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148 / ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD

La hipersensibilidad se refiere a los procesos patológicos que se deben a interacciones inmunitarias específicas entre los antígenos (exógenos o endógenos) y los anticuerpos humorales o los linfocitos sensibilizados. Esta definición excluye a aquellos trastornos en los que los anticuerpos que se detectan no tienen ningún significado fisiopatológico conocido (p. ej., el anticuerpo frente al tejido cardíaco que sigue a una cirugía cardíaca o a un IM), incluso aunque su presencia pueda tener un valor diagnóstico.

Cualquier clasificación de hipersensibilidad estará demasiado simplificada. Algunas se basan en el tiempo necesario para que aparezcan los síntomas o las reacciones a las pruebas cutáneas tras la exposición a un antígeno (p. ej., hipersensibilidad inmediata y retardada), en el tipo de antígeno (p. ej., reacciones a fármacos) o en la naturaleza del órgano afectado. Además, las clasificaciones no tienen en cuenta que puede estar produciéndose más de un tipo de respuesta inmunitaria o que pueda ser necesario más de un tipo para producir una lesión inmunitaria.

La clasificación de Gell y Coombs

Esta clasificación de las reacciones, que consta de cuatro tipos, se utiliza ampliamente a pesar de sus limitaciones porque es la más satisfactoria.

Las del tipo I son reacciones en las que los antígenos (alergenos) se combinan con anticuerpos IgE específicos que están unidos a los receptores de membrana en los mastocitos tisulares y los basófilos sanguíneos. La reacción antígeno-anticuerpo provoca una liberación rápida de mediadores vasoactivos inflamatorios potentes que pueden ser preformados (p. ej., histamina, triptasa) o recién generados a partir de lípidos de membrana (p. ej., los leucotrienos y las prostaglandinas). A lo largo de horas, los mastocitos y los basófilos liberan también citocinas preinflamatorias (p. ej., interleucina-4 y interleucina-13). Los mediadores producen vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, hipersecreción glandular, espasmo del músculo liso e infiltración tisular por eosinófilos y otras células inflamatorias.

Las del tipo II son reacciones citotóxicas que se producen cuando el anticuerpo reacciona con componentes antigénicos de una célula o de elementos tisulares o con un antígeno o hapteno que está unido a una célula o a un tejido.

La reacción antígeno-anticuerpo puede activar a ciertas células citotóxicas (células T agresoras o macrófagos) para producir una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Suele participar el complemento, que puede causar una adhesión opsónica mediante la cubierta de la célula con anticuerpos; la reacción se produce por activación de los componentes del complemento a través de C3 (con la consiguiente fagocitosis de la célula) o por activación de todo el sistema del complemento con la consiguiente citólisis o lesión tisular.

Las reacciones del tipo III son reacciones por inmunocomplejos (IC) debidas al depósito de IC antígeno-anticuerpo circulantes solubles en los vasos o el tejido. Los IC activan el complemento y de este modo inician una secuencia de acontecimientos que dan lugar a la migración de polimorfonucleares y a la liberación de enzimas proteolíticas lisosómicas y factores de permeabilidad en los tejidos, provocando una inflamación aguda. La consecuencia de la formación de IC depende en parte de las proporciones relativas de antígeno y anticuerpo en el IC. Con un exceso de anticuerpos, los IC precipitan rápidamente allí donde el antígeno se localiza (p. ej., dentro de las articulaciones en la AR) o son fagocitados por macrófagos y de este modo no producen lesión. Con un ligero exceso de antígeno, los IC tienden a ser más solubles y pueden causar reacciones sistémicas al depositarse en diferentes tejidos.

Las del tipo IV son reacciones de hipersensibilidad tipo tuberculínico, celular o retardadas causadas por linfocitos T sensibilizados tras el contacto con un antígeno específico.

No participan anticuerpos circulantes ni son necesarios para el desarrollo de la lesión tisular. La hipersensibilidad retardada puede transferirse de personas sensibilizadas a personas no sensibilizadas mediante linfocitos periféricos, pero no con el suero.

Los linfocitos T sensibilizados que se activan por el contacto con un antígeno específico pueden causar una lesión inmunitaria por un efecto tóxico directo o a través de la liberación de sustancias solubles (linfocinas). En el cultivo tisular, los linfocitos T activados destruyen las células diana tras la sensibilización por contacto directo. Las citocinas que liberan los linfocitos T activados son varios factores que afectan a la actividad de los macrófagos, los neutrófilos y las células agresoras linfoides (v. tabla 146-1).

ENFERMEDADES CON REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Los trastornos incluidos dentro de las reacciones de hipersensibilidad tipo I son las enfermedades atópicas (rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y asma alérgica [extrínseca] [v. cap. 68]) y algunos casos de urticaria y reacciones alimentarias GI y anafilaxia sistémica. La incidencia de asma ha aumentado de forma marcada, aunque se desconoce la causa. Recientemente, se ha observado un marcado aumento de las reacciones de tipo I relacionado con la exposición a proteínas hidrosolubles en productos que tienen látex (p. ej., guantes de goma, prótesis dentales, preservativos, tubos para catéteres de equipos respiratorios y puntas de enema con manguitos de látex hinchables), sobre todo entre el personal médico y los pacientes expuestos al látex y los niños con espina bífida y defectos congénitos urogenitales. Reacciones frecuentes al látex son la urticaria, el angioedema, la conjuntivitis, la rinitis, el broncospasmo y la anafilaxia.

Como regla, los pacientes con enfermedades atópicas (incluida la dermatitis atópica) tienen una predisposición heredada a desarrollar hipersensibilidad mediada por IgE a sustancias inhaladas e ingeridas (alergenos) que no son perjudiciales para las personas no atópicas. Excepto en la dermatitis atópica, los anticuerpos IgE suelen mediar la hipersensibilidad. Aunque la alergia alimentaria mediada por IgE puede contribuir a los síntomas de la dermatitis atópica en los lactantes y niños pequeños, ésta es en gran medida independiente de factores alérgicos en los niños mayores y los adultos, incluso aunque la mayoría de los pacientes continúen teniendo alergias específicas.

Diagnóstico

Historia. La revisión de los síntomas, su relación con el ambiente y con variaciones estacionales y de situación, su evolución clínica y el antecedente familiar de problemas similares deben proporcionar información suficiente para clasificar la enfermedad como atópica. La historia es más útil que las pruebas para determinar si un pacientes es alérgico y éste no debe someterse a pruebas cutáneas extensas a no ser que exista una prueba clínica razonable de que la atopia existe. La edad de comienzo puede ser una pista importante (p. ej., el asma infantil es más probable que sea alérgica que el asma que se inicia después de los 30 años de edad). También son indicativos los síntomas estacionales (p. ej., que se correlacionan con estaciones polínicas específicas) o los síntomas que aparecen tras la exposición a animales, heno o polvo o que se desarrollan en ambientes específicos (p. ej., en casa). Deben evaluarse los efectos de los factores contribuyentes (p. ej., el humo del tabaco y otros contaminantes, el aire frío, el ejercicio, el alcohol, ciertos fármacos y el estrés).

Pruebas inespecíficas. Con la enfermedad atópica se asocian a menudo los eosinófilos en la sangre y las secreciones, sobre todo en el asma y la dermatitis atópica. Las concentraciones de IgE están elevadas y aumentarán durante las exacerbaciones de la dermatitis atópica y se reducirán durante sus remisiones. Aunque suelen estar elevadas, las concentraciones de IgE no son útiles para el diagnóstico del asma atópica ni de la rinitis alérgica. En ocasiones, concentraciones de IgE muy elevadas pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de aspergilosis pulmonar alérgica (v.cap.76) o del síndrome de hiper-IgE (v.cap.147).

Pruebas específicas. Las pruebas específicas se utilizan para confirmar la sensibilidad a un alergeno o alergenos en particular. Las pruebas cutáneas son la mejor forma de confirmar la sensibilidad específica. Deben ser selectivas y basarse en las pistas que proporciona la historia. Las soluciones a probar se realizan a partir de extractos de materiales inhalados, ingeridos o inyectados (p. ej., pólenes de árboles, gramíneas y malezas transportados por el viento; ácaros del polvo doméstico; epitelios y sueros de animales; venenos de insectos; alimentos, y penicilina y sus derivados). Hasta hace poco había muy pocos extractos alergénicos estandarizados y su potencia era muy variable. Ahora se han estandarizado muchos extractos de uso frecuente.

Para la prueba del prick (en inglés punción), que suele realizarse en primer lugar, se coloca una gota del extracto alergénico diluido sobre la piel y después se punciona a través del extracto, habitualmente «levantando» la piel con la punta de un bisturí o una aguja de calibre 27 que se mantiene en un ángulo de 20º hasta que atraviese la piel.

Para la prueba intradérmica se inyecta la suficiente cantidad de extracto estéril diluido (utilizando una jeringa de 0,5 o 1 ml y una aguja del calibre 27 y bisel corto) para producir una ampolla de 1 a 2 mm. Cada grupo de pruebas cutáneas debe incluir al diluyente como control negativo y a la histamina (10 mg/ml para la prueba del prick o 0,1 mg/ml para la prueba intradérmica) como control positivo. Una prueba se considera positiva si produce una reacción de pápula y eritema en 15 min con un diámetro de la pápula al menos 5mm mayor que el control.

La prueba cutánea del prick suele ser suficiente para detectar la sensibilidad a la mayoría de los alergenos. La prueba intradérmica más sensible puede utilizarse entonces para estudiar alergenos inhalados sospechosos que han producido pruebas negativas o dudosas en el prick. Para los alimentos, las pruebas del prick son diagnósticas. Es probable que las pruebas intradérmicas a alimentos produzcan reacciones positivas sin importancia clínica, como han determinado pruebas de provocación oral a doble ciego.

La prueba radioalergoabsorbente (RAST) puede realizarse cuando es imposible hacer pruebas cutáneas directas por una dermatitis generalizada, un dermografismo extremo o la incapacidad del paciente de cooperar o de dejar de tomar antihistamínicos. El RAST detecta la presencia de IgE sérica específica frente al alergeno. Se mezcla un alergeno conocido en forma de conjugado alergeno-polímero insoluble con el suero a estudiar. Cualquier IgE en el suero específica para el alergeno se unirá al conjugado. Cualquier anticuerpo IgE en el suero que sea específico frente al alergeno se unirá al conjugado. La cantidad de IgE específica frente al alergeno presente en la circulación del paciente se determina añadiendo anticuerpos anti-IgE marcados con 125I y midiendo la cantidad de radiactividad que capta el conjugado.

La liberación de histamina de leucocitos, una prueba in vitro, detecta IgE específica al alergeno en basófilos sensibilizados midiendo la liberación de histamina inducida por el alergeno en los leucocitos del paciente. Esta útil herramienta de investigación ha proporcionado nuevos puntos de vista sobre el mecanismo de la respuesta alérgica. Como el RAST, no proporciona información diagnóstica adicional y raramente se utiliza en la clínica.

La provocación puede realizarse cuando una prueba cutánea nos suscita dudas acerca del papel de un alergeno particular en la producción de los síntomas. El alergeno puede aplicarse en los ojos, la nariz o los pulmones. Las pruebas oculares no ofrecen ventaja sobre las cutáneas y raramente se utilizan. La provocación nasal, que se realiza en ocasiones, es básicamente una herramienta de investigación. La provocación bronquial, también sobre todo una herramienta de investigación, se utiliza a veces cuando se desconoce la importancia clínica de una prueba cutánea positiva o cuando no se dispone de reactivo para la prueba cutánea que demuestre que los síntomas están relacionados con los materiales a los cuales el paciente se expone (p. ej., en el asma ocupacional). Las provocaciones orales deben utilizarse cuando se sospecha que los síntomas de aparición regular están relacionados con alimentos, ya que las pruebas cutáneas positivas no tienen necesariamente importancia clínica. Sin embargo, una prueba cutánea negativa con un preparado antigénico fiable excluye la posibilidad de que el alimento produzca los síntomas clínicos. La provocación es la única forma de estudiar los aditivos alimentarios. (V. más adelante las dietas de eliminación y las pruebas de provocación.)

Pruebas de eficacia no demostrada. Ninguna prueba apoya el uso de las pruebas de provocación cutánea o sublingual o las pruebas de leucocitotoxicidad en el diagnóstico de la alergia.

Tratamiento

Evitación. El tratamiento preferido es eliminar el alergeno. Esto puede exigir un cambio de dieta, trabajo o residencia; suspender un fármaco, o retirar una mascota de la casa. Algunos locales libres de alergenos (p. ej., artemisia) son paraísos para las personas afectadas. Cuando la evitación completa es imposible (como con el polvo doméstico), la exposición puede reducirse eliminando mobiliario, alfombras y objetos colgantes que acumulen polvo; utilizando cubiertas de plástico sobre el colchón y las almohadas; limpiando el polvo con bayetas húmedas con frecuencia; reduciendo el nivel de humedad; instalando filtros de aire de alta eficacia. No se ha demostrado que los acaricidas sean útiles a nivel clínico.

Inmunoterapia con el alergeno. Cuando no puede evitarse un alergeno o controlarse lo suficiente y el tratamiento farmacológico es inadecuado para aliviar los síntomas de la enfermedad atópica, puede intentarse las inmunoterapia con el alergeno (también llamada hiposensibilización o desensibilización) inyectando un extracto de alergeno por vía subcutánea en dosis crecientes. Pueden aparecer varios efectos, aunque ninguna prueba se correlaciona de forma absoluta con la mejoría clínica. El título de anticuerpos IgG bloqueantes (neutralizantes) aumenta de forma proporcional a la dosis administrada. A veces, especialmente cuando se pueden tolerar dosis elevadas de extracto de polen, los anticuerpos IgE específicos del suero se reducen de una forma significativa. También puede disminuir la respuesta del linfocito (proliferación) al antígeno.

