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149 / TRASPLANTE

La transferencia de células, tejidos u órganos vivos de un donante a un receptor con la intención de mantener la integridad funcional del material trasplantado en el receptor.

(V. también Trasplante de córnea en el cap. 96.)

Desde que se realizó el primer trasplante renal con éxito hace más de 40 años, los trasplantes han sufrido una gran expansión para el tratamiento de los fracasos orgánicos terminales. Las tasas de supervivencia predichas han mejorado (v. Tabla 149-1) y ahora se trasplantan muchos órganos. Esta expansión se atribuye a nuevos inmunosupresores más selectivos; a la mejora en las medidas de detección de la inmunidad preexistente frente a donantes dados; a una mejor selección de los pacientes; a una intervención más temprana; a una mejor técnica quirúrgica; a una detección más precisa y temprana de los episodios de rechazo, y a un mejor conocimiento del rechazo.

Sin embargo, el trasplante es todavía algo limitado, principalmente por el rechazo que puede destruir el tejido rápidamente tras el trasplante, excepto en circunstancias especiales (p. ej., la mayoría de los injertos de córnea y cartílago y los trasplantes entre gemelos idénticos). El rechazo crónico y lento ha surgido también como un factor importante en la supervivencia a largo plazo y el estado funcional de los órganos trasplantados. Las limitaciones en la disponibilidad de órganos de donantes humanos también continúan siendo importantes.

Los trasplantes se clasifican por el lugar y relación genética entre el donante y el receptor. Un tejido u órgano ortotópico se transfiere a una zona receptora anatómica normal (p. ej., en un trasplante cardíaco). La transferencia a una zona anatómica anormal se denomina heterotópica (p.ej., trasplante de un riñón en la fosa ilíaca del receptor). Un autoinjerto es la transferencia del tejido propio desde un lugar a otro (p. ej., un injerto óseo para estabilizar una fractura). Un injerto singénico (isoinjerto) es un injerto entre gemelos idénticos; un aloinjerto (homoinjerto) es un injerto entre miembros genéticamente distintos de la misma especie. Los xenoinjertos (heteroinjertos) son trasplantes entre miembros de diferentes especies. Los xenoinjertos en general se limitan a material fijado no viable, por ejemplo, válvulas cardíacas porcinas. La mejora en la inmunosupresión puede permitir realizar injertos de órganos con éxito para ayudar a superar la escasez crítica actual de donantes.

Con raras excepciones, los trasplantes son aloinjertos de familiares vivos (en ocasiones individuos no emparentados) o de donantes cadáver. Los donantes vivos se utilizan sobre todo en el trasplante de riñón y de médula ósea, pero los familiares vivos de los receptores cada vez donan más segmentos de hígado, páncreas y pulmón. La aceptación del concepto de muerte cerebral ha aumentado el uso y demanda de órganos de cadáver, lo que ha hecho frecuente obtener muchos órganos de un solo donante. Sin embargo, la necesidad de órganos supera el número disponible de familiares de pacientes y el número de pacientes que esperan un trasplante de órganos continúa creciendo (v. tabla 149-2).

INMUNOBIOLOGÍA DEL RECHAZO

Los aloinjertos pueden rechazarse por una respuesta celular o humoral del receptor frente a antígenos del trasplante (histocompatibilidad) presentes en las membranas de las células del donante (v. también cap. 146). Los antígenos más potentes están regidos por un complejo de loci genéticos denominados antígenos del grupo leucocitario humano A (HLA, del inglés human leukocyte antigen); junto con los antígenos del grupo sanguíneo ABO, son los principales antígenos del trasplante detectados en los seres humanos. Debido a que los antígenos del trasplante pueden identificarse por sus efectos in vitro, es posible la tipificación tisular (v. Compatibilidad tisular, más adelante).

La reacción inmunitaria mediada por linfocitos (celular) frente a los antígenos del trasplante (es decir, la reacción del huésped contra el injerto [RHCI]) es el principal mecanismo del rechazo agudo. Mediante una reacción de hipersensibilidad retardada similar a la reacción de la tuberculina, la RHCI destruye el injerto días a meses después del trasplante y se caracteriza a nivel histológico por un infiltrado celular mononuclear en el aloinjerto, con grados variables de hemorragia y edema. Habitualmente, se mantiene la integridad vascular, aunque el endotelio arterial parece ser el objetivo básico de la RHCI. El rechazo celular puede revertirse en muchos casos intensificando el tratamiento inmunosupresor. Tras una reversión satisfactoria de un episodio de rechazo agudo, diversos elementos dañados del injerto curan mediante fibrosis y el resto del injerto parece normal. Tras la resolución del rechazo agudo, el injerto suele sobrevivir durante períodos prolongados, incluso aunque se reduzcan las dosis de fármacos inmunosupresores hasta niveles muy bajos. La explicación más probable de este proceso de adaptación del injerto es la pérdida de leucocitos pasajeros, altamente inmunogénicos, incluidas las células dendríticas (v.más adelante), y puede deberse al desarrollo de una supresión específica de la respuesta inmunitaria del receptor frente al donante.

En ocasiones se produce un deterioro tardío del injerto, que a menudo progresa de forma insidiosa a pesar de aumentar el tratamiento inmunosupresor. Se piensa que se debe en gran medida a una lesión mediada por anticuerpos. El cuadro anatomopatológico es diferente al del rechazo agudo. Se afecta sobre todo el endotelio arterial, con una proliferación extensa que puede ocluir de forma gradual la luz de los vasos, lo que da lugar a isquemia y fibrosis en el injerto.

El papel del anticuerpo humoral en el rechazo del injerto es evidente cuando el receptor ha sido sensibilizado previamente (por embarazos, transfusiones sanguíneas o trasplantes previos) al HLA del injerto. El trasplante en estas circunstancias conduce de forma casi invariable a un rechazo hiperagudo mediado por anticuerpo, que destruye el injerto en horas e incluso en minutos tras la revascularización (v. Compatibilidad tisular, más adelante). Esta reacción de rechazo se caracteriza por una trombosis de los vasos pequeños, y el infarto del injerto no responde a los tratamientos inmunosupresores conocidos. Los trasplantes hepáticos parecen ser menos susceptibles a este tipo de rechazo agudo mediado por anticuerpos. Probablemente también es importante la participación de los anticuerpos humorales en la destrucción más retardada del injerto, aunque todavía se desconoce.

