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147 / INMUNODEFICIENCIAS

Grupo de trastornos diversos provocados por uno o más defectos del sistema inmunitario y caracterizados clínicamente por una mayor susceptibilidad a las infecciones con la consiguiente enfermedad grave, aguda, recurrente o crónica.

Una inmunodeficiencia debe considerarse en cualquier sujeto con infecciones inusualmente frecuentes, graves y resistentes; sin un intervalo asintomático; causadas por un microorganismo inusual, o con complicaciones inesperadas o graves. Debido a que las inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes, deben también considerarse otros trastornos que provocan infecciones recurrentes (v. tabla 147-1). Si estos trastornos pueden excluirse, debe sospecharse un defecto en la defensa del huésped.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias o secundarias. La inmunodeficiencia primaria se clasifica en cuatro grupos principales dependiendo de qué componente del sistema inmunitario sea deficiente: las células B, las células T, las células fagocíticas o el complemento. (En el cap. 146 se da una visión general de los componentes del sistema inmunitario.) Se han descrito unas 70inmunodeficiencias primarias y puede existir una importante heterogeneidad dentro de cada trastorno. En la tabla 147-2 se muestra una clasificación de las deficiencias primarias (se excluyen las variantes inusuales).

Los defectos de células T comprenden varios trastornos con defectos asociados de la célula B (anticuerpos), lo que es comprensible debido a que las células T y B se originan de una célula primordial primitiva común y a que las células T influyen en la función de las células B. Las enfermedades fagocíticas comprenden trastornos en los que el defecto primario afecta al movimiento celular (quimiotaxis) y trastornos en los que el defecto primario está en la actividad microbicida.

En las inmunodeficiencias primarias predominan los defectos de célula B o de los anticuerpos; puede aparecer un déficit selectivo de IgA (habitualmente asintomático) en 1/4000 personas. Excluyendo el déficit de IgA asintomático, los defectos de célula B son responsables del 50% de las inmunodeficiencias primarias; los déficit de célula T de alrededor del 30%; los déficit fagocíticos del 18%, y los déficit del complemento del 2%. La incidencia global de inmunodeficiencia primaria sintomática se calcula en 1/10.000; en Estados Unidos se producen alrededor de 400 casos nuevos cada año. Dado que muchas inmunodeficiencias primarias son hereditarias o congénitas, aparecen inicialmente en lactantes y niños; alrededor del 80% de los afectados tienen menos de 20 años y, debido a la herencia ligada al X de muchos síndromes, el 70% aparece en varones.

La inmunodeficiencia secundaria es un deterioro del sistema inmunitario debido a una enfermedad en una persona previamente normal. La alteración a menudo es reversible si el trastorno o enfermedad subyacente se resuelve. Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes que las inmunodeficiencias primarias y aparecen en muchos pacientes hospitalizados. Casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren con el sistema inmunitario en algún grado. En la tabla 147-3 se muestra una clasificación de las inmunodeficiencias secundarias.

Etiología

La inmunodeficiencia no tiene una causa común, aunque a menudo está implicado un solo defecto genético. El defecto puede provocar la falta de una enzima (p. ej., un déficit de adenosina desaminasa), una proteína (p. ej., déficit de las proteínas de los componentes del complemento) o una detención del desarrollo en una fase diferencial específica (p. ej., detención en la célula pre-B en la agammaglobulinemia ligada al X). En muchas de las inmunodeficiencias primarias se han identificado las localizaciones cromosómicas de los genes defectuosos. En ciertas enfermedades puede haber causas intrauterinas (p. ej., alcoholismo materno en algunos casos de anomalía de DiGeorge); en otros puede estar implicada la ingestión de fármacos (p. ej., difenilhidantoína en el déficit de IgA). La anomalía biológica exacta en la mayor parte de las enfermedades se desconoce.

Síntomas y signos

La mayoría de las manifestaciones de la inmunodeficiencia se producen por infecciones frecuentes, que habitualmente comienzan como infecciones respiratorias recidivantes. (Sin embargo, muchos lactantes normales desde el punto de vista inmunológico tienen de seis a ocho infecciones respiratorias al año, sobre todo cuando se exponen a hermanos mayores o a otros niños.) Además, la mayoría de los pacientes inmunodeficientes sufren finalmente una o más infecciones bacterianas que persisten, recurren o provocan complicaciones; por ejemplo, a episodios repetidos de dolor faríngeo o IRA les siguen sinusitis, otitis crónica y bronquitis. La bronquitis puede progresar a neumonía, bronquiectasias y insuficiencia respiratoria, la causa más frecuente de muerte. Pueden producirse infecciones por microorganismos oportunistas (p. ej., Pneumocystis carinii o citomegalovirus), sobre todo en pacientes con déficit de células T.

También son frecuentes las infecciones de la piel y las mucosas. Un muguet resistente puede ser el primer signo de una inmunodeficiencia de células T. También se observan úlceras orales y periodontitis, sobre todo en el déficit de granulocitos. En muchos adultos con déficit de anticuerpos aparece conjuntivitis. Son frecuentes el pioderma, las verrugas intensas, la alopecia, el eccema y las telangiectasias.

Los síntomas frecuentes son la diarrea, la malabsorción y el retraso del crecimiento. La diarrea no suele ser infecciosa, pero puede asociarse con Giardia lamblia, rotavirus, citomegalovirus o Cryptosporidium. En algunos pacientes, la diarrea puede ser exudativa con pérdida de proteínas séricas y linfocitos.

Manifestaciones menos frecuentes de la inmunodeficiencia son las alteraciones hematológicas (anemia hemolítica autoinmunitaria, leucopenia, trombocitopenia), los fenómenos autoinmunitarios (vasculitis, artritis, endocrinopatías) y los problemas del SNC (p. ej., encefalitis crónica, desarrollo lento, convulsiones).

Diagnóstico

Deben obtenerse los antecedentes familiares. Si hay antecedentes de muerte precoz, enfermedad similar, enfermedad autoinmunitaria, alergia, neoplasia maligna precoz o cosanguineidad, un árbol genealógico ayudará a identificar un patrón hereditario. Debe observarse el antecedente de reacciones adversas a las vacunas o a las infecciones virales, así como las cirugías previas (p. ej., esplenectomía, amigdalectomía, adenoidectomía); la radioterapia en el timo o la nasofaringe, y los tratamientos previos con antibióticos e inmunoglobulinas (IG) y su aparente beneficio clínico.

El tipo de infección puede sugerir la naturaleza de la inmunodeficiencia. En las inmunodeficiencias de anticuerpos (células B) se producen infecciones por los microorganismos grampositivos más importantes (neumococos, estreptococos). En las inmunodeficiencias celulares (célula T) son frecuentes las infecciones graves por virus, hongos y otros microorganismos oportunistas. En los déficit de fagocitos son frecuentes las infecciones recurrentes por estafilococos y gramnegativos. La infección recurrente por Neisseria es característica en los pacientes con diferentes déficit de componentes del complemento. Ciertas infecciones oportunistas (p. ej., P. carinii, Cryptosporidium o Toxoplasma) pueden aparecer en diferentes tipos de inmunodeficiencia.

La edad de comienzo también puede ayudar en el diagnóstico; los lactantes de menos de 6 meses suelen tener un defecto de células T. Sin embargo, el inicio de la enfermedad alrededor de los 6 meses de edad, cuando han desaparecido los anticuerpos maternos adquiridos por vía transplacentaria, sugiere un déficit congénito de anticuerpos.