Los resultados son mejores cuando las inyecciones se realizan durante todo el año. Dependiendo del grado de sensibilidad, la dosis de comienzo es de 0,1-1,0 unidades biológicas activas (UBA) para los alergenos estandarizados por la FDA. La dosis se aumenta cada semana o cada dos semanas mediante incrementos £2 veces hasta que se consigue una concentración tolerada máxima (p.ej., la dosis de mantenimiento para los extractos de pólenes estandarizados es de 1.000-4.000UBA). Una vez alcanzada, la dosis máxima puede mantenerse a intervalos de 4-6 sem durante todo el año; incluso en las alergias estacionales, el tratamiento perenne es superior al preestacional o coestacional.

Las mayoría de los alergenos utilizados para la desensibilización son aquellos que habitualmente no pueden evitarse de forma eficaz: los pólenes, los ácaros del polvo doméstico, los hongos y el veneno de insectos. Los venenos de insectos están estandarizados según el peso; una dosis de comienzo típica es 0,01 mg; la dosis habitual de mantenimiento es de 100-200 mg. La desensibilización con epitelio de animales suele limitarse habitualmente a los que no pueden evitar la exposición (p. ej., veterinarios y trabajadores de laboratorio), pero existen pocas pruebas de su utilidad. No está indicada la desensibilización con alimentos. Los procedimientos de desensibilización para la penicilina y el suero extraño se describen en Hipersensibilidad a fármacos, más adelante.

Reacciones adversas. Los pacientes a menudo son extremadamente sensibles, especialmente a los alergenos del polen, y, si reciben una dosis excesiva, las reacciones pueden variar desde una tos leve o estornudos hasta una urticaria generalizada, asma grave, shock anafiláctico y, muy raramente, muerte. Para evitar tales reacciones debe hacerse lo siguiente: aumentar la dosis mediante pequeños incrementos, repetir la misma dosis (o incluso reducirla) si la reacción local producida por una reacción previa es grande (³2,5 cm de diámetro) y reducir la dosis cuando se utiliza un extracto fresco. A menudo es aconsejable reducir la dosis de extracto de polen durante la estación polínica. Evitar las inyecciones i.m. e i.v.

A pesar de todas las precauciones, en ocasiones se producen reacciones. Dado que las reacciones graves que ponen en peligro la vida (anafilaxia) suelen aparecer en los primeros 30 min, los pacientes deben permanecer en observación ese tiempo. Las manifestaciones de una reacción inminente son los estornudos, la tos y la opresión torácica o un eritema generalizado, sensaciones de hormigueo y prurito. Mayores detalles de los síntomas y el tratamiento se exponen en Anafilaxia, más adelante.

Antihistamínicos. Debe considerarse el alivio sintomático con fármacos mientras se evalúa al paciente y se está preparando un tratamiento o control específicos. El uso de los antihistamínicos, simpaticomiméticos, cromoglicato y glucocorticoides se explica para cada enfermedad más adelante. En general, el uso precoz de glucocorticoides es adecuado para trastornos potencialmente incapacitantes que son autolimitados y de una duración relativamente corta (empeoramientos estacionales del asma; enfermedad pulmonar infiltrativa; dermatitis de contacto graves) y puede ser necesario un uso prudente de los glucocorticoides cuando otras medidas son insuficientes para controlar los trastornos crónicos.

Las diferencias farmacológicas entre los antihistamínicos destacan en sus efectos sedantes, antieméticos o de otro tipo sobre el SNC y en sus propiedades anticolinérgicas, antiserotonínicas y anestésicas locales. Los antihistamínicos anticolinérgicos son especialmente problemáticos en los ancianos.

Los antihistamínicos son útiles para tratar los síntomas de alergia, incluida la fiebre del heno estacional, la rinitis alérgica y la conjuntivitis. Son ligeramente eficaces en la rinitis vasomotora. La urticaria aguda y crónica y ciertas dermatosis alérgicas pruriginosas responden bien. También son útiles para tratar reacciones leves de incompatibilidad transfusional y reacciones sistémicas a medios de contraste radiológicos administrados i.v. Proporcionan escaso beneficio en el catarro común, pero debido a sus efectos anticolinérgicos (v. más adelante) pueden controlar la rinorrea.

La histamina se distribuye ampliamente en el tejido de los mamíferos. En los seres humanos, las mayores concentraciones se encuentran en la piel, los pulmones y la mucosa GI. Está presente principalmente en gránulos intracelulares de los mastocitos, pero tiene una reserva extramastocitaria importante en la mucosa gástrica con cantidades menores en el encéfalo, el corazón y otros órganos. La liberación de histamina de los gránulos de almacenamiento del mastocito puede desencadenarse por una ruptura física del tejido, diferentes sustancias químicas (incluidos irritantes tisulares, opiáceos y agentes tensioactivos) y sobre todo por las interacciones antígeno-anticuerpo.

La función homeostásica específica de la histamina sigue sin conocerse. Sus acciones, que en los seres humanos se ejercen básicamente sobre el sistema vascular, el músculo liso extravascular y las glándulas exocrinas, parecen estar mediadas por dos receptores distintos: H1 y H2. Este capítulo expondrá los receptores H1 y sus antagonistas (bloqueantes H1). Para los receptores H2 y sus antagonistas, v. el Tratamiento en Enfermedad ulcerosa péptica en capítulo 23.

En el sistema cardiovascular, la histamina es un potente dilatador arteriolar que puede provocar una acumulación extensa de sangre en la periferia e hipotensión. También aumenta la permeabilidad capilar al distorsionar el recubrimiento endotelial de las vénulas poscapilares, con ampliación del espacio existente entre las células endoteliales y exposición de la superficie de la membrana basal. Esta acción acelera la pérdida de plasma y proteínas plasmáticas del espacio vascular y, combinado con la dilatación arteriolar y capilar, puede producir un shock circulatorio. La histamina también dilata los vasos cerebrales, lo que puede cooperar en la cefalea vascular.

La triple respuesta está mediada por la liberación intracutánea de histamina, lo que provoca un eritema local por vasodilatación, una pápula debida al edema local por el aumento de la permeabilidad capilar y un eritema por un reflejo neuronal que produce un área vecina de vasodilatación arteriolar. En otro músculo liso, la histamina puede provocar una broncoconstricción intensa y estimular la motilidad GI. En las glándulas exocrinas aumenta la secreción de las glándulas salivales y bronquiales; en las glándulas endocrinas estimula la liberación de catecolaminas de las células cromafines suprarrenales, lo que también parece estar mediado por receptores H1. En las terminaciones nerviosas sensitivas, la instilación local de histamina puede provocar un prurito intenso.

Bloqueantes H1. Los antihistamínicos convencionales tienen una cadena lateral etilamina (similar a la de la histamina) unida a uno o más grupos cíclicos. La similitud entre la parte etilamina de la histamina y la estructura etilamina de los bloqueantes H1 sugiere que esta configuración molecular es importante en las interacciones con el receptor. Parece que las interacciones H1 actúan mediante inhibición competitiva; no alteran de forma significativa la producción o metabolismo de la histamina.

Los bloqueantes H1 administrados por vía oral o rectal suelen absorberse bien en el aparato GI. El comienzo de acción suele producirse en los primeros 15-30 min, con un efecto máximo al cabo de 1 h; la duración de la acción suele ser de 3 a 6 h, pero algunos bloqueantes actúan mucho más tiempo.

Los efectos antihistamínicos de los bloqueantes H1 se observan sólo en presencia de un aumento de actividad de la histamina. Bloquean los efectos de la histamina en el músculo liso del aparato GI, pero en los seres humanos la reacción alérgica del músculo liso bronquial no depende en gran mediada de la liberación de histamina y no responde de forma eficaz sólo a los antihistamínicos. Los bloqueantes H1 bloquean el aumento de la permeabilidad capilar y la estimulación nerviosa inducida por la histamina, inhibiendo así la pápula, el eritema, el prurito, los estornudos y las respuestas a la secreción mucosa. No obstante, estos fármacos sólo son parcialmente eficaces en la reversión de la vasodilatación y la hipotensión inducidas por la histamina. Más adelante se exponen otros efectos útiles en la clínica aparte del antagonismo de la histamina.

La tabla 148-1 resume las dosis, vías y frecuencia de algunos bloqueantes H1 disponibles. Puede ser necesario administrar las dosis con mayor frecuencia en los niños que en los adultos por una semivida más corta (excepto en los casos señalados en la tabla). Todos estos fármacos bloquean los receptores H1; sus diferencias farmacológicas residen sobre todo en el tipo e intensidad de sus otros efectos.

Dado que muchos bloqueantes H1 producen depresión del SNC y somnolencia, en ocasiones se utilizan como sedantes e hipnóticos. Sin embargo, cuando la sedación es indeseable resultan útiles las alquilaminas y los nuevos fármacos no sedantes (astemizol, cetirizina y loratadina). No obstante, son considerablemente más caros y algunos se asocian a interacciones farmacológicas peligrosas (v. más adelante). Las etanolaminas son depresores importantes del SNC; aunque menos importantes y con menor posibilidad de dependencia que los barbitúricos y otros depresores centrales, son útiles como sedantes e hipnóticos aunque tienen propiedades anticolinérgicas marcadas, lo que puede hacer que los ancianos los toleren mal. Las etilendiaminas producen menos depresión del SNC pero menos efectos adversos GI que las etanolaminas.

Los derivados de la etanolamina, la difenhidramina y su sal cloroteofilinato, el dimenhidrinato, la fenotiazina relacionada con la prometazina y las piperazinas (ciclizina y meclizina) se utilizan para evitar o tratar el mareo y aliviar las náuseas y el vértigo asociados con la laberintitis. La ciclizina, la hidroxizina y la meclizina han tenido efectos teratógenos en animales, por lo que probablemente no deban administrarse durante el embarazo.

Los bloqueantes H1 fenotiazinas son útiles como sedantes y eficaces en el control de las náuseas asociadas con la radioterapia y ciertos fármacos anticancerosos; para este último uso son menos eficaces que la proclorperazina y clorpromazina.

La mayoría de los bloqueantes H1 tienen ciertas propiedades anticolinérgicas que pueden ser responsables a nivel central de una actividad antiparkinsoniana ligera y a nivel periférico del alivio sintomático de la rinorrea en las IRA. Combinados con anestésicos locales, algunos bloqueantes H1 se han aplicado en la piel en forma de cremas y lociones para reducir el prurito. Sin embargo, la aplicación tópica de antihistamínicos del grupo de la etilendiamina conlleva un riesgo considerable de sensibilización al fármaco; ya no se autoriza su utilización.

Los efectos adversos indeseables y la toxicidad de los bloqueantes H1 son muy infrecuentes; entre ellos se encuentran la anorexia, las náuseas, los vómitos, el estreñimiento, la diarrea, las molestias epigástricas, la reducción de la capacidad de alerta, la disminución de la capacidad de concentración, la somnolencia y la debilidad muscular. Claramente se producen discrasias sanguíneas (p. ej., leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica). La dosis excesiva se acompaña de efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, palpitaciones, opresión torácica, retención urinaria, trastornos visuales, alucinaciones y más tarde depresión respiratoria, fiebre, hipotensión y midriasis. Suele ser más problemático en los ancianos.

Los antihistamínicos no sedantes astemizol y cetirizina no deben utilizarse junto a antibióticos macrólidos, ya que bloquean su metabolismo. Algunos de estos fármacos producen arritmias (no la loratadina ni la fexofenadina). Finalmente, todos, menos la lotaradina, tienen un riesgo de categoría C en el embarazo.

Los bloqueantes de los leucotrienos antagonizan los receptores del leucotrieno D o inhiben la generación de leucotrienos, bloqueando el broncospasmo. Tienen efectos clínicos positivos, pero todavía no se ha establecido su lugar en el tratamiento del asma.

ENFERMEDADES ATÓPICAS

Rinitis alérgica

Rinitis mediada por IgE caracterizada por estornudos, rinorrea, congestión nasal, prurito y, a menudo, conjuntivitis y faringitis con carácter estacional o perenne.

FIEBRE DEL HENO

(Polinosis)

La forma estacional aguda de la rinitis alérgica.

La fiebre del heno la producen generalmente pólenes vehiculados por el viento. El tipo primaveral se debe a pólenes de árboles (p. ej., roble, olmo, arce, aliso, abedul, enebro, olivo); el tipo estival a pólenes de gramíneas (p. ej., bermuda, hierba timotea, grama dulce, pomar, Johnson) y a pólenes de malezas (p. ej., cardo, llantén inglés), y el tipo otoñal a pólenes de malezas (p. ej., ambrosía). En ocasiones la fiebre del heno está causada sobre todo por esporas de hongos vehiculadas por el aire. Se producen importantes diferencias geográficas.

Síntomas y signos

La nariz, el paladar, la faringe y los ojos comienzan a picar de forma gradual o brusca tras el inicio de la estación del polen. El lagrimeo, los estornudos y una rinorrea clara acompañan o siguen al prurito. Puede haber cefalea frontal e irritabilidad. Más raramente, puede haber anorexia, depresión e insomnio. La conjuntiva está inyectada y las mucosas nasales están tumefactas y de color azulado. Pueden aparecer tos y disnea sibilante asmática a medida que la estación progresa.

Diagnóstico

La historia indica la naturaleza del proceso alérgico y a menudo el polen responsable. El diagnóstico se apoya por los hallazgos físicos y en los eosinófilos presentes en las secreciones nasales. Las pruebas son útiles para confirmar e identificar el polen responsable.