Se suele producir un rechazo similar mediado por anticuerpos si se trasplanta un injerto desafiando las barreras de los grupos sanguíneos observadas normalmente en las transfusiones de sangre. Por tanto, la evaluación previa del trasplante generalmente comprende la verificación de la compatibilidad ABO entre el donante y el receptor y la existencia de un entrecruzamiento negativo para anticuerpos tisulares (ausencia de reactividad significativa entre los leucocitos del donante y el suero del receptor in vitro), así como tipificación tisular para la compatibilidad HLA.

EL SISTEMA DEL HLA

Un grupo de antígenos tisulares regidos por una región cromosómica que lleva varios loci genéticos, cada uno con múltiples alelos, que tienen relevancia en las reacciones de rechazo del trasplante y que marcan la prevalencia de varias enfermedades.

Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se encuentran en diferentes concentraciones en casi todas las células nucleadas. La respuesta inmunitaria a estos antígenos es la principal causa de la mayor parte de los episodios de rechazo del injerto.

HLA es la designación de los antígenos que son productos de un complejo de genes dispuestos en varios loci estrechamente relacionados y que en grupo se denominan complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex), localizado en el cromosoma 6 (v. también Complejo principal de histocompatibilidad en el cap. 146). Los genes son alélicos, es decir, que en la población se encuentran diferentes formas de cada gen; todos los alelos son codominantes. Según las leyes mendelianas, todas las personas tienen dos alelos para cada locus o, posiblemente, un par de alelos idénticos (v. fig. 149-1).

Los antígenos se dividen en dos clases en función de su estructura y función. La cadena pesada de los antígenos de la clase I la codifican los genes de los loci HLA-A, B o C. Las moléculas de la clase I son polipéptidos heterodiméricos que constan de la cadena pesada unida a una molécula de b2-microglobulina. Estos antígenos se encuentran en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo, así como en las plaquetas, y son homólogas a los antígenos de trasplante serológicos detectados en otras especies. Los antígenos de la clase II están formados por dos cadenas polipeptídicas codificadas por genes dentro de la región HLA-D. La región HLA-D se divide en subregiones, cada una con genes que codifican las cadenas a y b de la clase II (HLA-DR, DQ y DP). Los antígenos de la clase II se expresan de forma preferente en las células presentadoras de antígenos como los linfocitos B, los macrófagos, las células dendríticas y algunas células endoteliales. Son homólogos a los productos de los genes de respuesta inmunitaria (IR) de otras especies.

Debido a que los alelos se numeraron antes de que se identificaran sus loci, los alelos de los loci A y B no se numeraron de forma consecutiva. Desde 1975, el comité de la OMS para los factores HLA ha asignado designaciones aceptadas de forma universal a los alelos individuales de cada locus (p. ej., HLA-A1, HLA-B5, HLA-Cw1, HLA-DR1). En el pasado, a los alelos provisionales se les designaba con una «w». Sin embargo, con los desarrollos más recientes en la secuenciación del ADN de los genes del HLA, la «w» se ha suprimido de la mayoría de las especificidades serológicas (el locus C mantiene la «w» para distinguirlo de los componentes del complemento). A los alelos definidos por secuencias de ADN se les denomina de forma que se identifique el gen y a cada alelo se le asigna un número único que incluya la especificidad serológica asociada más cercana (p.ej.,A*0201, DRB1*0103, DQA1*0102).

En la reacción de rechazo, los antígenos de clase I y clase II desencadenan respuestas diferentes. Las células T que responden a las clases I y II pueden distinguirse no sólo a nivel funcional, sino por los antígenos de diferenciación presentes en la superficie de las células T respondedoras. Con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales (anticuerpos uniformemente idénticos producidos por células híbridas) reactivos frente a estos antígenos de diferenciación, tales antígenos pueden utilizarse para diferenciar las subpoblaciones de células T presentes en la reacción de rechazo.

Los linfocitos reactivos frente a la clase I expresan antígenos CD8 a menudo asociados con un efecto citotóxico y una función celular supresora. La función cooperadora celular suele venir dada por las células T que expresan el antígeno CD4 que caracteriza a los linfocitos reactivos frente a la clase II. De este modo, aunque la mayor parte de la destrucción inmunitaria de la reacción de rechazo puede estar dirigida a los antígenos de la clase I a través de anticuerpos anti-HLA y linfocitos efectores citotóxicos, parece que son necesarios linfocitos que responden a los antígenos de clase II para facilitar una reacción de rechazo máxima.

Sin embargo, el HLA no sólo existe como diana para la respuesta al aloinjerto. En la respuesta inmunitaria normal, las moléculas de HLA propias se unen a péptidos extraños y presentan estos antígenos a los receptores específicos para el antígeno de las células T. Dado que las moléculas del HLA son muy polimórficas, las moléculas de HLA alogénicas de las células de un órgano trasplantado son reconocidas por el receptor de las células T como un HLA extraño, pero de la misma forma que un HLA propio más un péptido extraño. La mera unión del receptor al HLA del injerto no inicia la respuesta frente al aloinjerto. Tipos celulares específicos dentro del cuerpo parecen actuar como células presentadoras de antígeno y producir una segunda señal en la célula T en el momento de la unión al antígeno. Además, otras glucoproteínas de superficie celular, llamadas integrinas, se adhieren a las estructuras de superficie celular complementarias para estabilizar la unión del receptor de la célula T al antígeno presentado. Parece que las células dendríticas, una población celular similar a los macrófagos, actúan de forma activa en este papel presentador de antígeno. La activación de la célula T, tras la unión del receptor a los antígenos de la célula presentadora, es una cadena compleja de acontecimientos intracelulares que conducen a la transcripción de múltiples genes previamente en reposo de las células T «cooperadoras» CD4+ reactivas frente al antígeno de la clase II. En el proceso de activación es central la producción de una citocina, la interleucina 2 (IL-2), y la expresión del receptor de la IL-2 en la superficie de la célula cooperadora. La IL-2 actúa de forma autocrina/paracrina para estimular la proliferación de la célula T. Las células T cooperadoras activadas producen también una serie de otras linfocinas; favorecen una cascada de acontecimientos que dan lugar a los mecanismos efectores de la destrucción del injerto.