En la exploración física, los pacientes con inmunodeficiencias a menudo tienen aspecto de padecer una enfermedad crónica, con palidez, malestar general, malnutrición y un abdomen distendido. En la piel pueden aparecer erupciones maculares, vesículas, pioderma, eccema, petequias, alopecia o telangiectasias. La conjuntivitis es frecuente sobre todo en los adultos. Es típica la ausencia de ganglios linfáticos cervicales y de tejido adenoideo y amigdalar en la inmunodeficiencia de células T o B, a pesar del antecedente de infecciones faríngeas recurrentes. Esto puede confirmarse mediante una radiografía lateral de la faringe, que puede mostrar la ausencia de tejido adenoideo. En ocasiones, los ganglios linfáticos están aumentados de tamaño y supuran. Los tímpanos a menudo muestran cicatrices y están perforados. Los orificios nasales pueden estar escoriados y con costras, lo que indica una secreción nasal purulenta. Puede haber goteo posnasal y una disminución de reflejo nauseoso. A menudo hay tos crónica. A menudo hay también crepitantes, especialmente en adultos con inmunodeficiencia. El hígado y el bazo están con frecuencia aumentados de tamaño. La masa muscular y los depósitos de grasa en las nalgas están reducidos. En los lactantes puede haber excoriaciones alrededor del ano debido a la diarrea crónica. La exploración neurológica puede revelar un retraso en el desarrollo o ataxia.

Una constelación característica de hallazgos permite un diagnóstico clínico provisional en diferentes síndromes por inmunodeficiencia: los recién nacidos con anomalía de DiGeorge que tienen infecciones, tetania, una cara peculiar y cardiopatía congénita; los niños con síndrome de Wiskott-Aldrich que tienen infecciones piogénicas, eccema y manifestaciones hemorrágicas; niños con ataxia-telangiectasia que tienen infecciones sinopulmonares recurrentes, ataxia y telangiectasia, y niñas pelirrojas con la variante de Job del síndrome de hiper-IgE que tienen la piel blanca, eccema e infecciones estafilocócicas recurrentes. Estos trastornos se exponen con mayor profundidad más adelante y en la tabla 147-4.

Pruebas de laboratorio

En todos los casos de inmunodeficiencia son necesarias pruebas seleccionadas para confirmar o establecer el diagnóstico; a menudo son necesarias pruebas avanzadas para subclasificar el trastorno y prescribir un tratamiento racional (v. tabla 147-5). Pueden realizarse pruebas de detección selectiva en la mayor parte de las consultas y hospitales, y pruebas avanzadas en la mayor parte de los hospitales grandes, pero las pruebas especializadas están disponibles sólo en laboratorios o en hospitales con un laboratorio de inmunología avanzado.

Cuando se sospecha una inmunodeficiencia, las pruebas de valoración selectiva recomendadas son un hemograma con recuento diferencial de plaquetas; la determinación de las concentraciones de IgG, IgM e IgA; la evaluación de la función de los anticuerpos, y la evaluación clínica y de laboratorio de la infección.

El hemograma establecerá la presencia de anemia, trombocitopenia, neutropenia o leucocitosis. Debe anotarse el recuento total de linfocitos; la linfopenia (<1.500/ml) es sugerente de inmunodeficiencia de células T. Debe examinarse el frotis periférico en busca de cuerpos de Howell-Jolly y otras formas inusuales de los hematíes sugerentes de asplenia o mala función esplénica. Los granulocitos pueden mostrar anomalías morfológicas (p.ej., gránulos del síndrome de Chédiak-Higashi).

Aunque las concentraciones de inmunoglobulinas (Ig) también son parte del estudio selectivo inicial, inicialmente no se miden las concentraciones de IgD e IgE. Las concentraciones de IgE deben interpretarse con cuidado por las marcadas alteraciones existentes según la edad; todos los lactantes de 2 a 6 meses de edad tienen hipogammaglobulinemia según los estándares del adulto. De este modo, las concentraciones deben compararse con las procedentes de controles emparejados por la edad. En general, las concentraciones de IgE que están dentro de 2 desviaciones estándar para la edad se consideran normales. Una concentración de Ig total (IgG + IgM + IgA) >600 mg/dl o una concentración de IgG>400 mg/dl con pruebas selectivas funcionales de anticuerpos normales excluye un déficit de anticuerpos. Una concentración de Ig total <200mg/dl suele indicar un déficit de anticuerpos importante. Las concentraciones intermedias (es decir, concentraciones de IgG de 200-400mg/dl o concentraciones de Ig totales de 400-600 mg/dl) no son diagnósticas y deben correlacionarse con las pruebas funcionales de anticuerpos.

Las pruebas de detección selectiva de anticuerpos también se recomiendan en la exploración inicial. La función de la IgM se determina mediante los títulos de isoaglutininas (anti-A, anti-B o ambas). Todos los pacientes excepto los lactantes <6 meses y las personas con el tipo sanguíneo AB tendrán anticuerpos naturales a un título de 1:8 (anti-A) o de 1:4 (anti-B) o superior. Los anticuerpos frente a éstos y ciertos tipos de polisacáridos bacterianos faltan de forma selectiva en ciertas enfermedades (p. ej., el síndrome de Wiskott-Aldrich, el déficit de IgG2). En el paciente inmunizado, también pueden utilizarse los títulos de anticuerpos frente a Haemophilus influenzae tipo B, hepatitis B, virus del sarampión, tétanos o antígenos de la difteria para estudiar la función de la IgG. Una respuesta de anticuerpos adecuada frente a uno o más de estos antígenos es una prueba frente a un déficit de anticuerpos. Finalmente, la valoración selectiva debe incluir un estudio de la infección crónica. La VSG suele estar elevada, generalmente en proporción al grado de infección. Deben obtenerse radiografías (tórax, senos) y cultivos adecuados.

Si los resultados de todas estas pruebas de valoración selectiva son normales, habitualmente puede excluirse la inmunodeficiencia (sobre todo el déficit de anticuerpos). No obstante, si se demuestra una infección crónica, si la historia es sospechosa o si los resultados de las pruebas de la valoración selectiva son positivas, deben realizarse pruebas avanzadas.

Pruebas para el déficit de células B (anticuerpos). Si las concentraciones de Ig son muy bajas (total <200 mg/dl), se establece el diagnóstico de déficit de anticuerpos y están indicados otros procedimientos para definir la enfermedad exacta y la identidad de otros defectos inmunitarios. Si las concentraciones de Ig y los títulos de anticuerpos preexistentes son bajos pero no de cero, deben evaluarse las respuestas de anticuerpos frente a uno o más antígenos estandarizados. Se obtienen títulos de anticuerpos antes y 3-4 sem después de la vacunación con el toxoide tetánico o H. influenzae tipo B (para ver la capacidad de respuesta a antígenos proteicos) o tras la vacunación con neumococo o meningococo (para la capacidad de respuesta frente a antígeno polisacárido). Una respuesta inadecuada (menos de un aumento de cuatro veces el título) es sugerente de un déficit de anticuerpos sin importar las concentraciones de Ig.

Si las concentraciones de Ig son bajas, se realiza un recuento de células B evaluando el porcentaje de linfocitos que reaccionan con anticuerpos fluorescentes frente a antígenos específicos de células B (p. ej., CD19, CD20) mediante citometría de flujo. Normalmente, el 10-20% de los linfocitos de sangre periférica son positivos frente a Ig superficial de membrana (células B).

Después deben obtenerse las concentraciones séricas de las subclases de IgG, IgD e IgE. La subclase IgG1 (como las concentraciones de IgG) depende mucho de la edad. En general, pasados los 2 años de edad, debe haber una concentración de IgG1 <250 mg/dl, una concentración de IgG2 <50 mg/dl y una concentración de IgG3<25mg/dl o una concentración indetectable de IgG4 para diagnosticar un déficit de subclases de IgG. Las concentraciones altas o bajas de IgD e IgE son frecuentes en los síndromes por déficit incompleto de anticuerpos. Las concentraciones de IgE están elevadas en los trastornos quimiotácticos, las inmunodeficiencias parciales de células T, las enfermedades alérgicas y las enfermedades parasitarias. La ausencia aislada de IgG4, IgD e IgE no tienen importancia clínica.

