden superarse por una presentación antigénica suficiente a cargo de las células presentadoras de antígenos y por un sostén de citocinas adecuado. Los defectos de la inmunidad humoral se asocian con frecuencia a neoplasias en que intervienen derivados de células B anómalas (como mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica).

INMUNODIAGNÓSTICO TUMORAL

Los AAT pueden ser marcadores tumorales útiles en el diagnóstico y el tratamiento de diversos tumores. Un marcador tumoral ideal sólo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser específico para un tipo tumoral determinado (para dirigir la valoración diagnóstica), debe ser detectable con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relación directa entre la carga celular tumoral y su concentración en sangre u otros líquidos corporales y debe estar presente en todos los pacientes que padecen el tumor. La mayoría de los tumores liberan macromoléculas antigénicas hacia el interior de la circulación que pueden detectarse mediante inmunoanálisis. Aunque son útiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicación en el diagnóstico precoz o en programas poblacionales de detección de cáncer.

El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un complejo proteína-polisacárido que se halla en carcinomas de colon y en el intestino, el páncreas y el hígado de fetos normales. Un inmunoanálisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que también se observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y otros tipos de cáncer (como el de mama, páncreas, vejiga, ovario y cuello uterino). La monitorización de los niveles de CEA puede tener valor para detectar recidivas del cáncer tras su extirpación, siempre que se haya asociado con cifras elevadas de CEA.

La a-fetoproteína, un producto normal de los hepatocitos fetales, también se encuentra en el suero de pacientes con hepatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en carcinomas embrionarios testiculares u ováricos.

La subunidad b de la gonadotropina coriónica humana (b-HCG), medida por inmunoanálisis, es el principal marcador clínico en mujeres con neoplasia trofoblástica gestacional (NTG, un espectro de enfermedades que incluye la mola hidatiforme, la NTG no metastásica y la NTG metastásica [v. también Enfermedad trofoblástica gestacional en cap. 241]) y en aproximadamente 2/3 de los varones con coriocarcinoma o cáncer embrionario testicular. Se mide la subunidad b porque es específica para la HCG.

El antígeno prostático específico (PSA), una glucoproteína localizada en las células epiteliales de los conductos de la glándula prostática, puede detectarse en concentraciones bajas en el suero de varones sanos. Seleccionando un límite superior de la normalidad apropiado, los análisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones séricas elevadas de PSA en alrededor del 90% de los pacientes con cáncer prostático avanzado, incluso en ausencia de enfermedad metastásica definida. Por este motivo, es más sensible que la fosfatasa ácida prostática. No obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de hipertrofia prostática benigna, es menos específica. El PSA puede utilizarse para controlar la aparición de recidivas una vez establecido el diagnóstico y el tratamiento del carcinoma prostático.

El CA 125 resulta clínicamente útil para diagnosticar y controlar el tratamiento del cáncer de ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus niveles circulantes.

El anticuerpo monoclonal radiomarcado B72.3, que reconoce un antígeno pancarcinomatoso (uno que reconoce carcinomas de cualquier tejido) denominado TAG-72, se está empleando en estudios de localización tumoral con el fin de hallar depósitos tumorales ocultos. También se está investigando el beneficio clínico que supone encontrar estos tumores ocultos.

INMUNOTERAPIA

Es preferible considerar la inmunoterapia antineoplásica como una parte de un tema más amplio, la terapia biológica, o la aplicación de modificadores de la respuesta biológica (MRB). Estos agentes pueden actuar a través de uno o más mecanismos: 1) estimulación de la respuesta antitumoral del huésped al aumentar el número de células efectoras o al producir uno o más mediadores solubles (p. ej., linfocinas); 2) disminución de los mecanismos supresores del huésped; 3) alteración de las células tumorales para incrementar su inmunogenicidad o volverlas más susceptibles a la destrucción por procesos inmunológicos, y 4) mejoría de la tolerancia del huésped a los fármacos citotóxicos o la radioterapia (p. ej., estimulando la función de la médula ósea con factor estimulador de colonias de granulocitos o con otros factores hematopoyéticos). Los tres primeros mecanismos representan la manipulación de los procesos inmunológicos y se consideran formas de inmunoterapia. Un MRB dado puede presentar efectos inmunológicos y no inmunológicos; así, el IFN-a estimula la expresión de AAT en las células tumorales y aumenta la actividad de las células NK, pero inhibe directamente la proliferación de las células tumorales a través de mecanismos no inmunológicos.