Asociaciones de los antígenos de la clase I y la clase II no relacionadas con los trasplantes. Se están acumulando pruebas de que los genes que codifican estos antígenos (y otros genes estrechamente relacionados en el MHC) son importantes para la función inmunitaria general y la salud de un individuo. Varios componentes del complemento y del factor B properdina están regidos por genes ligados al MHC. Además, los antígenos del HLA específicos tienen una asociación estadística con diferentes enfermedades probablemente autoinmunitarias y con neoplasias de células linfoides, aunque el significado patogénico de tales asociaciones es incierto. Por ejemplo, la incidencia de psoriasis aumenta en asociación con el B13 y el B17, pero se reduce con B12. La espondilitis anquilopoyética y el síndrome de Reiter tienen una correlación positiva acentuada con el genotipo B27. El DR3 y el DR4 parecen asociarse de forma positiva con la diabetes mellitus tipo I, el DR2 con la esclerosis múltiple y el DR4 con la AR. Por el contrario, parece que las personas con linfomas malignos tienen una incidencia muy reducida del A11. Quizá incluso más fascinante en el campo del trasplante es la asociación propuesta del DR6 con un gen Ir que controla la fuerza del rechazo frente a los aloinjertos renales.

COMPATIBILIDAD DE LOS TEJIDOS

El grado de similitud de los antígenos tisulares del donante y del receptor tiene una determinación genética.

La tipificación de la histocompatibilidad (o tisular) de los linfocitos de la sangre periférica o de los ganglios linfáticos se realiza en muchos centros antes del trasplante para identificar el HLA por medios serológicos y, por medio de una selección adecuada del donante, minimizar las diferencias antigénicas entre el donante y el receptor. El emparejamiento del HLA ha mejorado de forma significativa la supervivencia funcional de los trasplantes entre individuos emparentados. Los resultados entre individuos no emparentados también muestra una correlación con el grado de compatibilidad del HLA, aunque de forma mucho menos clara, ya que las diferencias en el complejo de histocompatibilidad en una población mezclada introducen muchas más variables.

En grandes estudios multicéntricos de trasplante de riñón, el grado de compatibilidad del HLA es uno de los muchos factores que se correlacionan con la supervivencia de los injertos de cadáver, especialmente cuando la supervivencia se evalúa mucho tiempo después del trasplante.

En cambio, en varias series de centros individuales, el papel de la compatibilidad del HLA no es importante. Por ello, lo que suele hacerse en Estados Unidos es compartir riñones de cadáver por todo el país sólo si hay un emparejamiento completo del HLA con un posible donante. Si no es así, los órganos se trasplantan en un receptor en la región local del donante. El papel del emparejamiento del HLA en los trasplantes de corazón, hígado, páncreas y pulmón no se ha evaluado de forma tan extensa porque estos órganos deben trasplantarse con rapidez, antes de que pueda completarse la tipificación tisular. En el trasplante de corazón y páncreas, la supervivencia del injerto parece correlacionarse con la compatibilidad HLA. En particular, el emparejamiento del antígeno de clase II puede conducir a una mejor supervivencia del injerto a largo plazo.

La detección de una presensibilización específica del posible receptor frente a los antígenos del donante es muy importante para determinar si debe realizarse el trasplante. La presensibilización se debe con mayor frecuencia a una exposición previa a antígenos del donante a través de transfusiones sanguíneas, trasplantes previos o embarazos; se evalúa mediante una prueba linfocitotóxica entre el suero del receptor y los linfocitos del donante en presencia de complemento. También se dispone de otras técnicas. Un entrecruzamiento positivo suele indicar anticuerpos en el suero del receptor dirigidos contra los antígenos de la clase I del donante. Esto generalmente se considera una contraindicación para el trasplante porque el rechazo hiperagudo es frecuente.

El riesgo/beneficio de las transfusiones sanguíneas en pacientes en diálisis que necesitan un trasplante renal es controvertido. Las transfusiones a pacientes con insuficiencia renal terminal pueden sensibilizarles a un posible trasplante renal. Sin embargo, la supervivencia del aloinjerto mejora en los receptores que reciben transfusiones y no se sensibilizan. Parece que las transfusiones podrían inducir alguna forma alterada (p. ej., supresión) de respuesta inmunitaria. Con el uso de la ciclosporina (v. más adelante), el efecto beneficioso de las transfusiones previas al trasplante parece haberse reducido mucho. Debido al riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas (p.ej.,hepatitis y VIH; v. Transmisión de enfermedades virales en cap. 129) y a la disponibilidad de eritropoyetina biosintética, muchos centros no insisten de forma habitual en la transfusión previa al trasplante de los receptores de órganos.

INMUNOSUPRESIÓN

Excepto en los isoinjertos, el tratamiento inmunosupresor raramente puede suspenderse por completo tras el trasplante. Sin embargo, el tratamiento inmunosupresor suele ser necesario sólo durante las primeras semanas del trasplante o durante una crisis de rechazo. Posteriormente, el injerto a menudo parece acomodarse y puede mantenerse con dosis relativamente pequeñas de inmunosupresores y menos efectos adversos.

Fármacos inmunosupresores

Los inmunosupresores se utilizan para controlar la reacción de rechazo y son básicamente los responsables del éxito del trasplante. No obstante, estos fármacos suprimen todas las reacciones inmunitarias, lo que determina que las infecciones abrumadoras sean la principal causa de muerte en los receptores de trasplante.

La prednisolona (i.v.), un corticosteroide, suele administrarse en una dosis elevada (2-20 mg/kg) en el momento del trasplante y después se reduce gradualmente hasta una dosis de mantenimiento de 0,2 mg/kg/d de forma indefinida. Varios meses después del trasplante, el fármaco puede administrarse a días alternos para reducir los efectos adversos, lo que es particularmente importante en los niños en crecimiento. Suspender la prednisolona puede ser posible en algunos regímenes farmacológicos, pero esto incrementa algo el riesgo de rechazo. Si éste se produce, la dosis se aumenta bruscamente a pesar del aumento de los efectos adversos.

La azatioprina, un antimetabolito, suele administrarse comenzando en el momento del trasplante. Las dosis v.o. o i.v. de 1-2,5 mg/kg/d generalmente se toleran de forma indefinida. Los efectos tóxicos principales son la depresión de la médula ósea y (raramente) la hepatitis. Desde la llegada de la ciclosporina, muchos centros de trasplante utilizan la azatioprina y dosis bajas de ciclosporina juntas.