En ciertas circunstancias (v. tabla 147-5) están indicadas otras pruebas de laboratorio para el estudio del déficit de células B. En presencia de una linfadenopatía está indicada una biopsia (a veces precedida por la vacunación en la extremidad adyacente) para excluir una neoplasia maligna o una infección. Las determinaciones de las subclases de IgG están indicadas si las concentraciones de IgG son normales o casi normales pero la función de anticuerpos es deficitaria. Puede haber un déficit selectivo de una de las cuatro subclases. Si se sospecha un catabolismo rápido de la IgG o una pérdida de IgG a través de la piel o del aparato GI, puede estar indicado un estudio de supervivencia de la IgG. Si el paciente tiene concentraciones bajas de IgG, se administra una dosis i.v. elevada de inmunoglobulinas y se miden las concentraciones de IgG a diario para determinar su semivida. Si las infecciones locales son graves, pueden medirse las concentraciones de Ig en las secreciones (p. ej., lágrimas o saliva). La síntesis in vitro de IgG y la respuesta de anticuerpos a antígenos especiales (p.ej., antígeno del fago fX o hemocianina de lapa) se evalúan para determinar la localización exacta del bloqueo en la síntesis. En las enfermedades en las que se ha identificado el defecto genético, el gen mutante o el producto del gen mutante pueden identificarse (p. ej., gen Btk [tirosincinasa de Bruton] en la agammaglobulinemia ligada al X) mediante pruebas de laboratorio especiales.

Pruebas para el déficit de células T. Una linfopenia profunda y prolongada sugiere una inmunodeficiencia de células T; sin embargo, no siempre hay linfopenia. La radiografía de tórax es una prueba de valoración selectiva útil en un lactante; la ausencia de la sombra tímica en el período neonatal sugiere un déficit de células T, sobre todo si la radiografía se obtiene antes del comienzo de la infección u otra situación de estrés que reduzca el tamaño del timo.

Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada son pruebas de valoración selectiva valiosas pasados los 2 años de edad. Se utilizan los siguientes antígenos: parotiditis, Candida (1:100), toxoide tetánico líquido (1:10) y Trichophyton. Casi todos los adultos y la mayoría de los lactantes y niños inmunizados reaccionarán a uno o más de estos antígenos con eritema e induración (>5 mm) a las 48 h. La presencia de una o más pruebas cutáneas retardadas positivas sugiere en general un sistema de células T intacto.

La prueba avanzada más valiosa de la inmunodeficiencia celular es el recuento de células T y subgrupos T (cooperador/inductor y supresor/citotóxico) habitualmente mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos múridos monoclonales. Las células T totales se miden utilizando un anticuerpo para la célula T (p. ej., anti-CD3, anti-CD2); las células T cooperadoras/inductoras se miden utilizando un anticuerpo anti-CD4; las células supresoras/citotóxicas se miden utilizando anticuerpo anti-CD8. (Estos análisis han reemplazado en general a las técnicas de roseta con células de carnero para contar las células T.) Un recuento de células T cooperadoras (CD4) <500células/ml es muy sugerente de una inmunodeficiencia de células T y un recuento de CD4 <200 células/ml indica una inmunodeficiencia de células T profunda. La proporción de CD4/CD8 (cooperadoras/supresoras) debe ser >1,0; la inversión de esta proporción sugiere también una inmunodeficiencia de células T (p. ej., en el SIDA, una reducción de la proporción CD4/CD8 indica un deterioro inmunitario progresivo). También se dispone de anticuerpos monoclonales para identificar las células activadas (CD25), las células agresoras naturales (CD16 y CD56) y los antígenos de células T inmaduras (timocitos) (CD1).

Otra prueba avanzada útil mide la capacidad de los linfocitos del paciente de proliferar y aumentar de tamaño (transformarse) cuando se cultivan en presencia de mitógenos (p. ej., fitohemaglutinina, concavalina A), leucocitos alogénicos irradiados (en la reacción de mezcla de leucocitos) o antígenos a los que el paciente se ha expuesto previamente. Bajo estos estímulos, los linfocitos normales sufren una división rápida, que puede evaluarse a nivel morfológico o mediante captación de timidina radiactiva en las células que se dividen. La proliferación suele comunicarse en forma de índice: la proporción de recuentos/min de células estimuladas frente a los recuentos/min de un número igual de células no estimuladas. Los pacientes con inmunodeficiencia de células T tienen respuestas proliferativas bajas o ausentes en proporción con el grado de deterioro inmunitario. Las respuestas proliferativas a los mitógenos (que activan todas las células) son considerablemente más altas (índice de estimulación, 50 a 100) que las respuestas a los antígenos o las células alogénicas (índice de estimulación, 3 a 30).

Las pruebas especiales también evalúan la producción de linfocinas tras la estimulación con mitógeno o antígeno. Aunque hay >30 linfocinas, suelen medirse el interferón-g, la interleucina-2, la interleucina-4 y el factor de necrosis tumoral-a. Ciertos pacientes tienen respuestas proliferativas adecuadas, pero una producción de linfocinas deficiente (p.ej., el déficit de factor de inhibición de la migración en la candidiasis mucocutánea crónica). Otras pruebas evalúan la función citotóxica. Los diferentes tipos de citotoxicidad (agresoras natural, dependiente de anticuerpos o de célula T citotóxica) se miden utilizando diferentes células tumorales o células diana infectadas por virus. En la inmunodeficiencia celular hay una presencia variable de defectos citotóxicos. En algunas formas de inmunodeficiencia combinada hay un déficit de enzimas de la vía de las purinas (adenosina desaminasa, nucleósido fosforilasa), que pueden evaluarse con hematíes. Puede medirse la concentración de diferentes hormonas tímicas (timosina, factor químico sérico); éstas son bajas en ciertas inmunodeficiencias celulares. La tipificación del HLA puede ser valiosa para evaluar la presencia de dos poblaciones de células (quimerismo) y para excluir déficit de antígenos HLA (síndrome del linfocito desnudo).

Se han identificado algunos defectos de activación de la célula T que se evalúan estudiando la integridad del receptor de la célula T y la vía de transducción de la señal.

Pruebas de déficit de células fagocíticas. Está indicado un estudio cuando un paciente con una historia convincente de inmunodeficiencia tiene una inmunidad de células T y B normal. La ausencia de formación de pus en el lugar de la inflamación y el retraso en el desprendimiento del cordón umbilical con una marcada leucocitosis son pistas sugerentes de un defecto quimiotáctico.

Además del recuento sanguíneo, la valoración selectiva inicial debe incluir la concentración de IgE, que está elevada en muchos trastornos quimiotácticos, y una prueba de reducción del pigmento nitroazul de tetrazolium (NBT) para la enfermedad granulomatosa crónica, el trastorno fagocítico más frecuente. La prueba del NBT se basa en el aumento de actividad metabólica de los granulocitos durante la fagocitosis y la actividad microbicida con reducción del NBT hasta el formazán azul. Este cambio de color, ausente en la enfermedad granulomatosa crónica, puede evaluarse a nivel visual, microscópico o espectrofotométrico.

La primera prueba especial es la tinción de los granulocitos en busca de mieloperoxidasa, fosfatasa alcalina o esterasa. La ausencia de tinción para estas enzimas debe seguirse de análisis cuantitativos. Después, puede evaluarse el movimiento celular utilizando la técnica de la ventana cutánea de Rebuck, donde se realiza una abrasión de la piel con un bisturí y se colocan cubres sobre el lugar; éstos se quitan y reemplazan a intervalos y se tiñen en busca de células migratorias. Debe aparecer un influjo inicial de polimorfonucleares en las primeras 2 h que son reemplazados por monocitos en 24 h. Se puede confirmar una anomalía quimiotáctica mediante un análisis invitro en el cual se mide la migración de granulocitos o monocitos utilizando una cámara quimiotáctica especial (Boyden) o una placa de agarosa; se evalúa el movimiento celular hacia un agente quimiotáctico (p.ej., cimosán opsonizado).

Después, se estudia la fagocitosis midiendo la captación de partículas de látex o bacterias por granulocitos o monocitos aislados. La actividad microbicida se evalúa entonces mezclando los granulocitos del paciente en suero fresco con un número conocido de bacterias vivas, seguido de análisis bacterianos cuantitativos seriados en un período de 2 h.