Tratamiento

Los síntomas pueden disminuirse evitando el alergeno (v. más arriba). Los antihistamínicos orales a menudo producen alivio; si los habituales son demasiado sedantes, puede utilizarse uno no sedante (v. Antihistamínicos, más arriba). Puede utilizarse un tratamiento tópico (v. más arriba). A menudo se asocian simpaticomiméticos con los antihistamínicos. En muchos preparados antihistamínicos-descongestionantes se dispone de fenilpropanolamina, fenilefrina o seudoefedrina. Debido a que los simpaticomiméticos orales pueden aumentar la TA, los pacientes con tendencia a la hipertensión no deben utilizarlos sin un control periódico.

Si los antihistamínicos orales no son satisfactorios, entonces puede administrarse cromoglicato al 4% mediante pulverización nasal (mediante una bomba activada con el dedo). La dosis habitual es una pulverización (5,2 mg) dos a cuatro veces al día. Puede ser más eficaz para evitar que para aliviar los síntomas agudos. Dado que el cromoglicato es más caro y sólo alivia los síntomas nasales, se intenta primero la administración de otros fármacos. La azelastina, un antihistamínico nasal en pulverizador, es eficaz y produce menos efectos adversos que los antihistamínicos orales.

Cuando los síntomas nasales no se controlan con los antihistamínicos, suelen ser eficaces los glucocorticoides intranasales en pulverización. Inicialmente suelen utilizarse dos pulverizaciones dos a cuatro veces al día (v. tabla 148-2). Cuando los síntomas se han aliviado, la dosis se reduce hasta donde se tolere. Cuando se usan como se ha indicado, estos fármacos tienen pocos efectos adversos. Los síntomas intratables graves pueden exigir un ciclo corto de corticosteroides sistémicos (30mg/d de prednisona v.o. con reducción gradual de la dosis en 1 sem hasta 0 o 10 mg en días alternos).

El tratamiento con inmunoterapia con alergeno (desensibilización) (v. más arriba) se aconseja si el alergeno no puede evitarse, el tratamiento farmacológico se tolera mal o son necesarios glucocorticoides sistémicos durante la estación. Si el paciente es alérgico a los pólenes, el tratamiento debe comenzar poco después del final de la estación polínica para prepararse para la siguiente.

RINITIS PERENNE

Rinitis no estacional, que puede o no ser alérgica, a veces complicada con sinusitis, pólipos nasales o sensibilidad a la aspirina y otros AINE.

Síntomas, signos y diagnóstico

Al contrario que la fiebre del heno, los síntomas de la rinitis perenne pueden variar en gravedad (a menudo impredecible) a lo largo del año. Los síntomas extranasales (p. ej., conjuntivitis) son infrecuentes, pero a menudo destaca la obstrucción nasal crónica, que puede extenderse a la trompa de Eustaquio. La hipoacusia resultante es particularmente infrecuente en los niños. La historia positiva de enfermedad atópica, la mucosa rojo-azulada característica, numerosos eosinófilos en las secreciones nasales, las pruebas cutáneas positivas (sobre todo a ácaros del polvo doméstico, cucarachas, epitelios de animales u hongos) apoyan el diagnóstico. Algunos pacientes tienen infecciones sinusales y pólipos nasales como complicación.

Diagnóstico diferencial. Algunos pacientes con pruebas cutáneas negativas y numerosos eosinófilos en sus secreciones nasales sufren una rinitis y sinusitis crónica y pólipos, denominada rinitis no alérgica eosinófila o rinitis no alérgica con eosinofilia. Estos pacientes no son atópicos, pero a menudo son sensibles a la aspirina y otros AINE; un subgrupo de pacientes sufre sólo rinitis crónica.

Algunos pacientes tienen rinitis vasomotora, que se caracteriza por una obstrucción nasal o rinorrea continua crónica molesta y ninguna alergia demostrable, pólipos, infección, eosinofilia o sensibilidad a fármacos (v. cap. 86). Un grupo adicional de pacientes sufre rinitis por el uso excesivo de descongestionantes tópicos (a-adrenérgicos) (rinitis medicamentosa).

Tratamiento

El tratamiento es similar al de la fiebre del heno si se identifican alergenos específicos, excepto en que deben evitarse los glucocorticoides sistémicos, aunque son eficaces, por la necesidad de un uso prolongado. Tras controlar o excluir alergias a veces se intenta la cirugía (antrotomía e irrigación de los senos, polipectomía, resección submucosa) o la crioterapia. No hay datos fiables que demuestran que la cirugía sea eficaz para la rinitis perenne per se. Los pacientes con rinitis no alérgica eosinofílica suelen responder mejor a los glucorticoides tópicos. Para los pacientes con rinitis vasomotora el único tratamiento es tranquilizar al paciente, los antihistamínicos y los vasoconstrictores orales y aconsejar evitar el uso de descongestionantes tópicos, que producen congestión posterior y cuando se utilizan de forma continua durante una semana o más pueden agravar o perpetuar la rinitis crónica (rinitis medicamentosa). Algunos pacientes pueden beneficiarse de irrigaciones frecuentes con suero fisiológico, bromuro de ipratropio tópico o pulverizaciones nasales.

Conjuntivitis alérgica

Inflamación alérgica de la conjuntiva.

La conjuntivitis alérgica de una forma catarral aguda o crónica suele ser parte de un síndrome alérgico más amplio (p. ej., fiebre del heno), pero puede aparecer sola con el contacto directo con sustancias vehiculadas por el aire (p. ej., polen, esporas micóticas, polvo, epitelio de animales). (V.también Queratoconjuntivitis vernal en cap.95.)

Síntomas, signos y diagnóstico

Un prurito acentuado puede acompañarse de un lagrimeo excesivo. La conjuntiva está edematosa e hiperémica. La causa la sugiere a menudo la historia del paciente y puede confirmarse mediante pruebas cutáneas.

Tratamiento

Debe evitarse el alergeno causal sospechoso o identificado. El uso frecuente de lavados oculares blandos (p. ej., suero fisiológico al 0,65% tamponado) puede reducir la irritación. No deben llevarse lentes de contacto. Los antihistamínicos orales suelen ser útiles. Se dispone de antihistamínicos tópicos (antazolina al 0,5% o feniramina al 0,3%), pero sólo combinados con los vasoconstrictores nafazolina al 0,025 a 0,05% o fenilefrina al 0,125% como soluciones oftálmicas. El uso prolongado de vasoconstrictores puede provocar el mismo fenómeno de rebote en el ojo que en la nariz. Los antihistamínicos tópicos y los conservantes del preparado pueden ser sensibilizantes y la mayoría de los pacientes responden igualmente bien o mejor a un antihistamínico oral más un vasoconstrictor tópico en lugar de a la combinación tópica (v. también Conjuntivitis alérgica estacional en el cap. 95). El cromoglicato (solución oftálmica al 4%) puede ser útil, especialmente para evitar el desarrollo de síntomas cuando se prevé la exposición al alergeno (v. Rinitis alérgica, más arriba). Puede utilizarse un colirio con corticosteroides (p. ej., medrisol al 1% o fluorometolona al 0,1% aplicados cuatro veces al día) en casos graves como último recurso y consultando con un oftalmólogo. En este tipo de tratamientos, que deben finalizarse lo antes posible, es necesario medir la presión intraocular antes y durante su administración de forma regular.

Otras enfermedades oculares alérgicas

Los párpados pueden sufrir angioedema o urticaria, dermatitis de contacto o dermatitis atópica. La dermatitis de contacto del párpado, una reacción de hipersensibilidad celular (retardada, tipo IV), puede ser producida por diferentes fármacos oftálmicos u otros transportados a los ojos mediante los dedos (p. ej., antibióticos al manejar un fármaco) o los maquillajes, lacas de uñas o tintes del pelo. La córnea puede llegar a afectarse por extensión de la conjuntivitis alérgica o una variante de la queratitis puntata superficial, que raramente provoca cicatrización.

El dolor, la fotofobia, el lagrimeo y la inflamación ciliar pericorneal indican una probable uveítis anterior. La causa suele ser desconocida. Se piensa que la oftalmía simpática es una reacción de hipersensibilidad al pigmento uveal. La endoftalmitis facoanafiláctica es una reacción alérgica a las proteínas nativas del cristalino. Esta reacción grave al material de cristalino que queda se produce habitualmente horas después de una extracción de cataratas sin complicaciones, aunque puede seguir a un traumatismo o inflamación que afecte a la cápsula del cristalino. En estas enfermedades graves es necesaria una evaluación y tratamiento rápidos por parte de un oftalmólogo (v. también cap. 98).

Alergia e intolerancia alimentaria

La alergia a alimentos consiste en síntomas reproducibles que ocurren tras la ingestión de un alimento específico y en la que puede demostrarse una base inmunitaria (anticuerpos IgE frente al alimento). La intolerancia al alimento implica reacciones GI en las que el mecanismo no es inmunitario o se desconoce.

Muchas reacciones adversas a alimentos (probablemente psicofisiológicas) se atribuyen a alergia alimentaria cuando no existen pruebas convincentes de la relación causa-efecto, al menos del tipo de alergia que puede evaluarse mediante pruebas cutáneas y se asocia con anticuerpos IgE frente a los alimentos. Ciertas afirmaciones son controvertidas y casi con toda certeza inciertas; por ejemplo, que la intolerancia (o alergia) a alimentos o aditivos alimentarios pueda ser responsable de niños hiperactivos, del síndrome de tensión-fatiga y de la eneuresis. Pretensiones sin fundamento culpan a la alergia alimentaria de la artritis, la obesidad, una actividad deportiva subóptima y depresión, entre otros trastornos.

En ocasiones, la queilitis, las aftas, el piloroespasmo, el estreñimiento espástico, el prurito anal y el eccema perianal se han atribuido a alergia alimentaria o intolerancia, aunque la asociación es difícil de demostrar. Recientemente se ha visto que la intolerancia alimentaria es responsable de los síntomas de algunos pacientes con colon irritable, lo que se ha confirmado por provocaciones con el alimento a doble ciego. Cuando la reacción se produjo se observó un aumento de las concentraciones rectales de prostaglandinas. La información preliminar sugiere que puede tener lugar el mismo fenómeno en ocasiones en pacientes con colitis ulcerosa crónica.

La enteropatía eosinofílica, que puede estar relacionada con alergias alimentarias específicas, es una enfermedad infrecuente que produce dolor, calambres y diarrea asociada con eosinofilia sanguínea, infiltrados eosinofílicos en el intestino, enteropatía pierde proteínas y antecedente de enfermedad atópica. Raramente se produce disfagia, lo que indica afectación esofágica.

La verdadera alergia alimentaria mediada por IgE suele aparecer en la lactancia, sobre todo con un antecedente familiar fuerte de atopia.

Signos y síntomas

La primera manifestación puede ser el eccema (dermatitis atópica) solo o asociado con síntomas GI. Al final del primer año, la dermatitis suele haber disminuido y pueden aparecer síntomas respiratorios alérgicos. El asma y la rinitis alérgica suelen agravarse por la alergia a alimentos que pueden identificarse mediante pruebas cutáneas. Sin embargo, a medida que el niño crece, los alimentos pierden importancia y se reacciona cada vez más a alergenos inhalados. En el momento en el que el niño con asma y fiebre tiene 10 años, es raro que un alimento provoque síntomas respiratorios, incluso aunque persistan pruebas cutáneas positivas. Si en el niño mayor o en el adulto aparece o persiste una dermatitis atópica, su actividad parece ser en gran medida independiente de la alergia mediada por IgE, incluso aunque los pacientes atópicos con dermatitis extensa tengan concentraciones séricas de IgE mucho mayores que los que no tienen la dermatitis.

La mayoría de los pacientes jóvenes alérgicos a alimentos lo son a alergenos potentes (p. ej., alergenos del huevo, la leche, el cacahuete y la soja). Las personas mayores pueden reaccionar con violencia a cantidades incluso mínimas de tales alimentos o incluso otros alimentos (especialmente marisco), experimentando urticaria explosiva, angioedema e incluso anafilaxia. La anafilaxia puede aparecer en pacientes con un nivel de sensibilidad más bajo sólo si realiza ejercicio después de comer el alimento causal.

La intolerancia a la leche está causada a veces por un déficit intestinal de disacaridasas y se expresa mediante síntomas GI (v. también Intolerancia a carbohidratos, cap. 30). En otros pacientes, la leche causa síntomas GI e incluso respiratorios por razones desconocidas. Los aditivos alimentarios pueden producir síntomas sistémicos (glutamato monosódico), asma (metabilsulfito, tartrazina, un pigmento amarillo) y posiblemente urticaria (tartrazina). Estas reacciones no están provocadas por anticuerpos IgE. Algunos pacientes sufren migraña que el alimento agrava o induce, lo que se confirma por provocaciones orales ciegas.

La digestión evita de forma eficaz los síntomas de la alergia alimentaria en la mayoría de los adultos. Esto se ve en el paciente alérgico que reacciona al contacto o inhalación, pero no a la ingestión del alergeno (p. ej., en el asma del panadero, los trabajadores afectados tienen disnea sibilante al exponerse al polvo de la harina y pruebas cutáneas positivas al trigo y otros granos, aunque no tienen problemas al comer estos productos).

Diagnóstico

La alergia alimentaria grave suele ser obvia en los adultos. Cuando no es así, o en la mayoría de los niños, el diagnóstico puede ser difícil y la enfermedad debe diferenciarse de problemas GI funcionales.

En personas sospechosas de tener reacciones a alimentos tras la comida, la relación de los síntomas y los alimentos se estudia primero mediante pruebas cutáneas adecuadas. Una prueba positiva no demuestra una alergia relevante clínica, pero una prueba negativa la excluye. Con una prueba cutánea positiva, la importancia clínica puede determinarse mediante una dieta de eliminación y, si los síntomas mejoran, mediante una nueva exposición al alimento para determinar si puede inducir los síntomas. Todas las provocaciones positivas deben seguirse de una provocación doble ciego para considerarse definitivas. La dieta básica está determinada por la eliminación de alimentos que el paciente sospecha que le causan los síntomas o la prescripción de una dieta compuesta de alimentos relativamente no alergénicos (v. tabla 148-3).