La ciclofosfamida, un agente alquilante, se utiliza en pacientes que no toleran la azatioprina. Dosis equivalentes son aparentemente iguales en la actividad inmunosupresora. La ciclofosfamida también se utiliza en dosis mucho mayores como uno de los principales fármacos inmunosupresores en el trasplante de médula ósea. La toxicidad grave es frecuente con cistitis hemorrágica, alopecia e infertilidad.

La ciclosporina, un metabolito fúngico, se ha utilizado como inmunosupresor básico en lugar de los antimetabolitos en el trasplante durante los últimos dos decenios. Al contrario que los antimetabolitos, la ciclosporina respeta la médula ósea, actuando en su lugar de forma más selectiva inhibiendo la proliferación de la célula T y su activación. Se desconoce el mecanismo molecular básico de acción.

Aunque la ciclosporina puede administrarse sola, suele hacerse junto a otros fármacos, como la azatioprina y la prednisona, lo que permite una reducción rápida de la dosis de corticosteroides. Las dosis iniciales de ciclosporina son de 6-12mg/kg/d por v.o., que se reducen a un nivel de mantenimiento de 3-5 mg/kg/d poco después del trasplante.

Contrapesando la eficacia de la ciclosporina está su considerable toxicidad. Pueden aparecer nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión refractaria, un aumento de la incidencia de neoplasias y varios efectos adversos menos graves (p. ej., la hipertrofia gingival y el hirsutismo). Los linfomas de células B y los trastornos linfoproliferativos policlonales de células B se relacionan con la activación de virus de Epstein-Barr (VEB) y se han observado más frecuentemente en pacientes que reciben dosis elevadas de ciclosporina o combinaciones de ciclosporina y otros inmunosupresores dirigidos a las células T. La nefrotoxicidad es especialmente preocupante. La ciclosporina parece provocar vasoconstricción de las arteriolas preglomerulares aferentes, provocando finalmente mionecrosis e hipoperfusión glomerular refractaria. El uso prolongado de la ciclosporina puede provocar una insuficiencia renal crónica irreversible. Aunque la concentración sanguínea de ciclosporina puede medirse con facilidad, no hay un medio adecuado de determinar la cantidad de ciclosporina que tiene un efecto terapéutico eficaz en un paciente dado. Además, las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no se correlacionan de forma fiable con sus efectos tóxicos.

El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor para los receptores de trasplantes hepáticos. Es un producto derivado que se libera en el crecimiento de un microorganismo cultivado (Streptomyces tsukubaensis). Sus efectos adversos son similares a los de la ciclosporina, aunque la hipertrofia de las encías y el hirsutismo son menos prominentes. También puede inducir diabetes. El tratamiento puede comenzar en el momento del trasplante o después y puede administrarse por vía i.v. o v.o. La dosis suele comenzar con 0,15-0,30 mg/kg/d cuando se administra por v.o. y de 0,05-0,1 mg/kg/d si se administra por vía i.v. La determinación periódica de las concentraciones sanguíneas ayuda a regular la dosis, y es esencial conocer las interacciones farmacológicas indeseables. El tacrolimus puede ser útil en pacientes en los que la ciclosporina ha provocado efectos tóxicos inaceptables o ha sido ineficaz.

Otros tratamientos inmunosupresores

Los intentos de obtener una inmunosupresión selectiva comprenden el uso de antisueros frente a linfocitos humanos o células tímicas en un esfuerzo para suprimir la inmunidad celular dejando la respuesta inmunitaria humoral del receptor intacta. También se utilizan anticuerpos monoclonales y radiación. Los tratamientos inmunosupresores en desarrollo son, entre otros, agentes químicos de diferentes tipos y sustancias biológicas, como anticuerpos seleccionados por sus propiedades especiales.

La globulina antilinfocitaria (GAL) y la globulina antitimocítica (GAT) son complementos útiles que permiten administrar otros inmunosupresores a dosis más bajas, menos tóxicas. La administración de GAL y GAT en el momento del trasplante puede ser beneficiosa por la incidencia de rechazo; además, su uso permite retrasar el inicio del tratamiento con ciclosporina y su toxicidad. La administración de GAL y GAT para controlar episodios de rechazo conocidos ha provocado claramente a una tasa de supervivencia del injerto superior. Las posibles reacciones adversas a los sueros heterólogos son las reacciones anafilácticas, la enfermedad del suero o la glomerulonefritis inducida por antígeno-anticuerpo. La utilización de fracciones séricas muy purificadas, su administración i.v. y su combinación con otros agentes inmunosupresores ha reducido en gran medida la incidencia de estas reacciones.

Los anticuerpos monoclonales frente a las células T ofrecen una concentración mucho mayor de moléculas de anticuerpo con actividad específica y menos proteínas séricas irrelevantes comparados con las fracciones de antiglobulina policlonales. El anticuerpo monoclonal múrido OKT3 puede revertir el rechazo. El OKT3 se une al complejo antígeno-receptor de la célula T (TCR/ CD3) provocando inicialmente una activación inespecífica de la célula T y un síndrome clínico prominente caracterizado por fiebre, rigidez, mialgias, artralgias e irritación del SNC y del aparato GI. Posteriormente, el OKT3 bloquea la unión del TCR al antígeno, lo que da lugar a la modulación de todo el complejo TCR/CD3 de la superficie de la célula T. En el momento del episodio del rechazo agudo se administran 5 mg/d de OKT3 i.v. durante 10-14 d. El OKT3 también se utiliza en el momento del trasplante; como la GAL, parece que retrasa el inicio de los episodios de rechazo y reduce su incidencia. Sin embargo, los beneficios obtenidos con la profilaxis con este agente deben sopesarse frente a sus efectos adversos tóxicos, el riesgo de una inmunosupresión excesiva y el riesgo de que el paciente desarrolle anticuerpos neutralizantes frente al anticuerpo monoclonal heterólogo, lo que le haría ineficaz si se necesitara más tarde para tratar un episodio de rechazo. Como sucede con la ciclosporina a dosis altas, se ha observado una mayor incidencia de trastornos linfoproliferativos de células B inducidas por el VEB con el uso repetido del OKT3.

A medida que conozcamos mejor el papel de las distintas subpoblaciones de células T en la reacción de rechazo, el uso de los anticuerpos monoclonales que reaccionen con subpoblaciones específicas permitirá incluso una mayor selectividad en la supresión inmunitaria. Por ejemplo, se están realizando ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales que reaccionan con antígenos presentes sólo en las células T activadas (respetando a las células T que no participan en el rechazo).