Otras pruebas especializadas definen los defectos fagocíticos: análisis de la movilización de granulocitos tras la administración de corticosteroides, adrenalina o endotoxina; análisis cuantitativo de enzimas de granulocitos (mieloperoxidasa, G6PD, etc.); análisis de productos oxidantes de los granulocitos (peróxido hidrógeno, superóxido), y análisis de proteínas específicas de los granulocitos (CR3 [CD11], glucoproteínas adhesivas, componentes de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa). Este ultimo puede distinguir los 4 tipos genéticos de enfermedades granulomatosas crónicas.

Pruebas para el déficit de complemento. Las anomalías del complemento se estudian midiendo la actividad del complemento sérico total (CH50) y las concentraciones séricas del C3 y el C4. Las concentraciones bajas de cualquiera de ellas deben seguirse de una titulación de las vías del complemento clásica y alternativa y de la medida de los componentes individuales del complemento. El déficit de la vía clásica se asocia también con enfermedades renales inmunitarias, reacciones de la enfermedad del suero o infecciones agudas. Para medir los componentes del complemento se utilizan antisueros monoespecíficos o soluciones de hematíes sensibilizados que contienen todos los componentes excepto el que se va a estudiar.

También disponemos de antisueros para medir las proteínas que controlan el complemento. El déficit del inhibidor de C1 se asocia con el angioedema hereditario, y el déficit del factor I (inhibidor de C3) se asocia con el déficit de C3 con hipercatabolismo de C3. El análisis de la actividad opsónica del suero, la actividad quimiotáctica del suero o la actividad bactericida del suero pueden utilizarse para estudiar de forma indirecta la función del complemento. Ver capítulo 146, para una exposición detallada del sistema del complemento.

Prevención

La prevención de la inmunodeficiencia primaria se limita al consejo genético cuando se conocen los patrones de herencia genética identificados. En algunos de estos trastornos es posible un diagnóstico prenatal utilizando células amnióticas cultivadas o sangre fetal, como en la agammaglobulinemia ligada al X, el síndrome de Wiskott-Aldrich, la mayoría de las formas de inmunodeficiencia combinada grave, el déficit de adenosina desaminasa y la enfermedad granulomatosa crónica. También puede utilizarse la determinación del sexo para excluir trastornos ligados al X. En algunos de estos trastornos puede detectarse una herencia heterocigótica.

Pronóstico

La mayoría de las inmunodeficiencias primarias tienen un origen genético y duran toda la vida. El pronóstico es muy variable (v. tabla 147-6), pero algunas inmunodeficiencias pueden curarse por medio de un trasplante de célula primordial. La mayoría de pacientes con déficit de anticuerpos o del complemento tienen un buen pronóstico con una vida cercana a la normalidad, ya que se diagnostican precozmente, se tratan de forma regular y no tienen enfermedades crónicas preexistentes (p.ej., enfermedad pulmonar). Otros pacientes con inmunodeficiencias, por ejemplo, los que tienen trastornos de la fagocitosis, trastornos combinados o trastornos de anticuerpos con infección crónica, tienen un pronóstico menos optimista para una vida larga; la mayoría padecen una enfermedad crónica y necesitan un tratamiento intensivo (p.ej., inmunoglobulinas IV (IGIV), antibióticos, drenaje postural, operaciones, etc.). Algunos inmunodeficientes tienen un pronóstico muy malo para una vida larga (los que tienen ataxia-telangiectasia, la inmunodeficiencia combinada grave no trasplantada).

Dos fundaciones de la inmunodeficiencia para el apoyo y educación de los pacientes y la investigación son la Jeffrey Modell Foundation (1-800-JEFF-844) y la Immune Deficiency Foundation (1-800-296-4433).

Tratamiento

El tratamiento general de los pacientes con inmunodeficiencia exige un grado extraordinario de atención para mantener un estado de salud y nutrición óptimos, tratar las infecciones (v. cap.151), evitar problemas emocionales relacionados con sus enfermedades y enfrentarse a los costes. Deben protegerse de una exposición innecesaria a la infección, dormir en sus propias camas y preferiblemente tener sus propias habitaciones. Deben administrarse vacunas muertas de forma regular si hay signos de algún grado de función de anticuerpos. Los dientes deben mantenerse en buen estado.

Los antibióticos pueden salvar la vida en el tratamiento de las infecciones; la selección y dosis son idénticas a las que se utilizan normalmente. Sin embargo, debido a que los pacientes con inmunodeficiencia pueden sucumbir rápidamente a la infección, debe suponerse que la fiebre u otras manifestaciones de infección son secundarias a una infección bacteriana y comenzar el tratamiento antibiótico de forma inmediata. Antes del tratamiento deben obtenerse cultivos faríngeos y de sangre; éstos son especialmente útiles posteriormente cuando la infección no responde al tratamiento antibiótico inicial y cuando el microorganismo infeccioso es inusual.

A menudo son útiles los antibióticos profilácticos administrados de forma continua, sobre todo cuando existe riesgo de una infección rápida abrumadora (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de asplenia); cuando no se dispone de otras formas de tratamiento inmunitario (p. ej., en los trastornos fagocíticos) o son insuficientes (p. ej., la infección recurrente en la agammaglobulinemia a pesar del tratamiento con IG), y cuando existe un alto riesgo para una infección específica (p. ej., P. carinii en las inmunodeficiencias celulares).

Los antivirales, incluidos la amantadina o la rimantadina para la gripe, el aciclovir para la infección por el herpes (incluida varicela-zóster) y la ribavirina para el virus sincitial respiratorio, pueden salvar la vida de los pacientes con inmunodeficiencia que padecen infecciones virales.

La inmunoglobulina (IG) es un tratamiento sustitutivo eficaz en la mayoría de las formas de déficit de anticuerpos. Es una solución al 16,5% de IgG con cantidades mínimas de IgM y IgA para inyección i.m. o s.c., una solución al 3-12% para administración i.v. continua (IGIV). La dosis de carga habitual es de 200 mg/kg (1,4ml/kg del preparado al 16,5% o de 400mg/kg [8 ml/kg] del preparado al 5%) administrada en 2 a 3 dosis a lo largo de 2-5 d seguida a intervalos mensuales de 100mg/kg (0,7ml/kg de la solución al 16,5% o 200 mg/kg [4ml/kg] de la solución al 5%). Dosis menores son ineficaces. Dado que una dosis de IgG de 100mg/kg aumenta la IgG sérica a una concentración de sólo unos 100 mg/dl, algunos pacientes necesitan dosis mayores o más frecuentes. La dosis i.m. mayor en una misma zona es de 10ml en los adultos y de 5ml en los niños; de acuerdo con esto pueden ser necesarias múltiples inyecciones en diferentes zonas. Pueden administrarse dosis elevadas de IGIV (400 a 800mg/ kg/mes), que son beneficiosas para algunos pacientes con déficit de anticuerpos que no responden bien a las dosis convencionales, en particular aquellos con enfermedad pulmonar crónica. El objetivo de la dosis elevada de IGIV es mantener la IgG a una concentración en los límites normales (es decir, >500mg/dl). Las administraciones subcutáneas continuas lentas de IG o la IGIV al 10% administrada a intervalos semanales se han utilizado también para proporcionar dosis elevadas de IG (es decir >400 mg/kg/mes).

El plasma se ha utilizado como una alternativa a la IG, pero debido al riesgo de transmisión de enfermedades raramente está indicado. El plasma contiene muchos factores además de Igs y es útil en pacientes con una enteropatía pierde proteínas, déficit del complemento y diarreas refractarias. El plasma con déficit de IgA se ha utilizado con éxito en pacientes con sensibilidad aguda a la IgA presente en los preparados de IG.