Los alimentos que con frecuencia causan alergia son la leche, los huevos, el marisco, los frutos secos, el trigo, el cacahuete, la soja y todos los productos que contengan uno o más de estos ingredientes. Los alergenos más frecuentes y todos los alergenos sospechosos deben eliminarse de la dieta inicial. No deben consumirse alimentos ni líquidos diferentes que los especificados en la dieta inicial. No se aconseja comer en restaurantes, ya que el paciente (y el médico) deben conocer la composición exacta de todas las comidas. Pueden utilizarse productos puros; por ejemplo, el pan de centeno habitual contiene algo de harina de trigo.

Si no se produce una mejoría en una semana, debe intentarse otra dieta. Si los síntomas se alivian, se añade un alimento y se aumenta hasta que se consuma la dosis habitual >24 h o hasta que los síntomas recurran. Otra posibilidad es comer pequeñas cantidades del alimento a estudiar en presencia del médico y observar la reacción del paciente. El agravamiento o recrudescencia de los síntomas tras la adición de un alimento es la mejor prueba de la alergia. Tal prueba debe verificarse observando el efecto de eliminar ese alimento de la dieta durante varios días y después reintroduciéndolo.

Tratamiento

El único tratamiento es eliminar el alimento causal. Las dietas de eliminación pueden utilizarse para el diagnóstico y el tratamiento. Cuando sólo están implicados pocos alimentos, se prefiere la abstinencia. La sensibilidad a uno o más alimentos puede desaparecer de forma espontánea. No se ha demostrado la eficacia de la desensibilización oral (eliminando primero el alimento causal durante un tiempo y después administrándolo diariamente en dosis pequeñas y crecientes) ni del uso de gotas sublinguales del extracto de alimento. Los antihistamínicos tienen escaso valor excepto en las reacciones generales agudas con urticaria y angioedema. El cromoglicato oral se ha utilizado con un éxito aparente en otros países, pero en Estados Unidos está autorizado sólo para la mastocitosis (v. más adelante). No está indicado el tratamiento prolongado con glucocorticoides excepto en la enteropatía eosinofílica asintomática.

Para el tratamiento del ataque agudo grave que puede ser mortal, véase Anafilaxia, más adelante.

Enfermedad pulmonar alérgica

Los pulmones se afectan en reacciones alérgicas sospechosas o conocidas de diferentes formas dependiendo de la naturaleza del alergeno y su vía de entrada. Los trastornos específicos se exponen en Asma, en los capítulos 68 y 76.

ANAFILAXIA

Una reacción sistémica mediada por IgE aguda, a menudo explosiva, que se produce en una persona previamente sensibilizada que recibe el antígeno sensibilizante.

La anafilaxia se produce cuando el antígeno (proteínas, polisacáridos o haptenos unidos a una proteína transportadora) alcanza la circulación. Los agentes causales más frecuentes son las enzimas parenterales, los productos sanguíneos, los antibióticos b-lactámicos, muchos otros fármacos, la inmunoterapia con alergeno (desensibilización) y las picaduras de insectos. Los b-bloqueantes, incluso en forma de colirio, pueden agravar la reacciones anafilácticas. El ejercicio puede agravar o incluso inducir una anafilaxia y algunos pacientes tienen síntomas recurrentes sin una razón identificable. Cuando el antígeno reacciona con la IgE de los basófilos y de los mastocitos se liberan o generan histamina, leucotrienos y otros mediadores. Estos mediadores provocan la contracción del músculo liso (responsable de la disnea sibilante y los síntomas GI) y la dilatación vascular que caracterizan a la anafilaxia. La vasodilatación y la salida de plasma a los tejidos causa la urticaria y el angioedema y da lugar a una reducción del volumen plasmático eficaz, que es la principal causa del shock. El líquido sale a los alvéolos pulmonares y puede producir edema pulmonar. También puede producirse un angioedema obstructivo de la vía aérea superior. Pueden aparecer arritmias y shock cardiogénico si la reacción es prolongada.

Las reacciones anafilactoides son similares desde el punto de vista clínico a la anafilaxia, pero pueden producirse tras la primera inyección de ciertos fármacos (polimixina, pentamidina, opiáceos) y medios de contraste. Tienen un mecanismo tóxico-idiosincrático que depende de la dosis en lugar de un mecanismo inmunitario. La aspirina y otros AINE pueden provocar reacciones en pacientes susceptibles.

Síntomas y signos

Los síntomas varían y raramente un solo paciente sufre todos los síntomas. Es típico que al cabo de 1-15 min (pero raramente pasadas 2 h) el paciente se sienta incómodo, agitado y con eritema generalizado y se queje de palpitaciones, parestesias, prurito, zumbidos de oídos, tos, estornudos, urticaria, angioedema y dificultad para respirar debido al edema laríngeo o el broncospasmo. Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal y la diarrea son menos frecuentes. El shock puede aparecer en otros 2 min y el paciente puede tener convulsiones, incontinencia, no responder a estímulos y fallecer. Puede producirse un colapso cardiovascular primario sin síntomas respiratorios. Los episodios recurrentes de anafilaxia en la misma persona suelen caracterizarse por los mismos síntomas.

Profilaxis

Los pacientes con mayor riesgo de anafilaxia por fármacos son aquellos que han reaccionado previamente a ese fármaco, pero pueden producirse muertes anafilácticas sin ese antecedente. Debido a que el riesgo de reacción a un antisuero xenogénico es alto, es obligado realizar pruebas cutáneas de forma habitual antes de administrar el suero, y pueden ser necesarias medidas profilácticas. La realización de pruebas cutáneas habituales antes de administrar cualquier otro tratamiento no es práctico ni rentable, excepto quizá para el tratamiento con penicilina (las pruebas se exponen en Mecanismos de hipersensibilidad a los fármacos, más adelante).

La inmunoterapia prolongada (desensibilización) es eficaz y adecuada para evitar la anafilaxia por picaduras de insectos, pero raramente se ha utilizado en pacientes con antecedentes de anafilaxia por fármacos o suero. En su lugar, el tratamiento con un fármaco o suero es esencial; debe realizarse una desensibilización rápida en condiciones controladas (v. Hipersensibilidad a fármacos, más adelante).

A un paciente con una reacción anafilactoide previa a un contraste radiológico se le puede administrar de nuevo el agente con una seguridad razonable (si su utilización es esencial) mediante un tratamiento previo con 3 dosis de 50 mg de prednisona v.o. cada 6 h, 50 mg de difenhidramina v.o. 1 h antes y 25 mg de efedrina (si no está contraindicada) v.o. 1 h antes para los adultos. Se prefiere utilizar medios de contraste osmóticos como una medida de seguridad adicional.

Tratamiento

Es obligado el tratamiento inmediato con adrenalina. La adrenalina es un antagonista de los efectos de los mediadores químicos sobre el músculo liso, los vasos sanguíneos y otros tejidos.

Para reacciones leves (p. ej., prurito generalizado, urticaria, angioedema, disnea sibilante leve, náuseas y vómitos) deben administrarse 0,01ml/kg de adrenalina acuosa al 1:1.000 s.c. (dosis habitual de 0,3-0,5 ml en adultos). Si la anafilaxia está producida por un antígeno inyectado en una extremidad, debe colocarse un torniquete por encima del lugar de inyección e inyectar también la mitad de la dosis anterior de adrenalina en ese lugar para reducir la absorción sistémica del antígeno. Puede ser necesaria una segunda inyección de adrenalina subcutánea. Después de que los síntomas se resuelvan, debe administrarse un antihistamínico oral durante24h.

Para reacciones más graves, con signos de afectación cardiovascular, a los pacientes adultos hay que administrarles 50-100 mg de difenhidramina i.v. además del tratamiento anterior para impedir el edema laríngeo y el efecto de una mayor liberación de histamina. Cuando el edema responde, pueden administrarse 0,005 ml/kg de una suspensión acuosa de adrenalina de acción prolongada al 1:200 s.c. (dosis máxima 0,15 ml) para un efecto de 6 a 8 h; debe administrarse un antihistamínico oral en las siguientes 24 h.

Para reacciones asmáticas que no responden a la adrenalina, debe comenzarse la administración de líquido i.v. y (si el paciente no toma teofilina) 5 mg/kg de teofilina i.v. en 10-30 min, seguida de 0,5 mg/kg/h, más o menos, para mantener una concentración sanguínea de teofilina de 10-20 mg/ml (55-110 m mol/l). Puede ser necesaria la intubación endotraqueal o la traqueostomía, con O2 a 4-6 l/min.

Las reacciones más graves suelen afectar al sistema cardiovascular, provocando hipotensión intensa y colapso vasomotor. Deben administrarse con rapidez líquidos i.v. y tumbar al paciente con las piernas elevadas. Se administra adrenalina (1:100.000) i.v. lentamente (5-10 mg/min) con una observación cercana por si surgen efectos adversos, como la cefalea, el temblor, las náuseas y las arritmias. La hipotensión profunda subyacente puede deberse a la vasodilatación, la hipovolemia por pérdida de líquido, a una insuficiencia miocárdica (raro) o a una combinación de ellas. Cada reacción tiene un tratamiento específico y a menudo el tratamiento de una exacerba las otras. El tratamiento adecuado puede aclararse si pueden medirse la presión venosa central (PVC) y la presión en la aurícula izquierda (v.también cap.198). Una PVC baja y una presión auricular izquierda normal indican vasodilatación periférica, hipovolemia o ambas. La vasodilatación deberá responder a la adrenalina (que también retrasa la pérdida de líquido intravascular).

La hipovolemia suele ser la principal causa de hipotensión. La PVC y la presión auricular izquierda están bajas y deben administrarse grandes volúmenes de suero fisiológico, con monitorización de la PA hasta que la PVC aumente hasta la normalidad. Raramente son necesarios los expansores coloides del plasma (p. ej., dextrano). Sólo si la reposición hídrica no normaliza la PA debe iniciarse el tratamiento con precaución con fármacos vasopresores (p. ej., dopamina, noradrenalina).

Puede producirse una parada cardíaca que requiera una reanimación inmediata (v. cap. 206). El tratamiento adicional depende de los hallazgos del ECG.

Cuando todas las medidas anteriores se han aplicado, puede administrarse entonces difenilhidramina (50-75 mg i.v. lentamente en 3 min) para tratar la urticaria, el asma, el edema laríngeo o la hipotensión de comienzo lento. Debe vigilarse la aparición de complicaciones (p. ej., IM, edema cerebral) y tratarlas adecuadamente. A los pacientes con reacciones graves se les debe observar en el hospital durante 24 h tras la recuperación por si hay recaídas.

Los que presentaron una reacción anafiláctica a una picadura de insecto deben llevar y utilizar una jeringa precargada con adrenalina para poder tratarse a sí mismos con rapidez en cualquier futura reacción. Se les debe administrar una inmunoterapia de venenos (desensibilización).

ENFERMEDADES DE LOS MEDIADORES VASOACTIVOS

Trastornos con manifestaciones debidas a los mediadores vasoactivos originados en los mastocitos y otras fuentes (aunque no estén mediadas por IgE ni otros mecanismos inmunitarios).

Urticaria y angioedema

(Habones; urticaria gigante; edema angioneurótico)

La urticaria consiste en habones y eritema local en la dermis superficial. El angioedema es una tumefacción más profunda debido a áreas edematosas en la dermis profunda y el tejido subcutáneo y puede afectar también a las mucosas.

Etiología

La urticaria y el angioedema agudos son en esencia anafilaxias limitadas a la piel y los tejidos subcutáneos y pueden deberse a alergia a fármacos, picaduras de insectos, inyecciones desensibilizantes o la ingestión de ciertos alimentos (sobre todo huevos, marisco o frutos secos). Algunas reacciones se producen de forma explosiva tras la ingestión de cantidades mínimas. Otras (p. ej., las reacciones a las fresas) pueden ocurrir sólo después de comerlas en exceso y probablemente debido a una liberación directa (tóxica) de mediadores. La urticaria puede acompañar e incluso ser el primer síntoma de diversas infecciones virales, incluida la hepatitis, la mononucleosis infecciosa y la rubéola. Algunas reacciones agudas son inexplicadas, incluso cuando son recurrentes. Si el angioedema agudo es recurrente, progresivo, doloroso en lugar de pruriginoso y no se asocia a la urticaria, debe considerarse un déficit hereditario de enzimas (v. angioedema hereditario, más adelante).

La urticaria y el angioedema crónicos que duran más de 6 sem son más difíciles de explicar y sólo en casos excepcionales puede encontrarse una causa específica. Las reacciones raramente están mediadas por IgE. En ocasiones, es responsable la ingestión crónica de un fármaco o sustancia química no sospechada; por ejemplo, penicilina en la leche; el uso de fármacos no prescritos o conservantes u otros aditivos alimentarios. Debe excluirse una enfermedad subyacente crónica (LES, policitemia vera, linfoma o infección). Aunque a menudo se sospechan, raramente se identifican factores psicógenos controlables. La urticaria causada por agentes físicos se expone en Alergia física, más adelante. Algunos pacientes con urticaria intratable tienen una enfermedad tiroidea. En ocasiones la urticaria puede ser el primer y único signo de una vasculitis cutánea.

Síntomas y signos

En la urticaria, el prurito (generalmente el primer síntomas) se sigue en poco tiempo de la aparición de habones que pueden seguir siendo pequeños (1 a 5 mm) o aumentar de tamaño. Los más grandes tienden a desaparecer por el centro y pueden observarse al principio como anillos grandes (>20 cm de diámetro) de eritema y edema. En general los brotes de habones aparecen y desaparecen; una lesión puede permanecer en un lugar durante varias horas, después desaparecer y reaparecer en cualquier lugar. Si una lesión persiste ³24 h, debe considerarse la posibilidad de una vasculitis.