INMUNOTERAPIA CELULAR PASIVA

La inmunoterapia celular pasiva es un término que se emplea cuando se perfunden células efectoras específicas activadas en un paciente y no se inducen o expanden en el interior de éste. Los primeros intentos consistieron en la reinfusión de linfocitos del paciente después de su expansión in vitro por exposición a IL-2 (factor de crecimiento de células T). Estas células se denominan células agresoras activadas por linfocinas (células LAK). En ocasiones, las células se exponen en primer lugar a fitohemaglutinina, un mitógeno linfocitario, con el fin de expandir una amplia variedad de células linfoides periféricas. Tales métodos representan una extensión del trabajo en el que se realizaba una transfusión cruzada de linfocitos alogénicos entre pacientes neoplásicos después de intentar una inmunización con injertos tumorales. La disponibilidad de grandes cantidades de IL-2 recombinante purificada ha permitido que la técnica de células LAK más IL-2 sea factible, habiéndose registrado respuestas objetivas en algunos pacientes con melanoma y carcinoma renal.

Dado que la infusión de IL-2 tras la de células LAK produce una toxicidad significativa, se están investigando algunas variantes de estos métodos. Una técnica consiste en aislar y expandir poblaciones de linfocitos que han infiltrado tumores in vivo y, por tanto, poseen especificidad tumoral (denominados linfocitos infiltrantes de tumores [LIT]). La infusión de LIT permite el empleo de dosis menores de IL-2 con efectos antitumorales iguales o superiores. Los LIT también pueden modificarse genéticamente para conseguir que expresen moléculas tumoricidas y se incremente su citotoxicidad.

Otra variante de la inmunoterapia celular pasiva consiste en la utilización simultánea de interferón, que estimula la expresión de antígenos del MHC y de AAT sobre las células tumorales, aumentando así la destrucción de éstas por parte de las células efectoras infundidas. No obstante, las remisiones son infrecuentes.

INMUNOTERAPIA HUMORAL PASIVA

El empleo de anticuerpos antitumorales como forma de inmunoterapia pasiva (en contraste con la estimulación activa del sistema inmunitario del huésped) se realiza, al menos, desde hace un siglo. La tecnología de los hibridomas ha incrementado el potencial de este tipo de técnicas de inmunoterapia humana, ya que permite la detección y producción in vitro de anticuerpos antitumorales monoclonales dirigidos frente a diversas neoplasias animales y humanas.

Se ha utilizado suero antilinfocítico en las leucemias linfocíticas crónicas y en los linfomas de células B y T, obteniendo disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o del tamaño de los ganglios linfáticos. Algunos estudios sobre anticuerpos monoclonales murinos contra diversos antígenos asociados a melanomas malignos y linfomas han comprobado respuestas significativas; en la actualidad se emplean «anticuerpos humanizados» para evitar la reacción inmunitaria contra las inmunoglobulinas de ratones.

Otra variante es la conjugación de anticuerpos antitumorales monoclonales con toxinas (como ricina, difteria) o con radioisótopos, de modo que los anticuerpos cedan estos agentes tóxicos de forma específica a las células tumorales. Un nuevo método, en el que se utilizan mecanismos celulares y humorales, es el desarrollo de anticuerpos biespecíficos, en los que se une un anticuerpo que reacciona con la célula tumoral con un segundo anticuerpo que reacciona con una célula efectora citotóxica, lo que origina que esta última se dirija más específicamente contra el tumor.

INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA ACTIVA

Las técnicas diseñadas para inducir inmunidad celular terapéutica en el huésped que padece un tumor son más prometedoras que los métodos de inmunoterapia pasiva. La inducción de inmunidad en un huésped que no consiguió desarrollar una respuesta eficaz en primera instancia requiere procedimientos especiales para presentar los antígenos tumorales a las células efectoras del huésped. Con este objetivo se emplean células tumorales intactas, antígenos tumorales definidos e inmunoestimuladores generales.

Se han utilizado células tumorales autóctonas (células procedentes del huésped), después de irradiación, tratamiento con neuraminidasa, conjugación con haptenos o hibridación in vitro con líneas celulares a largo plazo, en pacientes con carcinoma renal y melanoma maligno, entre otros. Más recientemente se han empleado con éxito en estudios animales técnicas que utilizan células tumorales modificadas genéticamente para producir moléculas inmunoestimuladoras (incluidas citocinas como el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos o la IL-2, moléculas coestimuladoras como la B7-1 y moléculas alogénicas de clase I del MHC) y ya se están evaluando en ensayos clínicos en humanos.

Las células tumorales alogénicas (células procedentes de otros pacientes) se han utilizado en pacientes con leucemias linfoblásticas agudas y leucemias mieloblásticas agudas. En primer lugar, se induce la remisión con quimioterapia intensiva y radioterapia; a continuación se inyectan células tumorales alogénicas irradiadas junto con vacuna de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) u otros adyuvantes (v. más adelante). En algunas series, pero no en la mayoría, se han descrito remisiones prolongadas o mejoría de las tasas de reinducción,

Las vacunas basadas en antígenos tumorales definidos se encuentran entre los métodos más prometedores en inmunoterapia antineoplásica. Una ventaja del empleo de antígenos definidos radica en que puede evaluarse fácilmente la eficacia de la técnica de inmunización, ya que se dispone de un punto terminal definido (es decir, respuestas medibles frente a un péptido específico). Un número creciente de antígenos tumorales se han identificado inequívocamente como diana de células T específicas procedentes de pacientes con cáncer, que incluyen antígenos con una secuencia normal que se expresan de forma inapropiada en el tumor y antígenos derivados de genes que han mutado durante el desarrollo del tumor (p. ej., oncogenes). Los linfomas de células B poseen un antígeno único que procede de la región variable de la secuencia de inmunoglobulinas que se expresan clonalmente (el idiotipo). Este hecho es característico de las células tumorales pero varía entre los pacientes.

La inmunidad celular (incluidas las células T citotóxicas) frente a antígenos específicos bien definidos puede inducirse in vitro utilizando péptidos sintéticos cortos unidos a adyuvantes o a células presentadoras de antígenos autólogas (impulso antigénico). Estas células presentadoras de antígenos se reintroducen por vía intravenosa y estimulan las células T del paciente para que respondan a los antígenos peptídicos «impulsados». Los primeros ensayos clínicos realizados han obtenido respuestas notables. La inmunización con secuencias de idiotipos que sintetizan y expresan las células de linfomas B ha demostrado tasas de respuesta significativas.

También puede inducirse una inmunidad específica de antígeno con virus recombinantes (como adenovirus o virus vacuna) que expresan AAT como el CEA. Se está evaluando la eficacia antitumoral de estos virus suministradores de antígenos.

INMUNOTERAPIA INESPECÍFICA

Los interferones (IFN) derivados de leucocitos (IFN-a e IFN-g) o fibroblastos (IFN-b), o sintetizados en bacterias mediante técnicas de genética recombinante, son glucoproteínas con actividad antitumoral y antivírica, que pueden originarse parcialmente a partir de mecanismos mediados inmunológicamente. Dependiendo de la dosis, los IFN pueden estimular o reducir las funciones inmunitarias humorales y celulares, así como afectar la actividad de los macrófagos y las células NK. Los IFN también inhiben la división y ciertos procesos de síntesis en diversas células. Los ensayos clínicos realizados en humanos han indicado que los IFN presentan actividad antitumoral en la leucemia de células peludas, la leucemia mieloide crónica y el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Aunque en menor grado, también se ha observado cierta reactividad en los linfomas no Hodgkin, el mieloma múltiple y el carcinoma de ovario. No obstante, los IFN son bastante tóxicos, de manera que los pacientes pueden desarrollar fiebre, malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.