La irradiación para la inmunosupresión tiene un uso limitado en el trasplante. A veces se irradian el injerto y los tejidos receptores locales, bien como medida inmunosupresora profiláctica complementaria o durante el tratamiento de un rechazo establecido. La dosis total (habitualmente 4-6 Gy) está por debajo del umbral que podría causar lesión por radiación grave del propio injerto. Al tratar una leucemia refractaria, la radiación de todo el cuerpo con una dosis de 12 Gy combinado con quimioterapia destruye la capacidad inmunitaria del huésped (y las células leucémicas residuales). Esta irradiación se sigue de un aloinjerto de médula ósea.

El interés en la irradiación ha vuelto a estimularse por la siguiente observación: el tratamiento dirigido (con una protección adecuada como la utilizada para la enfermedad de Hodgkin) hacia todos los centros linfoides (irradiación linfática total) parece que proporciona una supresión profunda pero relativamente segura de la inmunidad celular. Parece estar mediada en un principio por la supresión de las células T, lo que puede detectarse tras la irradiación linfática total. En algunos pacientes, más tarde se ha observado una eliminación clonal de las células reactivas frente a antígenos específicos. La aplicación de la irradiación linfática total al trasplante es prometedora, pero experimental.

Tolerancia inmunitaria

Con los regímenes inmunosupresores inespecíficos utilizados en la actualidad parece conseguirse cierto grado de tolerancia. Sin embargo, los biólogos del trasplante esperan poder dar una supresión específica y selectiva de la respuesta del paciente sólo frente a los antígenos extraños del injerto, permitiendo suspender la inmunosupresión inespecífica. En los animales ha sido relativamente fácil conseguir la tolerancia frente a antígenos que se encuentran en el período neonatal cuando el sistema inmunitario está todavía madurando; sin embargo, los animales adultos han sido en su mayor parte refractarios a la inducción de tolerancia específica frente al antígeno. La tolerancia frente a antígenos extraños en los animales adultos ha exigido una observación cuidadosa de las condiciones (p. ej., la dosis de antígeno, la vía de inyección y la administración breve de otros inmunosupresores a dosis tóxicas). Se están desarrollando cada vez más métodos fiables de producir una falta de respuesta frente a antígenos específicos para el trasplante clínico, y es posible que lleguen a los ensayos clínicos en un futuro cercano.

TRASPLANTE DE RIÑÓN

A todos los pacientes con insuficiencia renal terminal (v. cap. 222) se les debe considerar para el trasplante, excepto a aquellos con riesgo de sufrir otra enfermedad que ponga en peligro su vida. El trasplante renal es ahora frecuente: para todos los niños >6 meses de edad con insuficiencia renal, el trasplante de riñón es el tratamiento de elección. Un trasplante satisfactorio no sólo libera al paciente de diálisis prolongadas, sino que también le proporciona las otras funciones metabólicas del riñón (p. ej., la estimulación eritropoyética y la homeostasia del calcio).

La supervivencia del paciente 1 año después de un trasplante a partir de un donante emparentado vivo es >95%, con un porcentaje de aloinjertos funcionantes del 90%. Posteriormente, se observa una pérdida anual del injerto del 3-5%, incluida la debida a la muerte del paciente. La tasa de supervivencia del paciente al cabo de un año tras un trasplante de un cadáver es del 90% y la supervivencia del injerto varía entre el 70 y el 90% en diferentes centros. En años posteriores se pierden el 5-8% de los injertos anualmente. Varios receptores de trasplantes renales tienen ahora injertos que han funcionado durante más de 30 años. Aunque se pensaba que el trasplante en pacientes mayores de 55 años conllevaba un riesgo inaceptable, el uso cuidadoso de los fármacos inmunosupresores y un control inmunológico cercano permiten el aloinjerto en pacientes seleccionados en la séptima década de su vida e incluso después.

Selección del donante y conservación de riñón. Los aloinjertos renales se obtienen a partir de familiares vivos o de cadáveres, excluyendo donantes con antecedentes de hipertensión, diabetes o enfermedades malignas (excepto posiblemente aquellos con neoplasias del SNC). En los posibles donantes vivos se evalúan también la estabilidad emocional, la función renal bilateral normal, la carencia de otras enfermedades sistémicas y la histocompatibilidad. Un donante vivo sacrifica su capacidad renal de reserva, puede tener conflictos psicológicos complejos y se enfrenta a cierta morbilidad debido a la nefrectomía; sin embargo, el pronóstico a largo plazo significativamente mejorado para un receptor de un aloinjerto con un buen grado de compatibilidad suele justificar la consideración del donante emparentado.

Alrededor de 2 de cada 3 trasplantes renales proceden de cadáveres de personas previamente sanas que sufrieron una muerte cerebral pero mantenían una función cardiovascular y renal estable. Tras la muerte cerebral, los riñones fueron extirpados lo más rápido posible y se enfriaron mediante perfusión. Para el almacenamiento hipotérmico simple se utilizan soluciones de enfriado especiales, que contienen concentraciones relativamente elevadas de sustancias poco permeables (p. ej., manitol o hetastarch) y concentraciones de electrólitos que se aproximan a las concentraciones intracelulares, para irrigar el riñón que después se almacena en una solución helada. Los riñones conservados de esta forma suelen funcionar bien si se trasplantan antes de 48 h. Utilizando la técnica más compleja de perfusión hipotérmica pulsátil continua con un perfundido oxigenado basado en el plasma, se han trasplantado con éxito riñones tras una perfusión ex vivo de hasta 72 h.

Preparación previa al trasplante y procedimiento. La preparación previa al trasplante comprende la hemodiálisis para asegurar un estado metabólico relativamente normal y la provisión de una vía urinaria inferior funcional y libre de infecciones. Puede ser necesaria una reconstrucción de la vejiga, una nefrectomía de los riñones infectados o la construcción de un asa ileal para el drenaje del aloinjerto. El riñón trasplantado suele colocarse a nivel retroperitoneal en la fosa ilíaca. Se realizan anastomosis vasculares a los vasos ilíacos y se establece la continuidad ureteral.