El angioedema se caracteriza por una tumefacción más difusa y dolorosa del tejido subcutáneo libre, el dorso de las manos o los pies, los párpados, los labios, los genitales y las mucosas. El edema de la vía aérea superior puede producir dificultad respiratoria y el estridor puede confundirse con asma.

Diagnóstico

La causa de la urticaria aguda o del angioedema agudo suele ser obvia. Incluso cuando no es así, raramente son necesarias pruebas diagnósticas debido a la naturaleza autolimitada y no recidivante de estas reacciones. En la urticaria crónica debe excluirse una enfermedad crónica subyacente mediante una historia detallada, una exploración física y pruebas de valoración selectivas habituales. La eosinofilia es infrecuente en la urticaria. Las pruebas (p. ej., búsqueda de huevos y parásitos en las heces, el complemento sérico, los anticuerpos antinucleares y las radiografías de senos o dentales) no son útiles sin indicaciones clínicas adicionales.

Tratamiento

Debido a que la urticaria aguda generalmente desaparece en 1 a 7 d, el tratamiento es sobre todo paliativo. Si la causa no es obvia, todos los fármacos que no son esenciales deben suspenderse hasta que la reacción haya desaparecido. Los síntomas suelen aliviarse con un antihistamínico oral, como 50-100 mg de difenhidramina cada 4h, 25-100 mg de hidroxizina dos veces al día o 4-8 mg de ciproheptadina cada 4 h. Si éstos producen somnolencia (que aparece en una minoría de pacientes) debe administrarse un antihistamínico no sedante (v. más arriba). Para las reacciones más graves puede ser necesario un glucocorticoide (p. ej., 30-40 mg de prednisona/d por v.o.), especialmente cuando se asocia con angioedema. Los glucocorticoides tópicos no son útiles. La adrenalina al 1:1.000, 0,3 ml por vía s.c., debe ser el primer tratamiento para el angioedema faríngeo o laríngeo agudo. Puede complementarse con un tratamiento tópico, por ejemplo, un agente a-adrenérgico nebulizado y un antihistamínico i.v. (p. ej., 50-100 mg de difenhidramina). Esto suele evitar la obstrucción de la vía aérea, pero podría ser necesario intubar o realizar una traqueostomía y administrar O2.

En la urticaria crónica, alrededor de la mitad de los casos sufren una remisión espontánea en 2años. El control del estrés ayuda a menudo a reducir la frecuencia y gravedad de los episodios. Ciertos fármacos (p. ej., la aspirina) pueden agravar los síntomas, como el alcohol, el café y el humo del tabaco; si esto ocurre, deben evitarse. Cuando la urticaria está producida por la aspirina, debe investigarse la sensibilidad a los AINE y a la tartrazina (un aditivo y colorante de alimentos y fármacos) (v. también rinitis perenne, más arriba). Los antihistamínicos orales con un efecto tranquilizante suelen ser beneficiosos (p. ej., para los adultos, 25-50 mg de hidroxizina dos veces al día o 4-8 mg de ciproheptadina cada 4-8 h; para los niños, 2 mg/kg/d de hidroxizina divididos en tomas cada 6-8 h y 0,25-0,5 mg/kg/d de ciproheptadina dividida en dosis cada 8-12 h). Para algunos adultos el fármaco más eficaz puede ser la doxepina a 25-50 mg dos veces al día. A menudo se añaden bloqueantes H2 (como 150 mg de ranitidina dos veces al día). Deben intentarse todas las medidas razonables antes de iniciar los glucocorticoides, porque puede ser necesario continuarlos de forma indefinida.

Angioedema hereditario

Una forma de angioedema que se transmite con un rasgo autosómico dominante y se asocia con un déficit de inhibidor sérico del primer componente activado del complemento.

Etiología, síntomas y signos

En el 85% de los casos, el déficit se debe a una ausencia del inhibidor de la C1 esterasa; en el 15% a una malfunción del inhibidor de la C1 esterasa. La regla es un antecedente familiar positivo con algunas excepciones. El edema suele ser unifocal, indurado, doloroso en lugar de pruriginoso y se acompaña de urticaria. Los ataques a menudo se ven precipitados por traumatismos o enfermedades víricas y se agravan con el estrés emocional. El aparato GI se afecta a menudo con náuseas, vómitos, dolor cólico e incluso signos de obstrucción intestinal. El trastorno puede causar una obstrucción de la vía aérea superior mortal.

Diagnóstico

El diagnóstico puede establecerse midiendo el C4, que está reducido entre los ataques, o más específicamente demostrando un déficit del inhibidor de C1 mediante inmunoanálisis y mediante un análisis funcional si los resultados del inmunoanálisis son inesperadamente normales.

Una forma adquirida de déficit de C1 inhibidor secundario a enfermedades neoplásicas como el linfoma se distingue por concentraciones bajas de C1 y de C4.

Profilaxis

Para la profilaxis a corto plazo de un paciente previamente no tratado (como antes de un procedimiento dental, una endoscopia o una intervención quirúrgica) pueden administrarse 2 U de plasma fresco congelado. Aunque en teoría el complemento del plasma podría provocar un ataque, esto no se ha observado en pacientes asintomáticos. Recientemente se ha demostrado que una fracción parcialmente purificada del inhibidor de la C1 esterasa procedente de plasma mixto es segura y eficaz para la profilaxis, pero todavía no está disponible para uso general. Si el tiempo lo permite, el paciente debe tratarse durante 3-5 d con un andrógeno (v. más adelante).

Para la profilaxis a largo plazo, los andrógenos son eficaces. Debe utilizarse uno de los andrógenos de acción lenta. El tratamiento comienza con 2 mg de estanazolol oral tres veces al día o 200 mg de danazol tres veces al día. El estanazolol es más barato. Una vez conseguido el control, la dosis debe reducirse todo lo posible para reducir el coste y en las mujeres para minimizar los efectos adversos virilizantes. Estos fármacos no son sólo eficaces, sino que también se ha demostrado que aumentan el inhibidor de la C1 esterasa y el C4 bajos hasta la normalidad.

Tratamiento

El edema progresa hasta que se han consumido los componentes del complemento. Por tanto, los ataques agudos que amenazan con producir obstrucción de la vía aérea deben tratarse pronto estableciendo una vía aérea permeable. El uso de plasma fresco congelado es controvertido. Debe administrarse adrenalina, un antihistamínico y un glucocorticoide, pero no existen pruebas de que estos fármacos sean eficaces.

Mastocitosis

Un trastorno de etiología desconocida caracterizado por una acumulación excesiva de mastocitos en diversos órganos y tejidos corporales.

Los mastocitos tisulares pueden contribuir a la defensa del huésped al liberar mediadores preformados potentes (p. ej., histamina) de sus gránulos o mediadores recién formados (p. ej., leucotrienos) a partir de los lípidos de la membrana. Los mastocitos tisulares normales también median los síntomas de las reacciones alérgicas comunes mediante anticuerpos IgE unidos a receptores de superficie específicos.

La mastocitosis puede aparecer de tres formas: el mastocitoma (un tumor cutáneo benigno), la urticaria pigmentosa (múltiples grupos de mastocitos cutáneos que dan lugar a máculas y pápulas de color salmón o marrón, que forman habones cuando se frotan y que pueden hacerse vesiculares o incluso ampollosas) y la mastocitosis sistémica (infiltrados de mastocitos en la piel, los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo, el aparato GI y los huesos).

Síntomas, signos y diagnóstico

Los pacientes con mastocitosis sistémica tienen artralgias, dolor óseo y síntomas anafilactoides. Otros síntomas (aumento de la secreción de ácido y moco gástricos) están producidos por la estimulación de los receptores H2. De este modo, son frecuentes la enfermedad ulcerosa péptica y la diarrea crónica. El contenido de histamina de las biopsias tisulares puede ser extremadamente elevado, en relación con la elevada concentración en los mastocitos. En la mastocitosis sistémica la eliminación urinaria de histamina y sus metabolitos es alta y la histamina plasmática puede estar elevada. También se han comunicado concentraciones plasmáticas elevadas de triptasa, heparina y prostraglandina D2.

Pronóstico y tratamiento

La mastocitosis cutánea suele desarrollarse en los niños o en la edad adulta. El mastocitoma solitario involuciona de forma espontánea; la urticaria pigmentosa desaparece por completo o bien mejora sustancialmente antes de la adolescencia. Estos trastornos en raras ocasiones progresan a una mastocitosis sistémica. Generalmente, sólo es necesario el tratamiento del prurito con un antihistamínico H1 (v. Urticaria y angioedema, más atrás).

Los síntomas de la mastocitosis sistémica deben tratarse con un antihistamínico H1 y otro H2. Dado que las prostaglandinas, en especial la prostaglandina D2, pueden contribuir a los síntomas relacionados con los mastocitos, se puede intentar un tratamiento con aspirina, pero con cautela; mientras que inhiben la síntesis de prostaglandinas, la aspirina y otros fármacos similares pueden intensificar la producción de leucotrienos. Si los síntomas Gl no están controlados, se deben administrar 200mg de cromoglicato disódico cuatro veces al día (100 mg cuatro veces al día para niños de 2-12años [no exceder nunca la dosis de 40 mg/ kg/día]). No se dispone de un tratamiento eficaz para reducir el número de mastocitos tisulares.

Alergia física

Un trastorno en el que se producen síntomas y signos alérgicos por la exposición a estímulos físicos, por ejemplo frío, luz solar, calor o un traumatismo leve.

Etiología

En la mayoría de los casos se desconoce el mecanismo subyacente. La fotosensibilidad pueden inducirla, algunas veces, fármacos o agentes tópicos, incluidos ciertos cosméticos (v. cap. 119 y Dermatitis de contacto, en cap. 111). En algunos casos, la sensibilidad al frío y a la luz puede ser transferida pasivamente con un suero que contenga anticuerpos IgE específicos, lo que sugiere un mecanismo inmunitario que implica a una proteína cutánea alterada físicamente como antígeno. Se ha sugerido un mecanismo alternativo a partir del hallazgo reciente de autoanticuerpos IgG e IgM en algunos pacientes con urticaria por el frío. El suero de algunos pacientes con síntomas inducidos por el frío contiene crioglobulinas o criofibrinógeno; estas proteínas anormales se asocian a un trastorno subyacente grave (p. ej., neoplasias malignas, una enfermedad vascular de la colágena o una infección crónica). El frío puede agravar el asma o la rinitis vasomotora, pero la urticaria por el frío es independiente de cualquier otra tendencia alérgica conocida.

La sensibilidad de alrededor de la mitad de los casos idiopáticos puede transferirse de forma pasiva por el suero y parece que está mediada por IgE. La sensibilidad al calor suele producir urticaria colinérgica, que en los mismos pacientes la inducen también el ejercicio, el estrés emocional o cualquier estímulo que cause sudoración. La urticaria colinérgica parece que está causada por una sensibilidad inusual a la acetilcolina.

Síntomas, signos y diagnóstico

El prurito y el aspecto desagradable son los motivos de consulta más frecuentes. La sensibilidad al frío suele manifestarse por urticaria y angioedema, que se desarrollan de forma típica tras la exposición al frío y durante o después de nadar. En los casos extremos puede aparecer broncospasmo y shock mediado por histamina y ocasionar ahogo. La luz solar puede producir urticaria o una erupción cutánea polimorfa más crónica. También se ha presentado urticaria tras un estímulo vibratorio persistente (familiar), después de la exposición al agua (acuagénica) y como una reacción a la presión inmediata o tardía (4-6 h y, en ocasiones, 24 h). Debe considerarse la posibilidad de una protoporfiria (v. cap. 14).

El dermografismo (una reacción habonosa y edematosa que aparece después de rascar o frotar con firmeza la piel) suele ser idiopático, pero en ocasiones es el primer signo de la reacción urticarial a un fármaco. Las lesiones cutáneas en la urticaria colinérgica consisten en ronchas pequeñas y discretas, muy pruriginosas, rodeadas por una gran zona de eritema. Una prueba cutánea con metacolina al 1:5.000 puede reproducir las lesiones, pero sólo en alrededor de un tercio de los casos. La prueba más fiable consiste en provocar los síntomas con el ejercicio, usando prendas de vestir ceñidas para estimular la sudoración.

Profilaxis y tratamiento

Debe revisarse con el paciente el uso de fármacos o cosméticos, en particular si se sospecha fotosensibilidad. Es necesario protegerse de los estímulos físicos.

Para el alivio del picor debe administrarse un antihistamínico con efectos sedantes por vía oral (50 mg de difenhidramina cuatro veces al día; 4-8mg de ciproheptadina cuatro veces al día es lo más eficaz en la urticaria por el frío). La hidroxizina, a dosis de 25-100 mg por v.o. cuatro veces al día, es el medicamento preferido para la urticaria colinérgica; los fármacos anticolinérgicos son ineficaces a las dosis tolerables. En las erupciones lumínicas graves diferentes de la urticaria deben darse 30-40 mg/d de prednisona por v.o. para acortar la evolución; la dosis se reduce gradualmente a medida que el paciente mejora.

ENFERMEDADES CON REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPOII

Ejemplos clínicos de lesión celular en los que el anticuerpo reacciona con componentes antigénicos de una célula son las anemias hemolíticas con prueba de Coombs positiva, la púrpura trombocitopénica inducida por anticuerpos, la leucopenia, el pénfigo, el penfigoide, el síndrome de Goodpasture y la anemia perniciosa. Estas reacciones se producen en pacientes que reciben transfusiones incompatibles, en la enfermedad hemolítica del recién nacido y en la trombocitopenia neonatal, y también pueden formar parte de enfermedades por hipersensibilidad multisistémica (p. ej., el LES). Para una exposición de los efectos renales, ver capítulo 231.