Otros tratamientos han tenido un valor limitado en el tratamiento de las inmunodeficiencias celulares o fagocíticas, como los fármacos potenciadores de la inmunidad (levamisol, isoprinosina); los productos biológicos (factor de transferencia, interleucinas, interferones), y las hormonas (tímica). La reposición enzimática con adenosina desaminasa bovina conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA) ha sido útil para algunos pacientes con déficit de adenosín desaminasa.

El trasplante de células primordiales, habitualmente mediante un trasplante de médula ósea, puede conseguir a menudo una corrección completa de la inmunodeficiencia (v. también cap.149). En la inmunodeficiencia combinada grave y sus variantes, el trasplante de médula ósea a partir de un hermano con el HLA idéntico, tras un cultivo de mezcla de leucocitos, ha restaurado la inmunidad en más de 300 casos. En pacientes con una inmunodeficiencia celular intacta o parcial (p. ej., el síndrome de Wiskott-Aldrich) debe realizarse una inmunosupresión previa para asegurar que el injerto prenda. Cuando no se dispone de un hermano donante compatible puede utilizarse médula ósea haplo-idéntica (semicompatible) de un progenitor. En estas circunstancias, deben eliminarse de la médula ósea antes de su administración las células T maduras, que causarían enfermedad de injerto contra huésped. Esto puede conseguirse mediante aglutinación con lectina de soja o anticuerpos monoclonales frente a células T. Otra posibilidad es utilizar médula ósea de una persona compatible que no es familiar del paciente identificada en el International Bone Marrow Transplant Registry. También puede utilizarse sangre del cordón umbilical como fuente de células primordiales, a partir de hermanos HLA-compatibles o sangre de cordón HLA-compatible procedente de un banco. Estos procedimientos especializados están disponibles sólo en muy pocos centros.

Los trasplantes de timo fetal, timo neonatal cultivado, célula epitelial tímica e hígado fetal tienen éxito en ocasiones, sobre todo los trasplantes de timo fetal en la anomalía de DiGeorge.

Precauciones. A los pacientes con inmunodeficiencia de células T o B no se les pueden administrar vacunas vivas (p. ej., poliovirus, sarampión, parotiditis, rubéola, BCG) por el riesgo de que induzcan enfermedad, y los miembros de la familia no deben recibir vacunas de poliovirus vivos. Los pacientes con inmunodeficiencia celular no deben recibir hemoderivados frescos que puedan contener linfocitos intactos por el riesgo de enfermedad de injerto contra el huésped; de este modo, la sangre completa o las fracciones de sangre (p. ej., hematíes, plaquetas, granulocitos y plasma) deben irradiarse (15 a 30 Gy) antes de su administración. Los pacientes temen también recibir hemoderivados de donantes que no tengan anticuerpos frente a citomegalovirus. A los pacientes con un déficit selectivo de IgA no se les debe administrar IG o plasma, habitualmente porque pueden producir anticuerpos anti-IgA o provocar reacciones. Los pacientes con trombocitopenia deben evitar las inyecciones i.m. (p. ej., IG). En el momento de la cirugía o procedimientos odontológicos deben administrarse antibióticos.

INMUNODEFICIENCIAS ESPECÍFICAS

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA

Un déficit de anticuerpos autolimitado en los dos sexos, que comienza a la edad de 3 a 6 meses y persiste habitualmente durante 6 a 18 meses.

A veces hay un aumento asociado de la frecuencia de infección. Este trastorno se produce por un retraso en el inicio de la síntesis de IG a pesar de un número normal de células B. Las células B cooperadoras pueden estar reducidas. Los lactantes prematuros tienen un riesgo especial por las bajas concentraciones de IgG transplacentaria en el nacimiento. El trastorno no es familiar.

Tratamiento

A pesar de la bajas concentraciones de IgG (total <400 mg/dl), muchos de estos lactantes no necesitan IG, sobre todo si existen pruebas de que hay una función de anticuerpos, si las concentraciones de IgG están aumentando y si no hay infecciones o son leves. Los pacientes que necesitan IG deben recibir dosis terapéuticas completas durante 3 a 6 meses, con evaluaciones frecuentes de las concentraciones de IgG. En cada episodio infeccioso se indican antibióticos. El pronóstico es excelente para una recuperación completa. Los recién nacidos de <32 sem de gestación, de <1.500 g en el nacimiento o ambas tienen concentraciones tan predeciblemente bajas de IgG que se ha utilizado IGIV para el tratamiento en la sospecha de sepsis bacteriana y para la profilaxis de infecciones bacterianas en los primeros meses de vida (v. Estado inmunológico del feto y del recién nacido en el cap. 256).

DÉFICIT SELECTIVO DE IgA

Ausencia o reducción marcada (<5 mg/dl) de la IgA sérica con concentraciones normales de otras Ig y una inmunidad celular intacta.

El déficit selectivo de IgA es la inmunodeficiencia más frecuente (y más leve) y aparece hasta en 1/400 personas. El déficit selectivo de IgA suele ser esporádico pero en ocasiones es familiar. Puede aparecer debido al tratamiento con defenilhidantoína y en personas con alteraciones en el cromosoma 18. También puede aparecer en familiares de pacientes con inmunodeficiencia variable común (v. más atrás).

La mayoría de los pacientes son asintomáticos y su defecto se descubre de forma fortuita. Otros tienen infecciones respiratorias recurrentes, diarrea crónica, alergia o enfermedades autoinmunitarias. Los pacientes con déficit de IgA carecen de IgA en sus secreciones, pero pueden compensarlo secretando otras IG. Los pacientes con déficit de IgA pueden desarrollar anticuerpos anti-IgA debido a la exposición a la IgA en el plasma o en la IG; estos anticuerpos pueden causar reacciones anafilácticas cuando se administra posteriormente IG o sangre. Algunos pacientes con déficit de IgA tienen una inmunodeficiencia de la subclase IgG2 asociada; muchos de estos pacientes tienen infecciones recurrentes.

Tratamiento

El tratamiento es innecesario en la mayoría de los casos. Se recomienda un brazalete de alerta médica para evitar la administración inadvertida de plasma o IG con sensibilización o reacción. En los pacientes que padecen infecciones respiratorias persistentes son necesarios antibióticos de forma continua. No se dispone de tratamiento de reposición de la IgA. Las inyecciones i.m. de IG o la IGIV suelen estar contraindicadas, aunque algunos pacientes con déficit de IgA y con déficit de subclases de IgG la han recibido con éxito. Algunos pacientes con déficit de IgA remiten de forma espontánea.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X

(Agammaglobulinemia de Bruton; agammaglobulinemia congénita)

Panhipogammaglobulinemia de lactantes varones caracterizada por concentraciones de IgG <100 mg/dl y concentraciones de otras Ig bajas o ausentes, células B reducidas o ausentes, inmunidad celular intacta e inicio de infecciones pasados los 6 meses de edad, cuando los anticuerpos maternos desaparecen.

Estos lactantes tienen infecciones piogénicas recurrentes de los pulmones, los senos y los huesos por microorganismos tales como neumococos, haemophilus y estreptococos. Son también susceptibles a la infección por poliovirus producida por la vacuna y a la encefalitis crónica por virus echo. Algunos lactantes tienen artritis que desaparece con el tratamiento con IG. En alrededor del 20% de los casos se demuestra una herencia ligada al X. Un defecto en el gen Btk (tirosina cinasa de Bruton) en Xq22 evita la diferenciación de las células pre-B a células B. En cada familia hay variantes diferentes del gen defectuoso.

Tratamiento

Es esencial la administración durante toda la vida de IG por vía i.m. o i.v. a la dosis más baja posible para evitar infecciones recurrentes. Es crucial en cada infección una administración rápida y adecuada de antibióticos; a veces están indicados los antibióticos de forma continua. A pesar de estas medidas, muchos pacientes sufren sinusitis persistente, bronquitis y bronquiectasias. Aumenta la susceptibilidad a las neoplasias malignas.

INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN

(Agammaglobulinemia adquirida)

Un trastorno heterogéneo que aparece por igual en los dos sexos y que se caracteriza por el inicio de infecciones bacterianas recurrentes, habitualmente en la segunda o tercera décadas de la vida debido a una marcada reducción de las concentraciones de Ig y anticuerpos.

Un número normal de células B distingue a la inmunodeficiencia variable de la agammaglobulinemia ligada al X. La inmunidad celular suele estar intacta, aunque puede estar alterada en algunos pacientes; en otros, se han descrito alteraciones inmunorreguladoras de las células T. Las alteraciones autoinmunitarias, incluidas la enfermedad de Addison, la tiroiditis y la AR, son frecuentes en estos pacientes y sus familiares. A veces hay diarrea, malabsorción e hiperplasia linfoide nodular del aparato GI. A menudo se producen bronquiectasias. El carcinoma y el linfoma aparecen en el 10% de los pacientes. Los mecanismos inmunitarios varían; por ejemplo, una actividad T supresora excesiva, un déficit de la actividad T cooperadora, defectos intrínsecos de la función de la célula B y autoanticuerpos frente a las células B o T. Como en la agammaglobulinemia ligada al X, es necesaria la IG durante toda la vida y deben usarse antibióticos para tratar cada infección.

INMUNODEFICIENCIA HIPER-IgM

Una inmunodeficiencia congénita, habitualmente ligada al X, caracterizada por concentraciones elevadas de IgM, concentraciones reducidas de IgG e IgA, neutropenia intermitente, concentraciones normales de células B y susceptibilidad a las infecciones.

Puede haber linfadenopatía y autoinmunidad (p.ej., anemia hemolítica con Coombs positivo). Aumenta la susceptibilidad a los principales grampositivos y a las infecciones oportunistas (incluido Pneumocystis carinii y Crystosporidium). La mayoría de los pacientes (más del 70%) sufren hepatopatía crónica a la edad de 30 años. El defecto inmunitario en la forma ligada al X es un déficit del gp39 de la célula T, el ligando para el CD40 en las células B que induce el cambio de la IgM a la IgA, la IgG y la IgE. El gen mutado se ha identificado en Xq27.

Tratamiento

El tratamiento es similar al de la agammaglobulinemia ligada al X. Para la neutropenia puede administrarse factor estimulante de colonias de granulocitos. El trasplante de célula primordial ha sido útil en algunos casos.

DÉFICIT DE SUBCLASES DE IgG

Un déficit de anticuerpos asociado con una mayor susceptibilidad a la infección y concentraciones nulas o muy reducidas (<2 desviaciones estándares a partir de la media para la edad) de una o dos subclases de IgG, pero con concentraciones normales o elevadas de otras subclases.

La mayoría de los pacientes tienen concentraciones de IgG y otros anticuerpos normales o casi normales, pero una capacidad de respuesta de anticuerpos reducida frente a ciertos antígenos. Se han descrito infecciones respiratorias, otitis media, enfermedad pulmonar crónica recurrentes o crónicas y meningitis recurrentes. Dado que la IgG1 constituye el 70% de la IgG total, un déficit aislado de IgG1 se asocia con panhipogammaglobulinemia y no se considera un déficit de subclase. El déficit combinado de IgG2 o IgG3 con o sin déficit de IgG4 es el déficit de subclase más frecuente. Los pacientes con déficit de IgG2 (selectivo o combinado con otros déficit de subclases) tienen a menudo respuestas a anticuerpos alteradas frente a antígenos polisacáridos, un déficit de IgA asociado (<5 mg/dl) o ambas. En muchas personas se produce un déficit de IgG4 aislado asintomático. El déficit de subclases en niños pequeños puede ser transitorio y suele desaparecer con la edad. Se han descrito algunos pacientes que tienen alterada la capacidad de respuesta a polisacáridos pero tienen concentraciones normales de subclases de IgG.

Tratamiento

Los pacientes con déficit demostrado de subclases de IgG pueden beneficiarse de la Ig (v. tratamiento, en Agammaglobulinemia ligada al X, más arriba).

ANOMALÍA DE DiGEORGE

(Hipoplasia tímica; síndrome de las tercera y cuarta bolsas faríngeas)

Una inmunodeficiencia congénita caracterizada, desde el punto de vista anatomopatológico, por una ausencia o hipoplasia del timo y de las glándulas paratiroides y, desde el punto de vista inmunológico, por una inmunodeficiencia parcial o completa de células T pero una inmunidad de células B normal o casi normal.

Los lactantes afectados tienen una implantación baja de los pabellones auriculares, hendiduras faciales en la línea media, una mandíbula pequeña y retraída, hipertelorismo, un surco medio superior acortado y cardiopatía congénita. La tetania aparece a las 24-48 h de vida. Se afectan por igual los dos sexos y los casos familiares son infrecuentes. Pueden identificarse anomalías del cromosoma 22q (p. ej., eliminaciones o monosomías) en el 90% de los casos. Parece existir una interrupción del desarrollo normal de la estructura de la bolsa faríngea cerca de la octava semana de gestación. Poco después del nacimiento empiezan las infecciones recurrentes. El grado de inmunodeficiencia varía considerablemente entre los pacientes, y a veces la función de la célula T mejora de forma espontánea, especialmente en los pacientes con células CD4 >400/ml.

Tratamiento

El trasplante de médula ósea ha sido útil. Se ha conseguido cierto éxito con trasplantes de timo fetal. La gravedad de la cardiopatía determina a menudo el pronóstico final. El déficit parcial es compatible con una supervivencia prolongada.

CANDIDIASIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA

Una inmunodeficiencia celular caracterizada por infecciones persistentes por Candida de las mucosas, el cuero cabelludo, la piel y las uñas y a menudo asociada con una endocrinopatía, sobre todo hipoparatiroidismo e hipoadrenalismo.

El comienzo puede ser en la lactancia, con la aparición de muguet persistente, o puede retrasarse hasta la edad adulta. El trastorno es algo más frecuente en las mujeres. La enfermedad varía considerablemente en intensidad desde la afectación de una sola uña a una afectación mucosa, cutánea y capilar generalizada, y lesiones granulares desfigurantes en la cara y el cuero cabelludo. No se producen candidiasis sistémica ni mayor susceptibilidad a otras infecciones. Existen varios patrones clínicos, como una enfermedad autosómica recesiva asociada con hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison (síndrome Candida-endocrinopatía). Los hallazgos inmunológicos característicos son una anergia cutánea a Candida, la ausencia de respuestas proliferativas al antígeno de Candida (aunque respuestas proliferativa normales a los mitógenos) y buenas respuestas de anticuerpos a Candida y a otros antígenos. Otros hallazgos en algunos casos son la alopecia, las bronquiectasias, la displasia dental, la hepatitis y el déficit de biotina con déficit de la enzima carboxilasa.

Tratamiento

El tratamiento consiste en fármacos antimicóticos locales (nistatina, clotrimazol) o sistémicos (ketoconazol, fluconazol, anfotericina B; v. Principios terapéuticos generales en cap. 158). Las uñas afectadas pueden extraerse mediante cirugía. La inmunoterapia con factores de transferencia, epitelio tímico, hormonas tímicas o linfocitos inmunes no ofrece un beneficio permanente. El trasplante de la médula ósea ha sido útil en casos aislados.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

Un grupo de trastornos caracterizados por un déficit congénito y habitualmente hereditario de los sistemas de las células B y T, una aplasia linfoide y displasia tímica.

Las inmunodeficiencias combinadas comprenden la inmunodeficiencia combinada grave, la agammaglobulinemia Suiza, la inmunodeficiencia combinada con déficit de adenosina desaminasa o nucleósido fosforilasa y la inmunodeficiencia combinada con inmunoglobulinas (síndrome de Nezelof).

La mayoría de los pacientes sufren infecciones precozmente (en los 3 primeros meses de vida) con muguet, neumonía y diarrea. Si no se trata, fallecen antes de los 2 años de edad. La mayoría de los pacientes tienen una deficiencia profunda de las células B y de las Ig. Son características: la linfopenia, el número bajo o nulo de células T, la respuesta proliferativa defectuosa a los mitógenos, la anergia cutánea, la ausencia de sombra tímica y una disminución del tejido linfoide. Son frecuentes la neumonía por pneumocistis y otras infecciones oportunistas.