Tratamiento del rechazo. A pesar de la profilaxis con inmunosupresores iniciada justo antes del momento del trasplante, la mayoría de los receptores sufren uno o más episodios de rechazo agudo en el período precoz postrasplante. El deterioro de la función renal, la hipertensión, la ganancia de peso, el dolor a la presión y la tumefacción del injerto, la fiebre y la aparición en el sedimento urinario de proteínas, linfocitos y células tubulares renales sugieren el rechazo. Si el diagnóstico no está claro, se realiza una biopsia con aguja percutánea para realizar una evaluación histopatológica del tejido. En los receptores tratados con ciclosporina, a veces es difícil diferenciar una nefrotoxicidad inducida por el fármaco de un rechazo, incluso con la biopsia. El tratamiento inmunosupresor intensificado habitualmente revierte el rechazo. Si no se puede revertir, el tratamiento inmunosupresor se reduce progresivamente y el paciente vuelve a la hemodiálisis a esperar un trasplante posterior. Si la respuesta de rechazo al retirar la inmunosupresión da lugar a hematuria, dolor a la presión en el injerto o fiebre, es necesaria la nefrectomía del riñón trasplantado.

La mayoría de los episodios de rechazo u otras complicaciones (v. más adelante) aparecen en los 3-4 primeros meses del trasplante; la mayoría de los pacientes vuelven entonces a un estado de salud y actividad más normales. Sin embargo, a no ser que se produzcan efectos tóxicos o una infección grave, los inmunosupresores deben mantenerse, ya que incluso una breve supresión puede precipitar el rechazo.

Complicaciones. Algunos pacientes sufren un rechazo crónico del injerto. Otras complicaciones tardías son la toxicidad farmacológica, la recidiva de la enfermedad renal subyacente, los efectos adversos de la prednisona y la infección. Además, aumenta la incidencia de neoplasias malignas en los receptores de aloinjertos renales. El riesgo de carcinoma epitelial es 10-15 veces superior a lo normal; el de linfoma, de 30 veces. El tratamiento de estas neoplasias es similar al del cáncer en pacientes sin inmunosupresión. La reducción o interrupción de la inmunosupresión no suele ser necesaria para tratar los epiteliomas epidermoides, pero sí se recomienda para tumores más agresivos y linfomas. En los últimos años ha aumentado la frecuencia de linfomas de células B asociados con el VEB en los receptores de trasplantes. Aunque se han propuesto asociaciones individuales con la administración de ciclosporina y protocolos que utilizan GAL y OKT3, la correlación más probable es con el grado global de inmunosupresión conseguido con los inmunosupresores más potentes.

TRASPLANTE DE HÍGADO

El trasplante hepático es necesario en la disfunción hepática terminal. Las tasas de supervivencia han mejorado mucho con los avances en la técnica quirúrgica, la administración de ciclosporina y una mejor selección del paciente. La supervivencia al cabo de un año ha subido de un 30 a un 80-85% dependiendo del estado previo a la operación de los pacientes. Las muertes tardías han sido raras y a menudo se han atribuido a la recurrencia de la enfermedad (p. ej., cáncer, hepatitis) en lugar de a dificultades posteriores al trasplante. Un número cada vez mayor de pacientes tienen ahora aloinjertos funcionantes desde hace más de dos decenios. Los receptores de trasplantes con éxito pueden volver a una actividad social y laboral normal.

La llegada de la ciclosporina ha permitido una reducción precoz de la dosis de corticosteroides, lo que da lugar a una cicatrización postoperatoria mejor y una mayor resistencia a las infecciones graves. Con la mejora de los resultados, más pacientes se aceptan para el trasplante antes de alcanzar una fase final debilitada. Si un injerto fracasa, es posible otro trasplante hepático. En el momento actual, el 5-15% de los pacientes con trasplante de hígado que habrían fallecido reciben un segundo trasplante, con una tasa de éxito >60%. La mejoría en la tasa de éxito se debe no sólo a la ciclosporina, sino también a muchos detalles en el tratamiento del paciente.

Las indicaciones para el trasplante de hígado han sido principalmente enfermedades que provocan insuficiencia hepática crónica. En la insuficiencia aguda, el pronóstico es difícil de evaluar, el tiempo para obtener un donante vivo idóneo es a menudo inadecuado y el riesgo de infección viral recurrente en el hígado trasplantado es importante. Esto ocurre con ciertas intoxicaciones, por ejemplo, paracetamol. Sin embargo, si se puede procurar un hígado con rapidez, el trasplante puede salvar a los pacientes con insuficiencia hepática aguda y fulminante incluso tras el comienzo del coma hepático.

La hepatitis crónica terminal y la cirrosis biliar son las indicaciones más frecuentes para un trasplante hepático en los adultos, mientras que la atresia biliar y los déficit metabólicos innatos lo son en los niños. Los pacientes con una neoplasia maligna primaria tienen un pronóstico relativamente malo; el tumor recurre a menudo tras el trasplante en el paciente inmunodeprimido, lo que provoca que la supervivencia al cabo de un año sea de alrededor del 20%. Sin embargo, si el carcinoma hepático, especialmente el de tipo fibrolamelar, se limita al hígado, se han obtenido supervivencias prolongadas.

Selección del donante. Los donantes cadáver de hígados deben haber sido previamente personas sanas con un tamaño y un ABO compatible con el receptor. El antecedentes de disfunción hepática, hipotensión que necesitó un tratamiento vasopresor prolongado, de infección sistémica o de signos de isquemia o lesión hepática sugeridas por una elevación de las enzimas hepáticas excluyen la utilización del órgano.

Conservación del hígado y procedimientos de trasplante. No disponemos de métodos de conservación hepática extracorpórea prolongada; los hígados se almacenan en condiciones frías generalmente durante 8-16 h tras su extirpación. Se han trasplantado con éxito injertos almacenados durante >24 h, pero la incidencia de malfunción del injerto aumenta con el almacenamiento prolongado. La tipificación y emparejamiento tisular suelen realizarse de forma retrospectiva. La hepatectomía del receptor, que puede en ocasiones provocar una pérdida de sangre intraoperatoria de más de 20 unidades, es la parte más exigente del procedimiento del trasplante y a menudo se realiza en el seno de una hipertensión portal y tras una cirugía hepatobiliar previa. Las necesidades de transfusión en un receptor de trasplante adulto suelen ser menores de 8-10 unidades. Para completar el trasplante son necesarias cinco anastomosis: la vena cava hepática, la vena cava intrahepática, la vena portal, la arteria hepática y el conducto biliar. La colocación heterotópica del hígado, que proporciona un hígado auxiliar, obvia algunas dificultades técnicas. Sin embargo, debido a que los resultados han sido desalentadores, esta técnica sólo se ha utilizado de forma experimental. Debido a que se dispone de pocos donantes de un tamaño adecuado para los niños, se están utilizando injertos de tamaño reducido que consisten en un segmento de un hígado adulto; los resultados parecen ser equivalentes a los de los injertos pediátricos de tamaño completo. También se ha realizado con éxito el trasplante del segmento izquierdo de un progenitor a un niño, pero todavía es necesario evaluar el papel final de los parientes vivos como donantes.