Los adyuvantes bacterianos (p. ej., bacilo tuberculoso atenuado [BCG], extractos de BCG [p.ej., residuos extraídos con metanol] o suspensiones destruidas de Corynebacterium parvum) se han empleado en ensayos aleatorizados con o sin antígeno tumoral añadido para tratar una amplia variedad de cánceres, generalmente asociados a quimioterapia intensiva o radioterapia. La inyección directa de BCG en el interior de nódulos de melanoma casi siempre conduce a la remisión de los nódulos inyectados y, en ocasiones, de nódulos distantes no inyectados. La instilación intravesical de BCG en pacientes con carcinoma superficial de vejiga ha logrado la prolongación de los intervalos libres de enfermedad, como consecuencia, posiblemente, de mecanismos inmunológicos. Algunos estudios sugieren que los residuos extraídos con metanol pueden contribuir a prolongar la remisión inducida por citostáticos en la leucemia mieloblástica aguda y que la adición de BCG a la poliquimioterapia puede aumentar la supervivencia en los pacientes que padecen carcinomas de ovario y, probablemente, linfomas no Hodgkin. Sin embargo, numerosos estudios no han demostrado beneficio alguno.

Para que el tratamiento del cáncer tenga éxito deben eliminarse todas las células cancerosas, tanto en la localización primaria como en las áreas de extensión locorregional o metastásicas en otras regiones del organismo. Las principales modalidades terapéuticas son la cirugía y la radioterapia (para la enfermedad local y locorregional) y la quimioterapia (para las localizaciones sistémicas). Otros métodos importantes son la hormonoterapia (para cánceres seleccionados, p. ej., próstata, mama, endometrio o hígado), la inmunoterapia (modificadores de la respuesta biológica que favorecen la destrucción celular mediante mecanismos inmunitarios endógenos y vacunas antitumorales) y la termoterapia (crioterapia y calor). La politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.

Las definiciones clínicas de los términos oncológicos ayudan a clarificar los objetivos y el progreso de la terapia. El primer paso hacia una posible curación consiste en alcanzar la remisión completa o la respuesta completa, que requiere la desaparición de la enfermedad clínicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todavía pueden albergar células neoplásicas viables que, con el transcurso del tiempo, originarán una recidiva. Una respuesta parcial consiste en una reducción superior al 50% en el tamaño de una masa o masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliación y una prolongación de la vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. Los pacientes también pueden no mostrar respuesta.

El intervalo entre la desaparición del cáncer y la recidiva se denomina intervalo libre de enfermedad o supervivencia libre de enfermedad. De forma semejante, la duración de la respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial hasta el momento de la progresión. La supervivencia es el tiempo entre el diagnóstico y el fallecimiento.

CIRUGÍA

La cirugía es la forma más antigua de tratamiento antineoplásico eficaz. La cirugía curativa requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminación locorregional limitada, lo cual permite una resección en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los cánceres de vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, riñón, pulmón, ovarios y testículos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una resección en bloque, la politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiación puede reducir el tamaño del cáncer, haciéndolo susceptible de ser curado mediante resección quirúrgica.

Los cánceres curables con cirugía aislada se muestran en la tabla 144-1. Las cuestiones detalladas sobre el tratamiento quirúrgico se estudian en los capítulos que tratan cánceres de órganos específicos.

