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145 / ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS Y NEOPLASIAS MALIGNAS ASOCIADAS AL SIDA

La aparición de citopenias progresivas (anemia, trombocitopenia, leucopenia) es frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Los mecanismos fisiopatológicos son multifactoriales e incluyen efectos directos del VIH sobre las células precursoras hematopoyéticas, alteraciones en el microambiente de la médula ósea y destrucción inmunológica de las células sanguíneas periféricas. La intensidad de estos cambios se relaciona con las infecciones y las neoplasias malignas sobreañadidas en el SIDA y los efectos mielodepresores de los tratamientos antirretrovirales, antiinfecciosos y antineoplásicos.

El SIDA se ha vinculado directamente con una mayor incidencia de neoplasias malignas. El sarcoma de Kaposi, los linfomas no Hodgkin y el cáncer de cuello uterino son enfermedades que definen el SIDA en los pacientes infectados por el VIH. Otras enfermedades neoplásicas que se asocian al SIDA son la enfermedad de Hodgkin, el cáncer anal, el cáncer testicular, el melanoma y otros cánceres cutáneos y los linfomas primarios del SNC. Se han registrado casos de leiomiosarcomas como una rara complicación de la infección por el VIH en niños.

Evaluación de la médula ósea

Las indicaciones de la evaluación de la médula ósea en los pacientes infectados por el VIH incluyen la valoración de citopenias, la clasificación en estadios de neoplasias malignas y el cultivo en busca de infecciones ocultas. El examen de la médula ósea puede detectar M. avium-intracellular, M. tuberculosis, criptococos, Histoplasma, Toxoplasma, citomegalovirus, parvovirus humano B19, Pneumocystis carinii y Leishmania.

La morfología de la médula ósea es inespecífica en los pacientes con SIDA; la mayoría de ellos presentan una médula normocelular o hipercelular, a pesar de la existencia de citopenias periféricas. Son habituales la plasmocitosis leve a moderada, los agregados linfoides, el incremento del número de histiocitos y los cambios displásicos en las células hematopoyéticas. Los depósitos de hierro generalmente están normales o aumentados (p. ej., como en los defectos de reutilización del hierro).

Hasta el 40% de los pacientes hospitalizados con SIDA tienen una prueba de antiglobulina directa positiva, lo que representa la existencia de IgG o complemento sobre los hematíes. Este hallazgo no suele conllevar una hemólisis clínicamente relevante.

Los pacientes infectados por el VIH también pueden tener un anticoagulante lúpico con prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada en ausencia de hemorragia. Este hecho tiene una mayor relevancia cuando se asocian trastornos que pueden predisponer a la diátesis hemorrágica (trombocitopenia, alteración cualitativa de la función plaquetaria, hipoprotrombinemia). El defecto también puede conducir a la aparición de trombosis.

ANEMIA

La anemia por defectos en la reutilización del hierro (anemia de las enfermedades crónicas, v.cap. 127) aparece en aproximadamente el 25% de los pacientes infectados por el VIH asintomáticos. A medida que se desarrolla el SIDA clínico, prácticamente todos los pacientes presentan anemia.

Durante la evolución del SIDA suelen implicarse numerosas infecciones como causa de esta anemia progresiva, pero dos de ellas resultan particularmente problemáticas: la infección crónica por el parvovirus humano B19 reduce el número de precursores eritrocitarios en presencia de una eritropoyesis ya deficiente como consecuencia de la infección por el VIH y la frecuente infección secundaria por Mycobacterium avium-intracellulare también provoca una anemia intensa. El examen y el cultivo de la médula ósea facilitan a menudo el diagnóstico. La terapia antirretroviral también puede ser un factor involucrado en la anemia progresiva.