Tratamiento del rechazo. Sorprendentemente, los aloinjertos hepáticos se rechazan de una forma menos intensa que otros aloinjertos de órganos. Por ejemplo, no siempre tiene lugar el rechazo hiperagudo de un hígado en los pacientes previamente sensibilizados a los antígenos del HLA o con incompatibilidad ABO. Las razones de este hecho se desconocen. Sin embargo, cuando el rechazo agudo fulminante o el rechazo crónico es refractario al tratamiento inmunosupresor, el tratamiento será un nuevo trasplante. El síndrome del conducto biliar evanescente, caracterizado por una colestasis intrahepática con una conservación de la función hepatocelular, es un patrón de rechazo crónico.

El tratamiento inmunosupresor típico en un adulto se realiza con ciclosporina, habitualmente 4-6 mg/kg/d i.v. que comienza en el momento del trasplante y después 8-14 mg/kg/d por v.o. cuando se tolera la alimentación por esta vía. Si se produce una disfunción renal se reducen las dosis, y se utilizan las concentraciones sanguíneas para aproximar la medida adecuada de la dosis. Los niños requieren a menudo dosis superiores para mantener concentraciones sanguíneas adecuadas. Si en el postoperatorio se utiliza un tubo en T para drenar la vía biliar, entonces pueden ser necesarias dosis más elevadas por la pérdida de ciclosporina por la bilis. Lo habitual es comenzar con metilprednisolona i.v. o prednisona v.o. a aproximadamente 10 mg/kg/d y reducirla de forma escalonada hasta una dosis de mantenimiento de 0,2 mg/kg/d. A veces también se utiliza 1-2mg/kg/d de azatioprina por v.o. o i.v.

Los episodios de rechazo agudos leves pueden ser autolimitados. El rechazo se sospecha cuando aparecen hepatomegalia, una bilis de color claro (que se ve en el drenaje del tubo en T) o hipocolia y, si hay síntomas de anorexia, dolor en el lado derecho y fiebre. La ictericia y las concentraciones séricas elevadas de enzimas hepáticas son hallazgos corroboradores. La biopsia con aguja puede proporcionar una confirmación anatomopatológica. Los episodios sospechosos de rechazo se tratan con corticosteroides, globulina antitimocítica (GAT) o anticuerpos monoclonales por vía i.v. Pueden esperarse numerosas complicaciones, incluidas las atribuibles a la propia y compleja operación, además del rechazo y las consecuencias de intentar controlarlo.

TRASPLANTE DE CORAZÓN

Resultados recientes de los trasplantes cardíacos han mostrado una supervivencia y rehabilitación prolongadas, iguales a las de los pacientes que reciben aloinjertos renales de cadáver, lo que ha llevado a utilizar más los trasplantes para tratar cardiopatías terminales. La rehabilitación de los receptores que sobreviven más de 1 año es excelente; más del 95% de los pacientes consiguen un estado cardiológico de clase I de la New York Heart Association, y más del 70% vuelven a su empleo con plena dedicación.

Las indicaciones frecuentes son la miocardiopatía, la enfermedad coronaria terminal y la incapacidad para abandonar los aparatos de apoyo cardíaco tras un IM o una cirugía cardíaca que no implique un trasplante. Los criterios de selección del receptor han sido rigurosos; el 25% de los pacientes considerados adecuados para el trasplante fallecen de la cardiopatía antes de disponer de un órgano adecuado. Como apoyo intermedio pueden utilizarse dispositivos de asistencia ventricular izquierda y corazones artificiales. La evaluación del donante comprende la evaluación de la función cardíaca, el estado pulmonar, la concordancia del tamaño y la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO. Los corazones que se donan se conservan mediante hipotermia simple. El tiempo total de isquemia se mantiene menos de 4-6 h, lo que excluye la posibilidad de obtenerlos de hospitales distantes.

Procedimiento del trasplante. El corazón se trasplanta en una posición ortotópica con anastomosis de la aorta, la arteria pulmonar y las venas pulmonares. El retorno venoso se consigue por medio de una sola anastomosis que une la pared posterior retenida de la aurícula derecha del receptor con la del órgano donante.

Tratamiento del rechazo. Los regímenes inmunosupresores son similares a los del trasplante renal o hepático. La supervivencia real al cabo de un año es de alrededor del 80% para los pacientes que reciben ciclosporina y de hasta el 60% para aquellos que reciben azatioprina. Se ha reducido el rechazo en el período postoperatorio inicial; alrededor del 40% de los pacientes no sufren rechazo comparados con menos del 10% de los que reciben azatioprina.

El comienzo del rechazo puede venir precedido de fiebre, malestar general, taquicardia, hipotensión e insuficiencia cardíaca, sobre todo del lado derecho. Pueden aparecer arritmias en los episodios de rechazo más intensos. En los casos más leves, sólo los signos encontrados en la biopsia pueden sugerir el rechazo. Con la utilización de la ciclosporina, cada vez se ha utilizado más la biopsia endomiocárdica transvenosa habitual para diagnosticar el rechazo, porque a menudo se carece de otros signos y síntomas y el rechazo se puede detectar antes de que la función del injerto se deteriore. El rechazo se trata con corticosteroides y GAT o OKT3, si es necesario. El rechazo leve detectado mediante criterios histológicos pero sin secuelas clínicas detectables no requiere tratamiento.