RADIOTERAPIA

La radioterapia puede administrarse mediante diversos métodos. El más frecuente consiste en un haz externo aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones (radiación g). La radioterapia con haz de neutrones se utiliza en algunos tumores que presentan márgenes tisulares estrechos. La radioterapia con haz de electrones tiene una penetración tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar cánceres cutáneos o superficiales. La terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona una profundidad muy estrecha de exposición de campo con márgenes nítidos. La braquiterapia implica la colocación de una fuente radiactiva potente en el interior del lecho tumoral (p. ej., en próstata o cerebro) mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo pequeño. Los isótopos radiactivos sistémicos pueden utilizarse como tratamiento de órganos que poseen receptores para su captación (cáncer de tiroides) o como paliación de una diseminación ósea generalizada (p. ej., radiostroncio para el cáncer de próstata metastásico). La radioterapia curativa generalmente requiere la existencia de enfermedad local o locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiación.

Las lesiones que produce la radiación en las células son aleatorias e inespecíficas, con efectos complejos sobre el ADN. La eficacia de la terapia depende del daño celular que sobrepasa la capacidad normal de reparación. En general, la reparación del tejido normal es más eficaz que la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.

La radioterapia es curativa en numerosos cánceres (v. tabla 144-1). La radioterapia combinada con cirugía (cánceres de cabeza y cuello, laringe o útero) o con quimioterapia y cirugía (sarcomas o cánceres de mama, esófago, pulmón o recto) mejora las tasas de curación que obtiene la terapia tradicional con una única modalidad. La fototerapia, la forma de politerapia más reciente, emplea un derivado porfirínico (una protoporfirina), que se adhiere y posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captación selectiva de la radiación.

La radioterapia proporciona un control paliativo importante del cáncer, incluso cuando no es posible la curación. Por ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del paciente; en los cánceres que provocan compresión medular, puede eliminar las deficiencias neurológicas; en el síndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y en las metástasis sintomáticas o dolorosas, suele controlar los síntomas.

QUIMIOTERAPIA

El fármaco quimioterapéutico ideal sólo debería tener como objetivo destruir las células cancerosas sin mostrar efectos adversos ni toxicidad sobre las células normales. Por desgracia, no existen tales fármacos, ya que el margen terapéutico entre la muerte de células cancerosas y la de células normales es estrecho. A pesar de este hecho, la quimioterapia, incluso con fármacos aislados, logra la curación en determinados cánceres (p. ej., coriocarcinoma, leucemia de células peludas y leucemia linfocítica crónica). Con mayor frecuencia, las pautas que emplean varios fármacos con mecanismos, lugares de acción intracelular y efectos tóxicos diferentes (para reducir el posible componente de toxicidad) deparan tasas de curación significativas (p. ej., leucemia aguda, cáncer de vejiga y testículo, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer nasofaríngeo).

El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que habían demostrado eficacia in vitro ha conducido a la realización de estudios amplios sobre la resistencia a fármacos. Un mecanismo identificado, la resistencia multifarmacológica, se debe a la existencia de varios genes que limitan la función de los fármacos en las células cancerosas del paciente. Hasta ahora, los intentos de alterar esta resistencia no han resultado satisfactorios.

Los fármacos quimioterapéuticos eficaces más habituales se describen en la tabla 144-2.

POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE

El éxito limitado del tratamiento con cirugía o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento de que la combinación de cirugía y radioterapia podía incrementar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de curación en algunos tumores (p. ej, cánceres ginecológicos, pulmonares, laríngeos y de cabeza y cuello). Estas modalidades se centran en el control locorregional, por lo que se añade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de eliminar las células cancerosas que se encuentran más allá de la región limitada. La quimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de curación en alrededor de un 30% en casos de cáncer de mama en mujeres y hombres, cáncer de colon (estadios B2 y C de Dukes), cáncer de vejiga avanzado y cáncer de ovario. Este éxito ha conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la cirugía, denominado terapia de inducción (o neoadyuvante). Esta estrategia ha mejorado la supervivencia en los cánceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmón (estadios IIIA y B), nasofaringe y vejiga.

OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS

HORMONOTERAPIA

La hormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolución de algunos cánceres, pero debe tenerse en cuenta que sólo es paliativa y no curativa. La orquiectomía tiene un valor paliativo notable en el cáncer metastásico de próstata, de manera que suele prolongar la supervivencia 3-5 años. Su eficacia está en función de la población de células cancerosas que dependen de la testosterona. Otros cánceres con receptores hormonales en sus células (p. ej., mama, endometrio, ovario) a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con hormonoterapia ablativa. Este éxito favoreció el empleo de hormonas como tratamiento farmacológico de estos tumores. Los estrógenos poseen un efecto paliativo eficaz en el cáncer de próstata, pero incrementan el riesgo de cardiopatías. Estas observaciones condujeron al tratamiento con inhibidores de la secreción de gonadotropinas. La leuprolida, un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibe la secreción de gonadotropinas y la producción posterior de andrógenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectomía en la paliación del cáncer de próstata. Incluso puede lograrse un bloqueo androgénico más completo mediante la adición de un antiandrógeno oral (flutamida o bicalutamida), que limita la unión de los andrógenos a sus receptores; esta combinación parece prolongar la supervivencia libre de enfermedad en 6-12 meses más que la leuprolida o la orquiectomía aisladas.

De manera semejante, la ablación estrogénica (mediante ooforectomía) presenta efectos paliativos en el cáncer de mama avanzado. El tamoxifeno, una hormona oral, puede ligarse a los receptores de estrógenos presentes en las células del cáncer de mama y tiene efectos paliativos tan eficaces como la ooforectomía. Resulta particularmente eficaz en el cáncer de mama metastásico que afecta a mujeres posmenopáusicas. Como terapia adyuvante en el cáncer de mama, prolonga la duración de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa de curación en las pacientes con receptores positivos en un 20-30% y reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral en aproximadamente un 60%. En la tabla 144-2 se muestra la hormonoterapia con más detalle.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Los interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (FNT) son proteínas biológicas que actúan en las respuestas inmunitarias (de protección). Son sintetizados por células del sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiológica cuando existe una invasión por virus. En dosis farmacológicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de cáncer.

Los interferones han demostrado actividad en determinados cánceres. En la leucemia de células peludas se han comprobado tasas de respuesta completa del 60-80%. En la leucemia mieloide crónica, hasta el 20% de los pacientes pueden alcanzar la remisión completa (estado negativo para el cromosoma Filadelfia). El interferón puede prolongar la supervivencia libre de enfermedad (12-24 meses) tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de linfoma. La supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y cáncer de células renales. En el sarcoma de Kaposi produce una paliación estética. Los efectos tóxicos del interferón incluyen astenia, náuseas, leucopenia, escalofríos, fiebre y mialgias.

Las interleucinas, principalmente la linfocina interleucina-2 producida por células T activadas, se han utilizado con efecto paliativo moderado en el cáncer de células renales. Otras interleucinas, como el FNT, se encuentran en estudio.

HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA

El calentamiento del lecho tumoral (hasta 41ºC) para favorecer la muerte celular mediante el empleo de fármacos o radioterapia se ha ensayado con sólo una eficacia parcial. La criocirugía (utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral) obtiene efectos paliativos moderados en el cáncer hepático y el cáncer de mama inoperable.

TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS

NÁUSEAS Y VÓMITOS

Los antieméticos previenen o alivian las náuseas y los vómitos, que generalmente aparecen al utilizar radioterapia abdominal y numerosos fármacos quimioterapéuticos, sobre todo cuando se administran combinados. En algunas ocasiones, las náuseas y los vómitos son funcionales (v. Vómitos funcionales en cap. 21) o se deben al propio cáncer. Por este motivo, siempre debe buscarse y corregirse la causa subyacente.