Existen varias variantes del trastorno. En el 67% de los casos puede establecerse una herencia ligada al X u otros autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes con herencia ligada al X tienen la inmunodeficiencia combinada grave ligada al X, asociada con mutaciones de la cadena g del receptor de la IL-2. Esta cadena g es un componente del receptor de otras citocinas (IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15), lo que posiblemente explique la gravedad de la enfermedad.

Alrededor de la mitad de los pacientes con una herencia autosómica recesiva tienen el déficit de adenosina desaminasa (ADA), una enzima de la vía de recuperación de las purinas que convierte la adenosina y la desoxiadenosina en inosina y desoxinosina, respectivamente. El déficit de ADA da lugar a cantidades elevadas de trifosfato de disoxi-adenosina (dATP) que inhibe la síntesis del ADN. Los pacientes con déficit de ADA pueden ser normales en el nacimiento, pero sufrir un deterioro inmunitario progresivo a medida que se acumula el dATP. En el síndrome de Nezelof (inmunodeficiencia combinada con Igs) hay una inmunodeficiencia celular profunda pero con concentraciones de IgE normales, casi normales o elevadas, aunque con una mala función de anticuerpos.

Otros lactantes tienen lesiones cutáneas que recuerdan a la enfermedad de Letterer-Siwe, linfadenopatía y hepatomegalia, y algunos pueden tener enfermedad de injerto contra huésped debido a los linfocitos maternos o transfusiones previas de sangre. Otras variantes son los déficit de citocinas (déficit de IL-1, IL-2 o múltiples citocinas), los defectos estructurales del receptor de la célula T, los defectos en la transcripción de la señal, la ausencia de los antígenos de la clase I, la clase II o ambas del HLA (síndrome del linfocito desnudo), el enanismo de extremidades cortas, la hipoplasia vellosa del cartílago con inmunodeficiencia y la inmunodeficiencia combinada con eosinofilia (síndrome de Omenn).

Tratamiento

Está indicado el tratamiento con IG y antibióticos (incluida la profilaxis para P. carinii), aunque no es curativo. El tratamiento de elección para todas las variantes es el trasplante de célula primordial. A los pacientes con déficit de ADA se les ha tratado con éxito con polietilenglicol combinado con ADA bovina (PEG-ADA). A los pacientes con déficit de IL-2 se les ha tratado con IL-2 humana recombinante. En el déficit de ADA se ha utilizado el tratamiento genético con cierto éxito.

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

Un trastorno recesivo ligado al X de lactantes varones caracterizado por eccema, trombocitopenia e infecciones recurrentes.

Las primeras manifestaciones suelen ser he- morrágicas (probablemente diarreas sanguinolentas) seguidas de infecciones respiratorias recurrentes. Las neoplasias malignas (especialmente el linfoma y la leucemia linfoblástica aguda) son frecuentes (10%) en los que sobreviven a los 10años de edad. Los defectos inmunitarios característicos son una mala respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos, alergia cutánea, inmunodeficiencia parcial de células T, concentraciones elevadas de IgE e IgA, concentraciones bajas de IgM e hipercatabolismo de IgG con concentraciones normales de IgG. Debido al déficit combinado en la función de la célula T y la célula B, se producen infecciones por bacterias piógenas, virus, hongos y P. carinii. Desde el punto de vista hematológico estos pacientes tienen plaquetas pequeñas y aumenta su destrucción esplénica; de acuerdo con esto, la esplenectomía puede aliviar la trombocitopenia. El defecto genético se ha localizado en Xp11.

Pronóstico y tratamiento

Sin trasplante la mayoría de los pacientes fallecen a los 15 años de edad; sin embargo, los pacientes con formas incompletas de la enfermedad pueden sobrevivir hasta la fase adulta. El tratamiento consiste en la esplenectomía, los antibióticos de forma continua, las IG administradas i.v. (no i.m. por el riesgo de hemorragia) y el trasplante de médula ósea.

ATAXIA-TELANGIECTASIA

Un trastorno multisistémico progresivo autosómico recesivo caracterizado por ataxia cerebelosa, telangiectasia de la conjuntiva y la piel, infecciones sinopulmonares recurrentes e inmunodeficiencia variable.

El comienzo de los síntomas neurológicos y de la inmunodeficiencia son variables. La ataxia suele aparecer cuando el niño comienza a caminar, pero puede retrasarse hasta los 4 años. Su progresión conduce a una incapacidad grave. El habla se hace confusa, se producen movimientos coreoatetósicos y oftalmoplejía y la debilidad muscular suele progresar hacia la atrofia muscular. Puede aparecer retraso mental progresivo. Las telangiectasias aparecen entre los 1 y 6 años de edad, sobre todo en la conjuntiva bulbar, los pabellones auriculares, las fosas antecubitales y poplíteas y las zonas laterales de la nariz. Las infecciones sinopulmonares recurrentes, debido a déficit inmunitarios, provocan neumonía recurrente, bronquiectasias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y restrictiva.

Pueden aparecer anomalías endocrinas, incluida una disgenesia gonadal, atrofia testicular y una forma inusual de diabetes mellitus caracterizada por una hiperglucemia marcada, resistencia a la cetosis y una respuesta marcada de la insulina plasmática a la glucosa o a la tolbutamida.

El trastorno se asocia con un alto grado de neoplasias malignas (especialmente leucemia, cáncer gástrico y tumores cerebrales) y un aumento de roturas cromosómicas, probablemente indicativo de un defecto en la reparación del ADN. Se han identificado anomalías genéticas. Los pacientes a menudo carecen de IgA e IgE y tienen anergia cutánea y un defecto inmunitario celular progresivo. La A2-fetoproteína sérica suele estar elevada.

Tratamiento

El tratamiento de la inmunodeficiencia con antibióticos o IG tiene cierto valor, pero no es un tratamiento eficaz para las anomalías del SNC. De este modo, la evolución es la de un deterioro neurológico progresivo con coreoatetosis, debilidad muscular, demencia y muerte, habitualmente hacia los 30 años de edad.

SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL X

Una inmunodeficiencia primaria caracterizada por una exquisita sensibilidad a las infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB).

Aunque pocos pacientes (10%) tienen hipogammaglobulinemia congénita, la mayoría son normales hasta que se produce una infección por el VEB. La infección por el VEB puede dar lugar a una mononucleosis infecciosa progresiva con insuficiencia hepática, síndrome linfoproliferativo de células B, anemia e hipogammaglobulinemia. Alrededor del 75% de los pacientes fallecen a la edad de 10 años.

Los pacientes afectados tienen hipogammaglobulinemia, reducción de la respuesta de anticuerpos (sobre todo al antígeno nuclear del VEB), malas respuestas proliferativas a los mitógenos, una reducción de la funcion de las células agresoras naturales y una disminución de las células T con un cociente CD4:CD8 invertido.

Puede hacerse un diagnóstico genético mediante el polimorfismo en la longitud de los segmentos de restricción de los genes en el locus HLP (Xq25-26) idéntico a un miembro de la familia afectado o a un portador. El trasplante de médula ósea es curativo en algunos casos. El aciclovir y la IGIV no evitan la infección por el VEB.

SÍNDROME DE HIPER-IgE

(Síndrome de Job-Buckley)

Una inmunodeficiencia caracterizada por infecciones estafilocócicas recurrentes, sobre todo de la piel, y una concentración de IgE muy elevada.