El mecanismo de la lesión se ve mejor por el efecto sobre los hematíes. En las anemias hemolíticas, los hematíes son destruidos por la hemólisis intravascular o por la fagocitosis por los macrófagos, sobre todo en el bazo. Los estudios in vitro han demostrado que en presencia de complemento, algunos anticuerpos fijadores del complemento (p. ej., los anticuerpos de los grupos sanguíneos anti-A y anti-B) causan hemólisis rápida; otros (p. ej., los anti-LE) causan una lisis lenta de las células; todavía otros no lesionan las células directamente, sino que hacen que se adhieran a los fagocitos y éstos las destruyen. Por el contrario, los anticuerpos Rh sobre los hematíes no activan el complemento y destruyen las células sobre todo por fagocitosis extravascular.

Ejemplos en los que el antígeno es un componente del tejido son el rechazo del injerto agudo precoz (hiperagudo) de un riñón trasplantado que se debe a la presencia de anticuerpos frente al endotelio vascular y el síndrome de Goodpasture, debido a la reacción del anticuerpo con el endotelio de la membrana basal glomerular y alveolar. En el síndrome de Goodpasture experimental, el complemento es un mediador importante de la lesión, pero en el rechazo del injerto agudo precoz no se ha determinado claramente el papel del complemento.

Ejemplos de reacciones debidas a una conjugación hapténica con células o tejido son muchas reacciones de hipersensibilidad a fármacos (p. ej., la anemia hemolítica inducida por la penicilina; v.Hipersensibilidad a fármacos, más adelante).

Las reacciones de hipersensibilidad antirreceptor alteran la función celular como resultado de la unión del anticuerpo a los receptores de membranas. En muchas enfermedades (p. ej., miastenia grave, enfermedad de Graves, diabetes resistente a la insulina) se han descrito anticuerpos frente a los receptores de la membrana celular. En modelos animales de miastenia grave, la producción de anticuerpos por inmunización frente al receptor de la acetilcolina dio lugar a la fatiga muscular y la debilidad típicas observadas en los seres humanos. En estos últimos, este anticuerpo también se demuestra en el suero y sobre las membranas musculares. Además, cuando se transfunde suero o la fracción IgG de pacientes con miastenia grave a primates no humanos, se produce un síndrome miasténico autolimitado. Este anticuerpo impide la unión de la acetilcolina endógena con su receptor, inhibiendo de esta manera la activación muscular. En algunos pacientes diabéticos con resistencia extrema a la insulina se han demostrado anticuerpos contra los receptores de la insulina que impiden la unión de la insulina con su receptor. En los pacientes con enfermedad de Graves se ha identificado un anticuerpo contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) que simula el efecto de la TSH sobre su receptor y ocasiona hipertiroidismo.

Las reacciones de citotoxicidad mediadas por anticuerpos se producen cuando las células agresoras lesionan una célula cubierta de anticuerpos. Se dispone de técnicas para determinar los subgrupos de células B y T dentro de los linfocitos circulantes. Otros subgrupos no tienen marcadores de células B o T; son las denominadas células nulas e incluyen las células agresoras y las agresoras naturales. Las células agresoras se unen a células cubiertas con IgG a través de sus receptores para el Fc y son capaces de destruir la célula diana. Las células agresoras naturales no requieren el revestimiento de la célula con anticuerpos para el reconocimiento y son capaces de lisar células tumorales, células infectadas por virus y células fetales. Estos mecanismos se han demostrado en modelos animales y en estudios in vitro de hipersensibilidad, pero su papel en la enfermedad humana no se ha establecido.

Diagnóstico

Las pruebas para demostrar este mecanismo de lesión inmunitaria son la detección de la presencia de anticuerpos o complemento sobre la célula o el tejido o la detección en el suero de anticuerpos frente a un antígeno de la superficie celular, un antígeno tisular, un receptor o un antígeno extraño (exógeno). Aunque a menudo se requiere el complemento para la lesión celular de tipo II y puede detectarse sobre la célula o el tejido, la actividad del complemento hemolítico sérico total no está deprimida, como lo está a veces en las reacciones de hipersensibilidad con inmunocomplejos (tipo III; v. más adelante).

Las pruebas de antiglobulina (Coombs) y anti-no g-globulina directas detectan el anticuerpo y el complemento sobre los hematíes, respectivamente. Estas pruebas utilizan antisuero de conejo, uno para la inmunoglobulina (Ig) y el otro para el complemento. Cuando estos reactivos se mezclan con hematíes cubiertos de Ig o complemento, se produce la aglutinación. Los anticuerpos obtenidos de estas células tienen especificidad por los antígenos del grupo sanguíneo de los hematíes y capacidad para fijar el complemento, lo que demuestra que son verdaderos autoanticuerpos y responsables de la presencia de complemento sobre los hematíes en la prueba anti-no g-globulina directa.

La prueba de la antiglobulina indirecta detecta la presencia de un anticuerpo circulante frente a los antígenos de los hematíes. El suero del paciente se incuba con hematíes del mismo grupo sanguíneo (para evitar resultados falsos debido a incompatibilidad); entonces se realiza la prueba de la antiglobulina sobre estos hematíes. La aglutinación confirma la presencia de anticuerpos circulantes frente a antígenos de los hematíes.

En la anemia hemolítica inducida por la penicilina, el paciente tiene una prueba de Coombs directa positiva mientras recibe penicilina pero una prueba de la antiglobulina indirecta negativa usando hematíes del mismo tipo que los del paciente. Sin embargo, el suero del paciente aglutinará estos hematíes de la prueba indirecta si se cubren con penicilina.

La microscopia de fluorescencia se emplea muy a menudo para detectar la presencia de Ig o de complemento en el tejido (por la técnica directa) y también puede utilizarse para determinar la especificidad de un anticuerpo circulante (por la técnica indirecta). En la técnica de inmunofluorescencia directa, se marca el anticuerpo animal específico frente a la Ig humana o el complemento con un colorante fluorescente (por lo general fluoresceína) y después se dispone en forma de capa sobre el tejido. Cuando el tejido se examina con el microscopio de fluorescencia, un típico color fluorescente (verde para la fluoresceína) indica la presencia de Ig humana o de complemento en el tejido. La inmunofluorescencia directa también puede emplearse para detectar la presencia de otras proteínas séricas, componentes tisulares o antígenos exógenos mientras puedan producirse anticuerpos animales específicos frente a ellos. La técnica no indica por sí misma un antígeno específico de la célula a menos que el anticuerpo pueda ser extraído del tejido y se determine su especificidad para los antígenos tisulares.

En el síndrome de Goodpasture, el patrón de inmunofluorescencia se observa como una fluorescencia lineal sobre la membrana basal del riñón y el pulmón. Cuando el anticuerpo se obtiene de un riñón de un paciente con síndrome de Goodpasture y se coloca sobre un riñón o pulmón normal, ataca a la membrana basal y produce el mismo modelo fluorescente lineal al añadir un anticuerpo marcado con fluoresceína frente a la g-globulina humana (inmunofluorescencia indirecta).

En el pénfigo, la técnica de inmunofluorescencia directa revela un anticuerpo frente a un antígeno presente en el cemento intercelular de la capa de células espinosas; en el penfigoide, frente a un antígeno en la membrana basal. En ambas enfermedades el anticuerpo sérico se detecta por inmunofluorescencia indirecta. Esta técnica se usa para detectar anticuerpos circulantes específicos de tejido en muchos otros trastornos; por ejemplo, anticuerpos antitiroideos en la tiroiditis y anticuerpos antinucleares y anticitoplásmicos en el LES.

Se han comercializado pruebas antirreceptor para la detección de anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina, aunque no las pruebas para los receptores de la insulina y tiroideos. No hay situaciones clínicas en las que sea necesaria la prueba de citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Véase también Enfermedades autoinmunitarias, más adelante.

ENFERMEDADES CON REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Ejemplos de estados clínicos en los que los inmunocomplejos (IC) parecen desempeñar algún papel son la enfermedad del suero debida al suero, fármacos o al antígeno de la hepatitis viral; el LES; la AR; la poliarteritis; la crioglobulinemia; la neumonitis por hipersensibilidad; la aspergilosis broncopulmonar; la glomerulonefritis aguda; la glomerulonefritis membranoproliferativa crónica, y la enfermedad renal asociada (v.cap.231). En la aspergilosis broncopulmonar, en la enfermedad del suero inducida por fármacos o suero y en algunas formas de enfermedad renal se cree que una reacción mediada por IgE precede a la reacción del tipo III.

Los modelos de laboratorio clásicos de reacciones del tipo III son la reacción de Arthus local y la enfermedad del suero experimental. En la reacción de Arthus (de forma típica una reacción cutánea local), los animales son en principio hiperinmunizados para inducir grandes cantidades de anticuerpos IgG circulantes y, a continuación, se les administra una pequeña cantidad de antígeno por vía intradérmica. El antígeno precipita con la IgG en exceso y activa el complemento, con lo que aparece rápidamente una reacción local dolorosa, edematosa y muy inflamatoria (durante 4-6 h), que puede progresar hacia un absceso estéril que contiene muchas células polinucleares y después hacia necrosis tisular. Puede verse una vasculitis necrosante con oclusión de la luz arteriolar. No hay ningún período de latencia previo a la reacción ya que el anticuerpo está siempre presente.

En la enfermedad del suero experimental se inyecta una gran cantidad de antígeno a un animal no inmunizado. Después de un período de latencia se producen anticuerpos; cuando el anticuerpo alcanza un nivel crítico (10-14 d en los seres humanos) se forman complejos antígeno-anticuerpo que se depositan en los vasos endoteliales, donde producen una lesión vascular generalizada caracterizada por la presencia de leucocitos polimorfonucleares. Cuando se produce la vasculitis, puede detectarse una reducción del complemento sérico y hallar antígeno, anticuerpo y complemento en las áreas de vasculitis. Sin embargo, los complejos antígeno-anticuerpo no son capaces de inducir la lesión por sí mismos, sino que requieren un aumento de la permeabilidad vascular, como sucede en las reacciones mediadas por IgE (tipo I) y cuando el complemento se activa para intensificar la deposición vascular del IC.

Diagnóstico

Las reacciones del tipo III pueden sospecharse en las enfermedades humanas cuando se produce una vasculitis. En la poliarteritis, la presencia de vasculitis es la única prueba clínica que sustenta la participación de los IC. Se pueden obtener pruebas adicionales por las pruebas de inmunofluorescencia directa (como se describe arriba), lo que puede indicar la presencia de antígeno, inmunoglobulina (Ig) y complemento en el área de vasculitis.

En estudios experimentales, la microscopia de fluorescencia demuestra un depósito granular grueso (protuberancias granulosas) a lo largo de la membrana basal al teñir los glomérulos animales para detectar Ig y complemento. Puede verse una distribución similar en las enfermedades renales humanas tipo III (v. cap. 231). También puede utilizarse el microscopio electrónico para detectar depósitos electrodensos (similares a los que se ven en las enfermedad del suero experimental), que se cree son los complejos antígeno-anticuerpo. Raramente, el antígeno y el anticuerpo pueden detectarse por inmunofluorescencia en el tejido inflamado (esto se ha demostrado en la enfermedad renal del LES y en las lesiones vasculíticas de la enfermedad del suero asociada al antígeno de la hepatitis).

Otra prueba más de una reacción del tipo III es la demostración de la presencia de anticuerpos circulantes frente al antígeno, como el suero de caballo, el antígeno de la hepatitis, el ADN, la IgG alterada (factor reumatoide) y algunos hongos. En el LES, por ejemplo, durante las exacerbaciones de la enfermedad renal se producen una elevación del anticuerpo frente al ADN bicatenario no desnaturalizado nativo y una reducción del complemento sérico. Si se desconoce el antígeno, pueden investigarse las concentraciones del complemento sérico total y de los componentes iniciales (C1, C4 o C2); unas concentraciones reducidas indican una activación del complemento por la vía clásica y, por tanto, una reacción del tipo III.

En la aspergilosis pulmonar alérgica, una prueba cutánea intradérmica con antígeno de Aspergillus puede producir una reacción de habón e inflamación mediada por IgE seguida de una reacción de tipo Arthus.

Hasta hace poco tiempo, los IC se detectaban en el suero mediante crioprecipitación (utilizando la propiedad de algunos complejos de precipitar en frío). Un equipo avanzado también puede detectar los complejos solubles mediante ultracentrifugación analítica y centrifugación por gradiente de densidad de sacarosa. En la actualidad se utilizan varias pruebas que detectan IC circulantes basadas en la capacidad de los complejos de reaccionar con los componentes del complemento (p. ej., ensayos de unión al C1q) y la capacidad de los complejos de inhibir la reacción entre el factor reumatoide monoclonal y la IgG. Ensayos como el de célula de Raji están basados en la interacción de los componentes de complemento que contienen IC con los receptores celulares (p. ej., un receptor del C3 sobre las células de Raji). Aunque se dispone de otros, estos ensayos se utilizan con más frecuencia. Ninguna prueba aislada detecta todos los IC y su uso en la medicina clínica se limita al control de la actividad de ciertas enfermedades.

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Enfermedades en las que el sistema inmunitario produce autoanticuerpos frente a un antígeno endógeno, con la lesión consecuente de los tejidos.

Aquí se consideran los mecanismos inmunitarios patogénicos que subyacen a las enfermedades autoinmunitarias (v. también tabla 148-4). Los aspectos clínicos de las enfermedades específicas se exponen en otra parte del Manual.