La estimulación del centro del vómito en el bulbo raquídeo puede tener su origen en la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse directamente en regiones periféricas (p. ej., mucosa gástrica). Al parecer, los antieméticos actúan en estas áreas, pero su mecanismo de acción no se comprende por completo. En general, la terapia farmacológica es más eficaz como profilaxis que como tratamiento de las náuseas y los vómitos.

Los antagonistas de los receptores de la serotonina son los fármacos disponibles más eficaces para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la radioterapia, la quimioterapia y diversos procesos patológicos. El ondansetrón y el granisetrón no tienen prácticamente efectos tóxicos, si bien pueden aparecer cefalea y, más raramente, hipotensión ortostática, con el uso del ondansetrón. Estos fármacos constituyen el tratamiento antiemético de primera línea; su principal desventaja radica en su elevado coste.

Los antidopaminérgicos incluyen muchas de las fenotiazinas (p. ej., proclorperazina, flufenazina), que parecen actuar mediante la depresión selectiva de la ZGQ y, en menor medida, del centro del vómito. Estos fármacos de segunda línea son útiles para tratar náuseas y vómitos leves o moderados. Dado que la mayoría de las fenotiazinas (salvo la tioridazina y la mesoridazina) parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la elección del fármaco depende de la consideración de sus efectos secundarios.

La metoclopramida estimula la movilidad del tracto GI superior, incrementa el tono y la amplitud de las contracciones gástricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El resultado es una aceleración del vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal.

La metoclopramida actúa como antiemético por sus efectos gastrocinéticos y, además, parece tener algunos efectos antidopaminérgicos centrales. Los efectos secundarios más importantes son los síntomas extrapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril protege de estos efectos. Otros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Está contraindicada cuando la estimulación de la movilidad GI pueda resultar peligrosa (obstrucción mecánica o perforación), en el feocromocitoma y en individuos epilépticos o que reciben otros fármacos que ocasionan reacciones extrapiramidales. Su empleo como antiemético ha sido sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.

El dronabinol, D-9-tetrahidrocannabinol (THC), está aprobado para tratar las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento antiemético convencional. El THC es el componente psicoactivo principal de la marihuana. Se desconoce su mecanismo de acción antiemética, pero los cannabinoides se unen a receptores opioides en el prosencéfalo y pueden inhibir de forma indirecta el centro del vómito. Este fármaco se ha abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable, resulta ineficaz en el caso de náuseas y vómitos producidos por pautas de quimioterapia basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos (p. ej., somnolencia, hipotensión ortostática, sequedad de boca, cambios de humor y alteraciones de los sentidos visual y temporal).

CITOPENIAS

Durante la radioterapia o la quimioterapia pueden aparecer anemia, leucopenia y trombocitopenia. Con niveles de Hto menores del 30% se producen síntomas clínicos y una disminución de la eficacia de la radioterapia. En raras ocasiones se requieren transfusiones de concentrados de hematíes, pero se emplea eritropoyetina recombinante para tratar la astenia neoplásica y los requerimientos de hematíes. En general, la administración de 100-150 U/kg por vía s.c. 3/sem (10.000U es una dosis apropiada para un adulto) es muy eficaz y reduce o elimina la necesidad de transfusiones. La trombocitopenia significativa (recuentos de plaquetas <10.000/ml), sobre todo si existe hemorragia, puede tratarse mediante transfusiones de concentrados de plaquetas. La trombopoyetina recombinante ya está disponible y probablemente reducirá de manera notable estas necesidades de transfusiones.

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1.000/ml) es la citopenia con mayor relevancia clínica ya que origina fiebre neutropénica e incrementa el riesgo de infecciones. La fiebre >38 ºC en un paciente granulocitopénico debe considerarse una urgencia. La evaluación del paciente neutropénico debe incluir la realización inmediata de cultivos de sangre, esputo, orina y heces. La exploración debe centrarse en los posibles lugares de formación de abscesos (p. ej., retina, oídos, recto). La ausencia de neutrófilos supone que los signos típicos de un absceso pueden no resultar evidentes, por lo que la presencia de dolor y sensibilidad focal pueden ser pistas de un absceso incipiente.