Algunos pacientes tienen una herencia autosómica dominante. La infección estafilocócica puede afectar a la piel, el pulmón, las articulaciones y otros lugares. Algunos pacientes tienen rasgos toscos, mientras que otros tienen piel clara y son pelirrojos. Son frecuentes la osteopenia y las fracturas recurrentes. Muchos tienen defectos quimiotácticos de neutrófilos. Todos tienen concentraciones muy elevadas de IgE (>1.000 UI/ml [>2.400 mg/l]). A veces hay síntomas de alergia (p. ej., eccema, rinitis y asma). Otras características son defectos sutiles de la inmunidad de las células T y B y eosinofilias tisular y sanguínea. El defecto básico puede ser una alteración inmunorreguladora de la célula T.

El tratamiento consiste en antibóticos administrados de forma intermitente o continua. La trimetoprima-sulfametoxazol es un tratamiento profiláctico particularmente eficaz.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

Un trastorno heredado de la función bactericida de los leucocitos caracterizado por lesiones granulomatosas generalizadas en la piel, los pulmones y los ganglios linfáticos; hipergammaglobulinemia; anemia; leucocitosis, y actividad bactericida defectuosa sobre ciertas bacterias y hongos.

La mayoría de los pacientes son varones con una herencia recesiva ligada al X; algunos pacientes de ambos sexos tienen una herencia recesiva autosómica. Los leucocitos no producen peróxido de hidrógeno, superóxido ni otras especies activadas del O2 por un déficit de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa. Los cuatro componentes estructurales básicos de la NADPH son dos subunidades de membrana (gp91 phox y p22 phox) del citocromo b558 y dos subunidades proteicas citosólicas (p47 phox y p67 phox). En la variante ligada al X (57% de los casos), los genes mutados son el gp91 phox y en las tres formas autosómico recesivas el gen mutado es el p47 phox (33%), el p22 phox (5%) o el p67 phox (5%).

Síntomas, signos y diagnóstico

La enfermedad suele manifestarse al comienzo de la infancia, pero puede retrasarse hasta el comienzo de la adolescencia en algunos pacientes. El patrón clínico es el de infecciones recurrentes por microorganismos productores de catalasa, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia coli y Pseudomonas, que habitualmente no producen granulomas, aunque, debido al defecto bactericida, los microorganismos sobreviven a nivel intracelular.

Las características clínicas son la linfadenitis supurativa, hepatoesplenomegalia, neumonía y signos hematológicos de infección crónica. También se produce rinitis persistente, dermatitis, diarrea, abscesos perianales, estomatitis, osteomielitis, abscesos cerebrales, lesiones GI y GU obstructivas (formación de granulomas) y retraso del crecimiento. El diagnóstico de laboratorio se realiza por una reducción deficiente del pigmento nitroazul de tetrazolio en los granulocitos o por una identificación de un defecto bactericida.

Tratamiento

El tratamiento consiste en la administración intermitente o continua de antibióticos. También ha sido útil el trasplante de médula ósea. Se está estudiando el tratamiento con interferón.

DÉFICIT DE ADHESIÓN DE LEUCOCITO

(Déficit de MAC-1/LFA-1/CR3)

Un trastorno autosómico recesivo de la función de los leucocitos caracterizado por infección nécrotica recurrente o progresiva de los tejidos blandos, periodontitis, mala cicatrización de las heridas, leucocitosis y retraso en el desprendimiento del cordón umbilical (>3 sem).

Los lactantes muy afectados tienen múltiples infecciones con una evolución descendente progresiva y rápida con fallecimento a la edad de 5años. Los pacientes con una afectación moderada tienen una evolución menos grave y sobreviven a la primera fase de la vida adulta; la gravedad se correlaciona con el grado de déficit de glucoproteínas de adherencia en la superficie de los leucocitos que facilitan las interacciones celulares, el movimiento celular y la interacción con los fragmentos de complemento. Debido a ello, los granulocitos (y linfocitos) no exhiben una buena quimiotaxis, no participan en reacciones citotóxicas ni fagocitan bien las bacterias.

El diagnóstico se establece demostrando una ausencia o un déficit grave de estos antígenos en la superficie de los leucocitos utilizando anticuerpos monoclonales (p. ej., anti-CD11 o anti-CD18 para LFA-1) y citometría de flujo.

Tratamiento

El tratamiento consiste en una administración intensa de antibióticos (a menudo continua). El tratamiento con interferón-g reduce la gravedad y frecuencia de las infecciones, probablemente al aumentar la actividad antimicrobiana no-oxidativa. La dosis habitual es de 50 mg/m2 administrada 3 veces/sem s.c. El trasplante de células primordiales ha sido satisfactorio en varios pacientes.

SÍNDROMES POR DÉFICIT ESPLÉNICO

Susceptibilidades a la infección debido a la esplenectomía, una ausencia congénita del bazo o una asplenia funcional por trombosis de los vasos esplénicos (enfermedad de células falciformes) o enfermedades infiltrativas (enfermedades de depósito).

El bazo es un órgano fagocítico importante del sistema reticuloendotelial (fagocito mononuclear) que atrapa los microorganismos circulantes y sirve también como lugar principal de síntesis de anticuerpos (v. cap. 141). Los pacientes asténicos, sobre todo los lactantes, son susceptibles a infecciones bacterianas rápidas y abrumadoras por Haemophilus influenzae, Escherichia coli, neumococos y estreptococos y, en menor grado, por otros gérmenes. Los pacientes deben recibir antibióticos profilácticos continuos durante al menos los primeros 2-3 años de vida y después recibir antibióticos al inicio de cada episodio febril y con la cirugía. También deben recibir vacunas neumocócicas, meningocócicas y de Haemophilus. Con este tratamiento, el pronóstico es bueno.

INMUNODEFICIENCIAS POR PÉRDIDA DE PROTEÍNAS

Pérdida de proteínas séricas que conduce a un déficit secundario de anticuerpos con grados llamativos de hipogammaglobulinemia.

La hipogammaglobulinemia puede deberse a la pérdida de proteínas séricas a través del riñón (síndrome nefrótico), la piel (quemaduras o dermatitis graves) o el aparato GI (enteropatía pierde proteínas, linfangiectasia intestinal). Simultáneamente hay una pérdida de albúmina y otras proteínas séricas.

En las enfermedades GI pierde proteínas puede haber también una pérdida de linfocitos, lo que da lugar a linfopenia y a inmunodeficiencia celular. Estos pacientes son susceptibles a infecciones importantes por grampositivos, pero dado que se produce un aumento compensador en la producción de anticuerpos, las infecciones pueden ser relativamente infrecuentes a pesar de la hipogammaglobulinemia llamativa.

La correción de la enfermedad subyacente resolverá la inmunodeficiencia. Cuando esto es imposible, los triglicéridos de cadena media pueden ofrecer un beneficio parcial en estas enfermedades al reducir la pérdida de Igs y linfocitos por el aparato GI.

INMUNODEFICIENCIA RELACIONADA CON LA MALNUTRICIÓN

La malnutrición con inmunodeficiencia e infección es la principal causa mundial de muerte de lactantes y niños. Cuando la malnutrición es lo suficientemente grave para reducir el peso a menos del 80% de la media esperada se observa algún deterioro de la función inmunitaria; cuando el crecimiento es menor del 70% de la media esperada, suele producirse un deterioro grave de la función inmunitaria. La mayoría de estos pacientes (excepto los que tienen anorexia nerviosa) son extraordinariamente susceptibles a las infecciones respiratorias, las enfermedades víricas y la gastroenteritis. Estas enfermedades aumentan las necesidades metabólicas y reducen el apetito, lo que provoca más malnutrición e inmunodeficiencia.

El defecto inmunitario es básicamente una inmunodeficiencia de células T, alergia cutánea, concentraciones bajas de células T, malas respuestas proliferativas a los mitógenos y los antígenos y un déficit de linfocinas (interferón) y de la actividad citotóxica. Las concentraciones de anticuerpos secretores pueden estar reducidas, pero las Igs séricas suelen estar normales o elevadas, sobre todo la IgE. El grado de deterioro inmunitario depende del grado y duración de la malnutrición y de las enfermedades subyacentes (infección, otros déficit nutricionales). Con la rehabilitación nutricional, el defecto inmunitario revierte rápidamente (v. también cap. 2).