Tratamiento

Debe buscarse y tratarse la causa principal de la anemia (p. ej., infección, inflamación, cáncer). Sin embargo, la anemia sintomática de cualquier etiología puede aliviarse mediante la transfusión de concentrados de hematíes. Los pacientes que requieren transfusiones sanguíneas como consecuencia de la administración de zidovudina (AZT) y quienes tienen una cifra de eritropoyetina endógena £500 mU/ml pueden disminuir sus requerimientos transfusionales e incrementar su concentración de Hb mediante la administración de eritropoyetina. Ésta también puede emplearse para tratar la anemia asociada al tratamiento antineoplásico. La anemia causada por parvovirus puede mejorarse con preparados comerciales de inmunoglobulina intravenosa. En el caso de la anemia debida a M. avium-intracellulare es necesario el tratamiento de dicha infección.

TROMBOCITOPENIA

La incidencia de trombocitopenia inmunitaria casi iguala la de anemia; suele aparecer durante la fase asintomática de la infección por el VIH. En general, los pacientes presentan hemorragias mucosas moderadas (epistaxis, gingivorragias) o facilidad para formar equimosis. Las manifestaciones clínicas son menores de las que se podrían esperar por los recuentos plaquetarios. Se han identificado diferentes mecanismos inmunológicos (p. ej., enfermedad por inmunocomplejos, anticuerpos glucoproteicos antiplaquetarios, interacciones con la membrana de los megacariocitos). A diferencia de los individuos que padecen púrpura trombocitopénica idiopática (inmunológica) (PTI, v. cap. 133), estos pacientes presentan hemorragias graves en raras ocasiones, tienen remisiones espontáneas con frecuencia y responden habitualmente al tratamiento antirretroviral.

Tratamiento

El empleo de g-globulina intravenosa en dosis altas puede elevar el recuento de plaquetas en caso de hemorragia clínicamente significativa o como forma de preparación para una intervención quirúrgica. La respuesta a los corticoides es mucho menos duradera en la trombocitopenia asociada al VIH que en la PTI, sin olvidar el problema que supone la inmunodepresión adicional que inducen. La esplenectomía es segura y relativamente eficaz, pero debe reservarse para pacientes muy seleccionados que han presentando episodios repetidos de trombocitopenia sintomática.

Otros tipos de terapias, como la administración de dosis repetidas de g-globulina intravenosa, IgG anti-Rh0(D), vincristina, danazol e interferón, han deparado respuestas variables.

LEUCOPENIA

La neutropenia es frecuente durante la evolución del SIDA. Aunque la hematopoyesis ineficaz y la hipocelularidad medular son factores implicados, las neutropenias significativas (recuento absoluto de neutrófilos <1.000/ml) suelen ser resultado de los tratamientos antirretrovirales, antivíricos y antifúngicos. Los factores de crecimiento hematopoyético (factor estimulante de colonias de granulocitos, que aumenta el número de neutrófilos, y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, que incrementa la cantidad de neutrófilos, eosinófilos y monocitos) pueden contrarrestar los efectos neutropénicos de estos fármacos. La respuesta sólo se mantiene durante la administración del factor de crecimiento.

El VIH origina de forma característica una linfocitopenia CD4+; la cifra de CD4+ puede emplearse como marcador del estado VIH. Los datos más recientes que muestran un incremento de las cifras de CD4+ con la politerapia farmacológica refuerzan aún más el valor pronóstico de este marcador (v. también cap. 135).

FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

Los fármacos antirretrovirales que se utilizan en el tratamiento de la infección por el VIH se han asociado con múltiples efectos tóxicos hematológicos, que son más habituales en los pacientes con enfermedad avanzada (recuento de CD4£200/ml). Entre los análogos de los nucleósidos, el AZT induce un defecto metabólico en los precursores eritrocitarios y eleva el volumen corpuscular medio. El AZT, la estavudina, la zalcitabina y la didanosina se relacionan con la aparición de anemia y neutropenia, aunque la estavudina provoca una menor incidencia de citopenias en individuos que no han recibido tratamiento previo cuando se compara con el AZT. La incidencia de trombocitopenia es mucho menor y los pacientes con trombocitopenia asociada al VIH responden a menudo a la terapia antirretroviral.

Los inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir) pueden provocar citopenias, adenopatías, alteración de la función esplénica y linfocitopenia, pero son más frecuentes en estadios avanzados. Estos fármacos no aumentan la toxicidad hematológica de forma significativa cuando se utilizan con análogos de los nucleósidos.