Un paciente estable puede recibir tratamiento con una pauta intensiva ambulatoria en muchas instituciones, pero en ausencia de un programa definido, precisa hospitalización. El tratamiento con antibióticos de amplio espectro debe comenzarse de inmediato tras obtener cultivos de sangre, esputo, orina y cualquier lesión cutánea sospechosa. Si existen infiltrados pulmonares difusos, el médico debe incluir la neumonía por Pneumocystis carinii en el diagnóstico diferencial e instaurar terapia empírica, sobre todo en pacientes con leucemia o linfoma. En presencia de estos infiltrados, la pauta antibiótica debe incluir trimetoprima-sulfametoxazol, un aminoglucósido y una cefalosporina. En pacientes con un catéter venoso permanente son frecuentes las infecciones por grampositivos, por lo que debe añadirse vancomicina. Si persiste la fiebre tras 24 h, debe añadirse una penicilina semisintética (p. ej., ticarcilina) y si continúa durante 72-120 h, debe considerarse la posible etiología fúngica y añadirse anfotericina B al programa terapéutico.

Una adquisición terapéutica importante durante la sepsis o la fiebre en un paciente neutropénico es la terapia con citocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF o, como alternativa, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]). El G-CSF (5 mg/kg/d por vía s.c. o en perfusión) es el fármaco de elección y debe introducirse cuando aparezca fiebre o sepsis.

OTROS EFECTOS ADVERSOS HABITUALES

La enteritis producida por radioterapia abdominal puede aliviarse con fármacos antidiarreicos. La mucositis secundaria a radioterapia puede imposibilitar la ingestión oral y desencadenar malnutrición y pérdida de peso. El empleo de medidas simples (p. ej., utilización de analgésicos y lidocaína tópica antes de las comidas, dieta blanda sin cítricos, evitación de temperaturas extremas) permite que el paciente coma y mantenga su peso. Si estas medidas simples fracasan, puede plantearse la alimentación enteral con una sonda plástica flexible (Dobhoff) mientras el intestino delgado sea normal desde el punto de vista funcional. En casos de mucositis y diarrea o de un intestino con alteraciones funcionales, puede sustituirse por alimentación parenteral. El dolor puede ser un problema importante, pero puede tratarse con fármacos, radioterapia local o cirugía (v. cap. 167). De manera semejante, debe identificarse la existencia de depresión. La discusión abierta de los temores del paciente alivia con frecuencia su ansiedad; en la actualidad se dispone de un amplio arsenal terapéutico para tratar la depresión (v. cap. 189).

CÁNCER INCURABLE

Un concepto erróneo habitual es que algunos cánceres son intratables. Aunque el cáncer puede ser incurable, el paciente puede recibir tratamiento. El término tratamiento significa más que el simple empleo de cirugía, radioterapia o quimioterapia; implica la atención global del paciente. En los pacientes cuyos cánceres no responden a estas modalidades terapéuticas, la utilización de un fármaco quimioterapéutico ineficaz con el fin de «hacer algo» constituye una medicina de escasa calidad. El tratamiento adecuado de estos pacientes (y de todos los pacientes neoplásicos) comprende el soporte nutricional, el tratamiento eficaz del dolor, los cuidados paliativos, así como el apoyo psiquiátrico y social. Por encima de todo, el paciente debe conocer que el equipo clínico no le abandonará porque no exista tratamiento específico o porque no haya resultado eficaz. Debe considerarse y discutirse con el paciente la posibilidad de participar en ensayos de investigación bien controlados, en caso de existir y ser apropiados. Los programas de atención domiciliaria y de otros tipos de atención en fase terminal son una parte fundamental del tratamiento antineoplásico. Para más información concerniente a los pacientes con enfermedad incurable, véase capítulo 294.