Desarrollo de la respuesta autoinmunitaria

Aunque no se conocen completamente los detalles precisos de la respuesta autoinmunitaria, el resultado de la estimulación antigénica, ya sea la formación del anticuerpos, células T activadas o tolerancia, parece depender de los mismos factores con un autoantígeno que con un antígeno exógeno. Se reconocen cinco posibles mecanismos para el desarrollo de la respuesta inmunitaria frente a los autoantígenos:

1. Antígenos extraños o aislados (p. ej., sustancias intracelulares) pueden no reconocerse como «propias»; si se liberan a la circulación pueden inducir una respuesta inmunitaria. Esto ocurre en la oftalmía simpática con una salida traumática de un antígeno normalmente aislado en el ojo. El autoanticuerpo solo no puede provocar la enfermedad ya que puede no combinarse con el antígeno aislado. Por ejemplo, la membrana basal de los túbulos seminíferos y la membrana celular miocárdica bloquean los anticuerpos frente a los antígenos del esperma y del músculo cardíaco, respectivamente. Las células T activas pueden perder estas restricciones y provocar una lesión de una forma más eficaz.

2. Los antígenos «propios» pueden convertirse en inmunogénicos por una alteración biológica, física o química. Algunas sustancias químicas se acoplan a proteínas corporales y las hacen inmunogénicas (como en la dermatitis por contacto). Los fármacos pueden producir varias reacciones autoinmunitarias (v. Hipersensibilidad a medicamentos, más adelante). La fotosensibilidad es un ejemplo de autoalergia inducida por medios físicos; la luz ultravioleta altera la proteína cutánea a la cual se vuelve alérgico el paciente. Se pueden ver antígenos que han sufrido una alteración biológica en los ratones de Nueva Zelanda que desarrollan una enfermedad autoalérgica parecida al LES cuando sufren una infección persistente por un virus ARN que sabemos se combina con los tejidos del huésped, alterándolos lo suficiente para inducir anticuerpos.

3. El antígeno extraño puede inducir una respuesta inmunitaria que reacciona de forma cruzada con el antígeno «propio» normal; por ejemplo, la reacción cruzada que se produce entre la proteína estreptocócica M y el músculo del corazón humano

4. La producción de autoanticuerpos puede ser el resultado de una mutación en las células inmunocompetentes. Esto puede explicar los autoanticuerpos monoclonales presentes en ocasiones en pacientes con un linfoma.

5. Los fenómenos autoinmunitarios pueden ser epifenómenos, y la patogenia primaria el resultado de una respuesta inmunitaria a un antígeno desconocido (p. ej., un virus).

Probablemente, una población de células T supresoras específicas contiene la reacción autoinmunitaria en condiciones normales. Cualquiera de los procesos citados podría conducir o estar asociado con un defecto de las células T supresoras. Quizá intervenga una alteración en la regulación de la actividad del anticuerpo mediante anticuerpos antiidiotipo (anticuerpos frente a los lugares de combinación con el antígeno de otros anticuerpos).

Todavía es necesario aclarar el papel de otros mecanismos complejos que pueden demostrarse a nivel experimental. Por ejemplo, adyuvantes no antigénicos (p. ej., el aluminio, la endotoxina bacteriana) intensifican la antigenicidad de otras sustancias. El adyuvante completo de Freund, una emulsión de antígeno en aceite mineral con micobacterias muertas por el calor, suele ser necesario para poder producir autoinmunidad en los animales de experimentación.

Los factores genéticos intervienen en los trastornos autoinmunitarios. Los familiares de pacientes con trastornos autoinmunitarios suelen mostrar una elevada incidencia del mismo tipo de autoanticuerpos y la incidencia de enfermedad autoinmunitaria es más elevada en los gemelos idénticos que en los mellizos. Las mujeres se afectan más a menudo que los varones. La contribución genética parece consistir en una predisposición. En una población predispuesta, ciertos factores ambientales podrían provocar la enfermedad; por ejemplo, en el LES, dichos factores podrían ser una infección vírica latente, los fármacos o una lesión tisular, como sucede en la exposición a la luz ultravioleta. Esta situación sería análoga al desarrollo de anemia hemolítica como consecuencia de factores ambientales en personas con déficit de G6PD (v. cap. 127), una anomalía bioquímica de origen genético.

Patogenia

En muchos casos se conocen mejor los mecanismos patogénicos de las reacciones autoinmunitarias que la forma en que aparecen los anticuerpos autoinmunes. En algunas anemias hemolíticas autoinmunitarias, los hematíes se cubren de un autoanticuerpo citotóxico (tipo II); el sistema del complemento responde a estas células cubiertas de anticuerpos igual que lo hace con las partículas extrañas así cubiertas, y la interacción del complemento con el anticuerpo unido al antígeno de la superficie celular conduce a la fagocitosis o citólisis del hematíe.

Una lesión renal autoinmunitaria puede ser el resultado de una reacción mediada por anticuerpos (tipo II) o IC (tipo III). La reacción mediada por anticuerpos se produce en el síndrome de Goodpasture, en el cual la enfermedad pulmonar y renal se asocian a la presencia de un anticuerpo antimembrana basal (v. cap. 77). El ejemplo mejor conocido de lesión autoinmunitaria asociada a complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) solubles es la nefrifis asociada al LES (v. Lupus eritematoso sistémico, cap. 50 y más adelante). Otro ejemplo es una forma de glomerulonefritis membranosa que se asocia a un IC que contiene un antígeno tubular renal. Aunque no está probado, la glomerulonefritis postestreptocócica puede deberse en parte a anticuerpos inducidos por los estreptococos que muestran reactividad cruzada.

En el LES y en otras enfermedades autoinmunitarias sistémicas (en contraposición a las específicas de órgano) se producen diferentes autoanticuerpos. Los anticuerpos frente a los elementos formes de la sangre tienen importancia en la anemia hemolítica autoinmunitaria (v. cap. 127), en la trombocitopenia y posiblemente en la leucopenia; los anticuerpos anticoagulantes pueden causar problemas hemorrágicos. Los anticuerpos contra el material nuclear ocasionan el depósito de complejos IC, no sólo en los glomérulos, sino también en los tejidos vasculares y en la piel en la unión dermoepidérmica. En la AR se produce el depósito sinovial de complejos agregados de IgG-factor reumatoide-complemento. El factor reumatoide suele ser una IgM (en ocasiones, IgG o IgA) con especificidad para un receptor sobre la región constante de la cadena pesada de la IgG autóloga. Los agregados IgG-factor reumatoide-complemento también se pueden encontrar dentro de los neutrófilos, donde causan la liberación de enzimas lisosomales que contribuyen a la reacción inflamatoria articular. Las células plasmáticas también están presentes en grandes cantidades dentro de la articulación y pueden sintetizar anticuerpos anti-IgG. En las articulaciones reumatoides también se encuentran células T y linfocinas, que pueden contribuir a la inflamación. El proceso que pone en marcha los sucesos inmunitarios es desconocido; podría ser una infección bacteriana o vírica. En el LES, la concentración baja de complemento sérico refleja las reacciones inmunitarias generalizadas que se producen; en la AR, por el contrario, el complemento sérico es normal, pero las concentraciones intrasinoviales del complemento son bajas.

En la anemia perniciosa se encuentran autoanticuerpos capaces de neutralizar el factor intrínseco en la luz GI. Son incluso más frecuentes los autoanticuerpos contra la fracción microsomal de las células de la mucosa gástrica. Se postula que un ataque autoinmunitario mediado por células contra las células parietales ocasiona una gastritis atrófica que, a su vez, reduce la producción de factor intrínseco, pero todavía permite la absorción de suficiente vitamina B12 para evitar la anemia megaloblástica. Sin embargo, si también se desarrollasen autoanticuerpos contra el factor intrínseco en la luz GI, cesaría la absorción de B12 y se desarrollaría la anemia perniciosa.

La tiroiditis de Hashimoto se asocia a autoanticuerpos frente a la tiroglobulina, los microsomas de las células epiteliales tiroideas, un antígeno de la superficie celular tiroidea y un segundo antígeno coloidal. La lesión tisular y el mixedema final pueden estar mediados tanto por la citotoxicidad del anticuerpo microsomal como por la actividad de células T específicamente comprometidas. También se encuentra un título bajo de anticuerpos en los pacientes con mixedema primario, lo que indica que es el resultado final de una tiroiditis autoinmunitaria no reconocida. Además, en la tirotoxicosis (enfermedad de Graves) está implicada una reacción autoinmunitaria y en alrededor del 10% de los pacientes, con el tiempo, se desarrolla un mixedema espontáneamente; muchos más lo hacen después del tratamiento ablativo. Otros anticuerpos únicos de la enfermedad de Graves se denominan anticuerpos estimulantes del tiroides. Éstos reaccionan con los receptores para la hormona estimulante del tiroides (TSH) en la glándula y tienen el mismo efecto sobre la función de la célula tiroidea que el que ejerce la TSH.

ENFERMEDADES CON REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

Algunos trastornos clínicos en los que se consideran importantes las reacciones del tipo IV son la dermatitis por contacto, la neumonitis por hipersensibilidad, el rechazo de un aloinjerto, los granulomas debidos a microorganismos intracelulares, algunas formas de sensibilidad a fármacos, la tiroiditis y la encefalomielitis que sigue a la vacuna de la rabia. Las pruebas en los dos últimos casos se basan en modelos experimentales y, en la enfermedad humana, en la aparición de linfocitos en el exudado inflamatorio del tiroides y del cerebro.

Diagnóstico

Se puede sospechar una reacción del tipo IV cuando una reacción inflamatoria se caracteriza desde el punto de vista histológico por la presencia de linfocitos y macrófagos perivasculares. Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (v. comentario de las Pruebas para el déficit de células T, cap. 147) y las pruebas del parche son los métodos más fácilmente disponibles para estudiar la hipersensibilidad retardada.

Para evitar las exacerbaciones de la dermatitis de contacto, las pruebas del parche se realizan después de que la dermatitis de contacto haya desaparecido. El alergeno sospechoso (en una concentración adecuada) se aplica en la piel bajo un parche adhesivo no absorbente y se deja durante 48 h. Si aparecen pronto quemazón o prurito se retira el parche. Una prueba positiva consiste en eritema con algo de induración y, ocasionalmente, vesículas. Debido a que algunas reacciones no aparecen hasta que se retiran los parches, los lugares deben volver a verse a las 72 y 96 h.

HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS

Las erupciones por fármacos se exponen en el capítulo 118. Aquí se exponen otras reacciones de hipersensibilidad que pueden seguir a la administración oral o parenteral del fármaco. La dermatitis de contacto, que es una reacción de hipersensibilidad celular (retardada, tipo IV) que sigue a la administración tópica, se expone en el capítulo111; las reacciones a fármacos que se deben a mecanismos no inmunitarios se exponen en el capítulo 302. Para las reacciones alérgicas a los componentes de las transfusiones sanguíneas, véaseReacciones alérgicas en capítulo 129.

Antes de atribuir una reacción determinada a un fármaco, debe observarse que los placebos también pueden causar una amplia variedad de síntomas e incluso de signos objetivos, como erupciones cutáneas. No obstante, las reacciones verdaderas a fármacos constituyen un problema clínico importante. Las reacciones adversas más probables deben consultarse en la literatura sobre los fármacos específicos.

En la dosificación excesiva del fármaco aparecen efectos tóxicos relacionados directamente con la cantidad total de fármaco en el cuerpo y pueden aparecer en cualquier paciente si la dosis es lo suficientemente grande. La dosificación excesiva absoluta resulta de un error en la cantidad o frecuencia de las dosis individuales. La dosificación excesiva relativa puede verse en los pacientes que, a causa de una enfermedad hepática o renal, no metabolizan o excretan el fármaco con normalidad.

En la intolerancia farmacológica, la reacción adversa se desarrolla durante la primera administración del fármaco. Puede aparecer la misma reacción tóxica que se espera habitualmente con las dosis elevadas o una exageración del efecto secundario leve habitual (p. ej., sedación con los antihistamínicos). La idiosincrasia es un trastorno en el que la reacción adversa en la primera administración del fármaco es inesperada y única desde el punto de vista farmacológico. Cada vez se identifican más reacciones debidas a déficit enzimáticos de origen genético (p. ej., la anemia hemolítica que se desarrolla en pacientes con déficit de G6PD durante el tratamiento con diversos fármacos; apnea por succinilcolina; neuropatía periférica por isoniazida: v. también Reacciones adversas a fármacos en cap. 302).

La mayoría de las reacciones tóxicas e idiosincrásicas difieren de forma sustancial de las reacciones alérgicas con pocas excepciones. Las reacciones tóxicas o idiosincrásicas por fármacos con una acción liberadora de histamina directa (p.ej.,medios de contraste radiológicos, opiáceos, pentamidina, polimixina B) pueden presentarse como una urticaria o una reacción anafilactoide. La anemia hemolítica puede ser alérgica (p. ej., debida a penicilina) o debida a un déficit de G6PD. La fiebre por fármacos puede ser alérgica, tóxica (p. ej., debida a anfetamina, tranilcipriomina) o incluso farmacológica (p. ej., debido a etiocolanolona).

Características de las reacciones alérgicas a fármacos. Una reacción mediada por IgE aparece sólo después de que el paciente se haya expuesto al fármaco (no necesariamente por motivos terapéuticos) una o más veces sin incidentes. Una vez que se ha desarrollado la hipersensibilidad, la reacción puede producirse con dosis muy inferiores a las terapéuticas y generalmente inferiores a las concentraciones que producen reacciones idiosincrásicas. Las características clínicas son limitadas en sus manifestaciones. Las erupciones cutáneas (sobre todo urticaria), un síndrome similar a la enfermedad del suero, la fiebre inexplicada, la anafilaxia y los infiltrados pulmonares eosinofílicos que aparecen durante el tratamiento con el fármaco son en general debidos a hipersensibilidad; algunos casos de anemia, trombocitopenia o agranulocitosis pueden serlo. Raramente, la vasculitis aparece tras una exposición repetida al fármaco (p. ej., sulfamidas, yoduros, penicilina) y se han comunicado, en circunstancias compatibles con el desarrollo de hipersensibilidad específica, una nefritis intersticial (p. ej., meticilina) y una lesión hepática (p. ej., halotano).