La delavirdina, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, puede asociarse a citopenias, eosinofilia, equimosis, alteración de la función esplénica y prolongación del tiempo de tromboplastina parcial. También se ha relacionado con una reducción de la neutropenia cuando se utiliza en combinación con AZT. La nevirapina se vincula con mayor frecuencia a neutropenia, anemia y, en menor medida, trombocitopenia.

SARCOMA DE KAPOSI

(V. también cap. 126.)

El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia maligna más frecuente en los pacientes con SIDA. En Estados Unidos y Europa, más del 90% de los casos de SK se diagnostican entre varones homosexuales y bisexuales con SIDA. Esta y otras observaciones epidemiológicas sugieren que otro agente, posiblemente transmitido por vía sexual, puede ser la causa del SK. El descubrimiento de una secuencia de ADN similar a un virus herpes en el SK asociado al SIDA, denominado virus herpes SK o virus herpes humano 8 (VHH8), y el hallazgo de esta secuencia en el semen y otras secreciones corporales de pacientes con SK asociado al SIDA apoya esta teoría. También se han encontrado las secuencias de ADN del VHH8 en el SK clásico y en el SK endémico africano. El virus puede detectarse varios años antes del desarrollo del SK. El genoma del VHH8 también se ha identificado en linfomas primarios de cavidades asociadas al VIH.

Patogenia

La célula de origen del SK es, probablemente, una célula endotelial vascular o displásica que deriva de una célula precursora mesenquimatosa, la cual puede transformarse por exposición a un agente infeccioso. El gen transactivador del VIH-1 (TAT) y su producto génico (proteína tat) estimulan el crecimiento de las células del SK en cultivo. Este hecho puede alterar los receptores celulares y desencadenar la expresión de receptores para oncostatín-M e interleucina (IL)-6. Posteriormente, las células del SK producen IL-6, la cual actúa como un factor autocrino que mantiene el crecimiento de estas células, y citocinas paracrinas, que pueden estimular la proliferación de otras células mesenquimatosas e inducir angiogénesis.

Síntomas y signos

El SK suele presentarse como una placa o una lesión elevada eritematosa o violácea, que puede aumentar de tamaño y sangrar. Las lesiones pueden provocar gran incomodidad y alteraciones funcionales, sobre todo si se localizan en la boca, la cara, las plantas de los pies, los genitales o las ingles. Cuando un SK aparece en personas con SIDA, no se comporta como una enfermedad quiescente como ocurre en otras circunstancias.

La afectación cutaneomucosa puede incluir los ganglios linfáticos locales, con formación posterior de adenopatías y linfedema masivo. El SK también puede afectar la mucosa GI, originando hemorragia y molestias en el tracto GI superior. Estas lesiones se visualizan mejor mediante endoscopia alta y pueden confirmarse con biopsia. El SK también puede lesionar otros órganos, incluidos pulmón e hígado, y causar el fallecimiento.

Tratamiento

Se han empleado diversas terapias locorregionales, como la inyección de vinblastina, bleomicina o interferón en las lesiones cutáneas, radioterapia local con haz externo y crioterapia, con resultados variables.

La terapia sistémica con interferón en dosis elevadas ha deparado tasas de respuesta de hasta el 50%, pero su uso está limitado por la toxicidad y la necesidad de que el paciente sea inmunocompetente (recuento de CD4 ³200/ml). Se han utilizado numerosos fármacos quimioterápicos, aislados y en combinación, con tasas de respuesta del 20-80%. Entre ellos se encuentran alcaloides (vinblastina y vincristina), etopósido, doxorrubicina, bleomicina y paclitaxel. El empleo de dosis modificadas de doxorrubicina, bleomicina y vinblastina han mostrado recientemente buenas tasas de respuesta, pero conllevan una toxicidad significativa (p. ej., alopecia, náuseas, vómitos, mielodepresión, fibrosis pulmonar y cardiotoxicidad). El período libre de síntomas puede prolongarse con esta pauta, pero su efecto sobre la supervivencia global, sobre todo en pacientes con metástasis viscerales, se limita a varios meses.