El ejemplo más grave de hipersensibilidad a fármacos es la anafilaxia. Sin embargo, la reacción a fármacos más frecuente, hasta ahora, es una erupción cutánea morbiliforme, de nuevo de etiología desconocida. La fiebre y las reacciones urticariales son también consecuencias relativamente frecuentes de la alergia a los fármacos. Cuando los sueros animales se usaban como tratamiento, la enfermedad del suero era una complicación, pero hoy se utilizan muy poco. Puede aparecer un síndrome similar a la enfermedad del suero grave de patogenia desconocida, sin concentraciones elevadas de anticuerpos IgG circulantes, pero generalmente asociada con anticuerpos IgE, sobre todo con fármacos como la penicilina.

Mecanismos de hipersensibilidad a fármacos

Las proteínas y los fármacos polipeptídicos grandes pueden estimular la producción de anticuerpos específicos mediante mecanismos inmunitarios sencillos. Quizá la molécula más pequeña que es potencialmente antigénica es el glucagón, con un peso molecular de alrededor de 3.500. La mayoría de las moléculas de los fármacos son más pequeñas y no pueden actuar solas como antígenos. Sin embargo, como haptenos, algunas unidas covalentemente a proteínas, y los conjugados resultantes estimulan la producción de anticuerpos específicos frente al fármaco. El fármaco, o uno de sus metabolitos, puede unirse mediante enlaces químicos con la proteína. La unión habitual de las proteínas séricas de muchos fármacos es mucho más débil y de fuerza insuficiente para ser antigénicas.

La reacción inmunitaria específica se ha determinado sólo para la benzilpenicilina. Este fármaco no se une con firmeza suficiente con las proteínas tisulares o séricas para formar un complejo antigénico, pero su producto de degradación principal, el ácido benzilpenicilínico, puede combinarse con las proteínas tisulares y formar benzilpeniciloil (BPO), el determinante antigénico principal de la penicilina. Se forman varios determinantes antigénicos secundarios en una cantidad relativamente pequeña mediante mecanismos que están peor definidos. En las reacciones de hipersensibilidad (I, II, III, IV) suele participar el determinante BPO. Los anticuerpos IgE frente a los determinantes menores pueden ser responsables en algunos pacientes de la anafilaxia y la urticaria. Se han encontrado anticuerpos IgG frente a los determinantes principales pero no frente a los menores. Se piensa que éstos actúan como «anticuerpos bloqueantes» para el BPO, modificando o incluso evitando una reacción contra éste, mientras que la falta de anticuerpos IgG bloqueantes para los determinantes menores parece explicar la capacidad de éstos para inducir la anafilaxia.

Todas las penicilinas semisintéticas (p. ej., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina) pueden mostrar reactividad cruzada con la penicilina, razón por la cual los pacientes sensibles a la penicilina reaccionan a menudo también frente a ellas. Se producen también reacciones cruzadas con las cefalosporinas, pero en menor grado. El tratamiento con una cefalosporina debe comenzarse con gran precaución si el paciente presenta antecedentes de una reacción grave (p. ej., anafilaxia) frente a la penicilina.

Las reacciones farmacológicas hematológicas mediadas por anticuerpos (citotóxicas, tipo II) pueden desarrollarse por cualquiera de tres mecanismos. En la anemia inducida por la penicilina, el anticuerpo reacciona con el hapteno, que está firmemente unido a la membrana de los hematíes, lo que produce su aglutinación y destrucción. En la trombocitopenia inducida por el estibofén y la quinidina (v. Trombocitopenia, cap. 133) el fármaco forma un complejo soluble con su anticuerpo específico. El complejo reacciona a continuación con las plaquetas próximas (las células diana «espectadoras inocentes») y activa el complemento, que por sí solo permanece sobre la membrana de la plaqueta e induce la lisis de la célula. En otras anemias hemolíticas, el fármaco (p. ej., metildopa) parece alterar químicamente la superficie del hematíe, descubriendo de esta forma un antígeno que induce un autoanticuerpo y luego reacciona con él, por lo general de especificidad Rh.

Diagnóstico

Las reacciones tóxicas idiosincrásicas y las anafilácticas son suficientemente singulares en el tipo o en el tiempo, por lo que el fármaco culpable suele identificarse con facilidad. Las reacciones similares a la enfermedad del suero se deben, la mayoría de las veces, a las penicilinas, pero en ocasiones a las sulfamidas, la hidralazina, las sulfonilureas o las tiazidas. La fotosensibilización es característica de la clorpromazina, ciertos antisépticos de los jabones, las sulfamidas, los psoralenos, la demeclociclina y la griseofulvina. Deben retirarse todos los fármacos, excepto los que se consideren absolutamente esenciales. Cuando se sospeche una fiebre por fármacos, se retira el medicamento más probable (p. ej., alopurinol, penicilina, isoniazida, sulfamidas, barbitúricos, quinidina). La reducción de la fiebre en 48 h permite incriminar al fármaco retirado. Si la fiebre se acompaña de granulocitopenia, la toxicidad farmacológica es más probable que la alergia y constituye un problema mucho más grave (v. cap. 135).

Las reacciones pulmonares alérgicas a los fármacos suelen ser infiltrativas, con eosinofilia, y pueden estar producidas, entre otras, por las sales de oro, la penicilina y las sulfamidas. La causa más común de una reacción pulmonar infiltrativa aguda es la nitrofurantoína. Ésta es probablemente alérgica, pero no suele ser eosinofílica.

Las reacciones hepáticas pueden ser sobre todo colestásicas (fenotiazinas y estolato de eritromicina son las más frecuentes) o hepatocelulares (alopurinol, hidantoínas, sales de oro, isoniazida, sulfamidas, ácido valproico y muchas otras). La reacción renal alérgica habitual es la nefritis intersticial, sobre todo debida a la meticilina; también se ha implicado a otros fármacos antimicrobianos y a la cimetidina.

Varios medicamentos pueden producir un síndrome similar al LES, por lo común la hidralazina y la procainamida. El síndrome se asocia con una prueba positiva del anticuerpo antinuclear y es relativamente benigno, sin afectar a los riñones ni al SNC. La penicilamina puede producir LES y otras reacciones autoinmunitarias, en particular miastenia grave.

El diagnóstico de cualquier reacción de hipersensibilidad farmacológica puede confirmarse con una provocación, es decir, volviendo a administrar el fármaco; pero reproducir una reacción alérgica para confirmar la relación puede ser arriesgado y pocas veces está justificado.

Las pruebas de laboratorio de hipersensibilidad farmacológica específica (p. ej., el RAST, la liberación de histamina, la degranulación de los basófilos o de los mastocitos, la transformación de los linfocitos) no son fiables o están en fase experimental. Las pruebas de las reacciones farmacológicas hematológicas constituyen una excepción (v. Diagnóstico en Enfermedades con reacciones de hipersensibilidad tipo II, más atrás). El tratamiento mediante desensibilización se describe más adelante.

Las pruebas cutáneas para la hipersensibilidad de tipo inmediato (mediada por IgE) son de gran ayuda en el diagnóstico de las reacciones a la penicilina, las enzimas, el suero xenogénico y algunas vacunas y hormonas polipeptídicas, pero no son fiables para la mayoría de los fármacos. Se ha comercializado un conjugado BPO-polilisina (benzilpeniciloil-polilisina) para las pruebas cutáneas. Los determinantes menores no han sido aprobados por la FDA como reactivos para las pruebas cutáneas de la alergia a la penicilina. Afortunadamente, casi todos los pacientes sensibles a los determinantes antigénicos menores reaccionarán con uno de los reactivos de penicilina G, que puede utilizarse para las pruebas cutáneas a una concentración de 1.000U/ml. Las pruebas cutáneas se practican en primer lugar con la técnica del prick. Si el paciente presenta antecedentes de una reacción explosiva grave, los reactivos deben diluirse 100 veces para las pruebas iniciales. Las pruebas del prick negativas pueden seguirse de pruebas intradérmicas. Si las pruebas cutáneas son positivas, el paciente se arriesga a una reacción anafiláctica si se trata con penicilina. Las pruebas cutáneas negativas minimizan, pero no excluyen, el riesgo de una reacción grave. Aunque no se ha demostrado en seres humanos que la prueba cutánea a la penicilina haya inducido alguna vez sensibilidad de novo, en la mayoría de los casos es prudente realizar la prueba al paciente para descartar la alergia a la penicilina sólo inmediatamente antes de empezar un tratamiento esencial con dicho fármaco. Dado que sólo detectan las reacciones mediadas por la IgE, las pruebas cutáneas no predecirán la aparición de erupciones morbiliformes o de anemia hemolítica. Para el suero xenogénico, un paciente que no sea atópico y que no haya recibido suero de caballo previamente debe someterse en primer lugar a una prueba del prick con una dilución al 1:10; si ésta es negativa, se administra en inyección intracutánea 0,02 ml de una dilución al 1:1.000. Si el paciente es sensible se desarrollará una roncha >0,5 cm de diámetro antes de 15 min. En todos los pacientes que hayan podido recibir suero previamente (tanto si reaccionaron como si no lo hicieron) y en aquellos en los que se sospechan antecedentes alérgicos debe probarse en primer lugar una dilución al 1:1.000. Los resultados negativos de las pruebas cutáneas descartan la posibilidad de anafilaxia (reacción mediada por IgE), pero no predicen la incidencia de una enfermedad del suero subsiguiente.

Tratamiento

Suele ser necesario interrumpir el tratamiento con el fármaco causante si la reacción parece ser alérgica, al contrario que con las reacciones tóxicas, en las cuales la dosis a menudo puede reducirse y ser aún eficaz sin causar una reacción. La mayoría de las reacciones alérgicas se resuelven unos días después de retirar el fármaco. En general, el tratamiento puede limitarse al control del dolor o del prurito. Las artralgias de la enfermedad del suero habitualmente pueden controlarse con aspirina o cualquier otro AINE. Los estados como la fiebre farmacológica, la erupción cutánea no pruriginosa o las reacciones leves de los sistemas orgánicos no requieren tratamiento. Sin embargo, si un paciente presenta síntomas agudos, con signos de afectación sistémica múltiple o con dermatitis exfoliativa, se requiere un tratamiento intensivo con corticoides (p. ej., 40-80 mg/d por v.o. de prednisona). En los capítulos correspondientes del Manual se proporciona más información sobre el tratamiento de las reacciones clínicas específicas.

A veces debe mantenerse un fármaco que permite salvar la vida del paciente, a pesar de las manifestaciones alérgicas; por ejemplo, el tratamiento de la endocarditis bacteriana con penicilina puede continuarse pese a la aparición de una erupción morbiliforme, urticaria o fiebre farmacológica. La urticaria se trata de la manera habitual, incluyendo un glucocorticoide si es necesario.

La desensibilización rápida frente a un fármaco puede ser necesaria si se ha establecido la sensibilidad por la historia y la provocación o la prueba cutánea positivas (para la penicilina, la insulina y los antisueros) y si el tratamiento es esencial y no existe otra alternativa. Se describen como ejemplos la penicilina y el suero extraño.

Desensibilización a la penicilina. Muy probablemente la desensibilización a la penicilina es necesaria para preparar a una persona alérgica para el tratamiento de la endocarditis infecciosa. Si es posible, la desensibilización debe realizarse con la colaboración de un experto. Si sólo es positiva la prueba cutánea intradérmica, entonces la primera dosis deberá administrarse i.v.: 100 U (o mg)/ml en una bolsa de 50 ml administrada muy lentamente al principio. Si no aparecen síntomas, la velocidad del flujo puede aumentarse de forma gradual hasta que la bolsa esté vacía pasados 20-30 min. Esto se repite para las concentraciones de 1.000 y 10.000 U/ml, seguido de una dosis terapéutica completa. Si se desarrolla cualquier síntoma alérgico, la velocidad del flujo debe reducirse y dar al paciente el tratamiento apropiado (v.Anafilaxia, más atrás). La desensibilización i.v. es tan segura como la subcutánea o i.m. debido a que se controlan la cantidad y velocidad de la administración del fármaco. La desensibilización oral es también a menudo eficaz. La primera dosis es de 100 U (o mg); las dosis siguientes se duplican cada 15 min y, si aparecen síntomas, se tratan con los fármacos antianafilácticos adecuados. Si se emplea cualquiera de estas vías, la dosis inicial debe ser 1.000 veces menor en el caso raro de que la prueba en prick con penicilina sea positiva.

Desensibilización al suero extraño. Si una prueba cutánea a un suero extraño es positiva, el riesgo de anafilaxia es alto. Si el tratamiento con el suero es esencial, entonces primero es necesaria una desensibilización. Se realizan pruebas cutáneas, utilizando concentraciones menores preparadas mediante varias diluciones, para determinar la dosis inicial apropiada para la desensibilización, que es la concentración que produjo una reacción débil o negativa. Una décima parte de un mililitro se inyecta s.c. o i.v. lentamente; aunque no es el método estándar, la vía i.v., como en la desensibilización a la penicilina, proporciona al médico un control sobre la concentración y la velocidad de administración. Si no aparece ninguna reacción en 15 min, la dosis se duplica cada 15 min hasta que se administre 1 ml de suero no diluido. Esta dosis se repite por vía i.m., y si no hay reacción en otros 15 min se administra la dosis completa. Si el paciente reacciona, puede todavía ser posible continuar con cuidado reduciendo la dosis, tratando con un antihistamínico como en la urticaria aguda, y después aumentado con incrementos más pequeños.

Siempre que se realice una desensibilización, debe disponerse de O2, adrenalina y un equipo de reaminación para un tratamiento rápido de la anafilaxia.