Los fármacos más recientes para tratar el SK son las antraciclinas, como daunorrubicina y doxorrubicina, encapsuladas en liposomas. Este nuevo sistema de suministro mejora diferentes parámetros farmacocinéticos, como la concentración plasmática pico, con lo que se incrementa la eficacia y se reduce la toxicidad. En un amplio ensayo en fase III, la daunorrubicina liposomal ha resultado tan eficaz como la poliquimioterapia.

Entre los fármacos experimentales se hallan la IL-4, que regula a la baja la expresión de IL-6, y el oncostatín-M, los ácidos retinoicos, que regulan la expresión de citocinas e inducen la diferenciación celular y los inhibidores de la angiogénesis.

LINFOMAS NO HODGKIN

(V. también cap. 139.)

Hasta el 10% de los pacientes infectados por el VIH desarrollan un linfoma no Hodgkin (LNH); esta incidencia es 60 veces superior a la que presentan los individuos no infectados. Los pacientes con SIDA y larga duración de la infección son los que tienen más riesgo de padecer estos procesos.

La mayoría de los LNH son linfomas de células B agresivos con subtipos histológicos de alto grado, como linfomas inmunoblásticos y linfomas difusos de células pequeñas no hendidas (Burkitt o no Burkitt). El LNH asociado al VIH generalmente está diseminado en el momento del diagnóstico y afecta con frecuencia localizaciones extraganglionares, como la médula ósea y el tracto GI, y lugares que son inusuales en los LNH no asociados al VIH, como el SNC y las cavidades corporales (pleural, pericárdica y peritoneal).

Patogenia

Los mecanismos patogénicos implicados en los LNH asociados al VIH dependen del subtipo histopatológico y la localización anatómica de la enfermedad. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, que puede provocar expansión clonal de células B, se detecta en la mayoría de los linfomas de tipo Burkitt y en casi todos los linfomas del SNC asociados al VIH, pero es inhabitual en otros linfomas inmunoblásticos. De manera similar, los reordenamientos del oncogén C-myc y las mutaciones del gen supresor de tumores p53 son características de los linfomas difusos de células pequeñas no hendidas y menos frecuentes en los linfomas inmunoblásticos.

Síntomas, signos y diagnóstico

Un paciente con SIDA y un LNH suele presentarse con una masa de crecimiento rápido en uno o más ganglios linfáticos o en una localización extraganglionar, o con síntomas sistémicos (B), que incluyen pérdida de peso (>10% del peso corporal), sudación nocturna o fiebre. La presencia de linfocitos anómalos en la circulación o de citopenias inesperadas puede indicar afectación de la médula ósea, la cual puede comprobarse mediante biopsia. La realización de una TC torácica y abdominal y de otras áreas de afectación clínica es importante para definir el estadio y la extensión de la enfermedad y para planificar el tratamiento. La elevada incidencia de afectación del SNC es la razón para examinar el LCR en el momento del diagnóstico.

Pronóstico y tratamiento

El mal estado general, la afectación de la médula ósea, los antecedentes de infecciones oportunistas y los subtipos histológicos de alto grado son factores de mal pronóstico.

El tratamiento de elección del LNH agresivo es la poliquimioterapia sistémica, generalmente en combinación con tratamiento antirretroviral, antibióticos profilácticos y factores de crecimiento hematológico. La quimioterapia provoca una mielodepresión intensa y puede ser difícil de tolerar en los pacientes con SIDA avanzado. Se han diseñado pautas con dosis modificadas para estos pacientes. Los antecedentes de infecciones oportunistas suelen determinar la tolerancia al tratamiento. La terapia simultánea antirretroviral, antibacteriana y antifúngica disminuye la tolerancia. No obstante, en el caso de que un individuo debute con un LNH como enfermedad que define el SIDA y sin infecciones oportunistas relevantes previas, la poliquimioterapia enérgica y las medidas de sostén como se indica anteriormente pueden resultar curativas.

La radiación adyuvante puede ser eficaz para tratar los linfomas voluminosos o para controlar síntomas como el dolor o la hemorragia tumoral.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Aproximadamente el 20% de los linfomas asociados al VIH son linfomas primarios del SNC. El SNC como localización extraganglionar es inusual en los pacientes sin esta infección y sólo aparece en el 1-2% de los casos. En los pacientes con SIDA es un linfoma de células B con histología de grado intermedio o alto.

Los individuos afectados suelen presentar cefalea, convulsiones, deficiencias neurológicas (p.ej., parálisis de nervios craneales) o cambios en su estado mental. Este trastorno debe diferenciarse de otras lesiones cerebrales ocupantes de espacio, como la toxoplasmosis; los linfomas tienen tendencia a presentar escasas lesiones grandes en la región periventricular, en tanto que en el caso de la toxoplasmosis suele haber múltiples lesiones más pequeñas. La biopsia puede confirmar el diagnóstico, sobre todo si el paciente no tiene anticuerpos frente a Toxoplasma y las lesiones no responden al tratamiento antiparasitario.

El tratamiento del linfoma del SNC consiste en la administración de dosis elevadas de corticoides, con el fin de reducir rápidamente los síntomas secundarios al edema cerebral, y radioterapia. Si bien este tratamiento puede producir una eliminación radiológica completa, el pronóstico es infausto (supervivencia <6 meses). La barrera hematoencefálica impide que la mayoría de los fármacos quimioterápicos penetren con fiabilidad en el SNC, lo que reduce la eficacia de la poliquimioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

(V. también cap. 139.)

La enfermedad de Hodgkin no es una neoplasia maligna que defina el SIDA, pero parece presentarse con mayor frecuencia (especialmente los subtipos de celularidad mixta y depleción linfocítica) en caso de infección por el VIH, sobre todo en usuarios de drogas por vía parenteral. No obstante, esta asociación puede deberse simplemente a la incidencia relacionada con la edad de ambas entidades. En los individuos con SIDA, la enfermedad de Hodgkin muestra un comportamiento más agresivo y responde peor al tratamiento.

La enfermedad de Hodgkin tipo depleción linfocítica puede superponerse con los linfomas anaplásicos Ki-1. La infección monoclonal con virus de Epstein-Barr se demuestra a menudo en esta población.

CÁNCER DE CUELLO UTERINO

(V. también cap. 241.)

La incidencia de neoplasia cervical intraepitelial en las mujeres infectadas por el VIH se incrementa a medida que disminuyen el recuento de CD4 y la función del sistema inmunitario. El 60% de las mujeres infectadas por el VIH tienen displasia cervical, demostrable mediante extensión de Papanicolaou, lo cual resalta la importancia que posee el cribado citológico y la colposcopia en el tratamiento de estas mujeres. La patogenia de las neoplasias malignas asociadas al virus del papiloma humano (VPH) en los pacientes infectados por el VIH puede estar en relación con los efectos de las oncoproteínas E6 y E7, presentes en los subtipos 16 y 18 del VPH, sobre los genes supresores de tumores p53 y RB. Por otra parte, puede existir una interacción sinérgica entre el VPH y el VIH, de manera que se aumente la expresión génica a través de factores transactivadores como el E2 y el gen TAT.

El cáncer de cuello uterino es más extenso y más difícil de curar en las mujeres VIH positivas que en las mujeres VIH negativas. La tasa de recidiva tras el tratamiento convencional es elevada.

CÁNCER ANAL

(V. también cap. 34.)

El mecanismo que origina el cáncer anal de células escamosas asociado al VIH puede ser similar a los que se implican en el desarrollo del cáncer de cuello uterino. En los pacientes VIH positivos, el incremento aparente del cáncer anal puede estar más relacionado con la conducta homosexual masculina y la presencia de VPH que con la infección por el VIH. La displasia anal aparece con frecuencia en estos individuos y los cánceres de células escamosas pueden ser muy agresivos. Como tratamiento se han utilizado la extirpación quirúrgica, la radioterapia y la poliquimioterapia con mitomicina o cisplatino y 5-fluorouracilo.