Complicaciones. La infección causa más de la mitad de todas las muertes tras un trasplante cardíaco; otras causas importantes son el rechazo, la arterioesclerosis de la arteria coronaria del injerto y las neoplasias malignas, cada una responsable del 5-20% de las muertes. La arteriosclerosis del injerto acelerada aparece como secuela en alrededor del 25% de todos los trasplantes cardíacos realizados con éxito. Esto puede deberse al resultado de un rechazo crónico e indolente mediado por mecanismos humorales. Parece que la ciclosporina, que aumenta mucho la incidencia de hipertensión tras el trasplante, también puede exacerbar la aterosclerosis coronaria del injerto, quizá por toxicidad directa sobre la vasculatura coronaria igual que se ve en el riñón. En pacientes con infecciones por citomegalovirus tras el trasplante se ha sospechado una mayor incidencia de aterosclerosis coronaria del injerto, lo que sugiere que en el desarrollo de esta complicación tardía devastadora puede participar una respuesta inmunitaria frente a antígenos virales.

TRASPLANTE DE PULMÓN Y DE PULMÓN-CORAZÓN

El trasplante de pulmón presenta problemas especiales por el riesgo de infecciones graves en un órgano trasplantado que está continuamente expuesto a aire ambiente no esterilizado y que depende del mecanismo de la tos, que el trasplante impide. La supervivencia actual al año de un receptor de un trasplante de pulmón es de alrededor de un 70% en la población de pacientes que prácticamente no tiene posibilidades de sobrevivir sin el trasplante. La tasa de supervivencia a largo plazo del trasplante de pulmón no se ha establecido completamente, pero la incidencia de pérdida tardía del injerto tras el trasplante parece ser menor que en otros órganos. La rehabilitación funcional es buena; la mayoría de los receptores reanudan sus actividades diarias. La capacidad de ejercicio está ligeramente limitada debido a la respuesta de hiperventilación.

Las opciones para el trasplante de pulmón son un solo pulmón, los dos pulmones o el trasplante combinado de corazón-pulmón. El primero es el que más se ha realizado. Las ventajas del trasplante de dos pulmones y de corazón-pulmón son la eliminación de todo el tejido potencialmente enfermo del tórax, y del trasplante de corazón-pulmón una cicatrización más segura de la anastomosis traqueal por la presencia de colaterales coronariobronquiales dentro del bloque corazón-pulmón. Las desventajas son la naturaleza más extensa de las operaciones y el hecho de que la reposición corazón-pulmón requiere circulación extracorpórea, la necesaria compatibilidad estrecha en cuanto al tamaño del tórax, el uso de dos o tres órganos donantes para un receptor y, en algunos casos, la sustitución de un corazón normal por otro que puede sufrir una disfunción posterior al trasplante. Las indicaciones del trasplante corazón-pulmón son la enfermedad vascular pulmonar o la enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa en la que está indicada la extirpación de todo el tejido pulmonar (p. ej., ciertos casos de fibrosis quística). Cuando no hay una anomalía cardíaca intrínseca o secundaria, el corazón original del receptor de trasplante corazón-pulmón puede convertirse a su vez en donante para un trasplante cardíaco.

El trasplante de un solo pulmón está más claramente indicado para los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva. Sus ventajas son la relativa simplicidad del procedimiento quirúrgico que evita la anticoagulación sistémica y la circulación extracorpórea, la mayor amplitud aceptable para el emparejamiento del tamaño entre el donante y el receptor y el uso óptimo de órganos, que deja disponible el corazón (y el pulmón contralateral) para otros receptores. Las desventajas son la posibilidad de un desequilibrio ventilación/perfusión entre los pulmones original y trasplantado y una mala cicatrización de las anastomosis bronquiales. Envolver las anastomosis bronquiales con epiplón ha reducido pero no eliminado este último problema.

El trasplante de los dos pulmones elimina todo el tejido pulmonar enfermo y en teoría puede aplicarse a todos los pacientes que no tienen una anomalía cardíaca irreversible. Sin embargo, la división de las arterias bronquiales del donante y las colaterales broncocoronarias complican la cicatrización traqueal.

Selección del donante y conservación. Los pulmones procedentes de cadáver deben pertenecer a personas no fumadoras menores de 40 años de edad. Debe haber signos mínimos de consolidación en la radiografía de tórax y la oxigenación ayudada con ventilador debe ser normal. La conservación del pulmón no está bien desarrollada; el trasplante pulmonar debe realizarse con rapidez. Con frecuencia antes de la extirpación se infunde in situ, a través de las arterias pulmonares del donante, una solución fría de cristaloides que contiene prostaciclina. Otra posibilidad es enfriar el pulmón donante por vía sistémica utilizando circulación extracorpórea, lo que evita introducir el cristaloide dentro de la vasculatura pulmonar.

Procedimiento del trasplante. Para el trasplante de un solo pulmón se realiza una toracotomía lateral en el receptor. Para las anastomosis se utilizan manguitos de arteria pulmonar, vena pulmonar y bronquio. Si el paciente no tolera el pinzamiento de la arteria pulmonar, será necesaria la circulación extracorpórea. El trasplante de corazón-pulmón se realiza mediante circulación extracorpórea a través de una toracotomía media con anastomosis aórtica y auricular derecha. La anastomosis traqueal se realiza en un punto situado inmediatamente por encima de la bifurcación. Los trasplantes de los dos pulmones precisan una reconstrucción quirúrgica más elaborada de los vasos y de las vías aéreas, pero han tenido un éxito creciente en los últimos años en los pacientes con un corazón normal.

Tratamiento del rechazo. El tratamiento se realiza con corticosteroides administrados rápidamente i.v. a dosis altas, GAT u OKT3. La GAL o el OKT3 profiláctico se utilizan con frecuencia durante las primeras dos semanas posteriores al trasplante. El rechazo agudo se produce en más del 80% de los pacientes, pero puede tratarse satisfactoriamente en un porcentaje muy grande de los casos. El rechazo pulmonar ocurre con más frecuencia que el rechazo cardíaco en los receptores de trasplantes de corazón-pulmón, de manera que las biopsias de endomiocardio no son siempre útiles. El rechazo se caracteriza por fiebre, disnea y reducción de la SaO2 y del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). El infiltrado intersticial que se ve en la radiografía es difícil de distinguir del de una infección. Para el diagnóstico se utilizan a menudo broncoscopia con lavado y biopsia transbronquial.

Complicaciones. Los procesos más preocupantes se relacionan con una mala cicatrización de las anastomosis bronquiales o traqueales. Hasta el 20% de los receptores de un solo pulmón sufren una estenosis bronquial, que puede tratarse a menudo con dilatación o la colocación de un stent. Para evitar interferir con la cicatrización de la estenosis bronquial, se omiten los corticosteroides del régimen inmunosupresor en el período postoperatorio precoz. Se utilizan dosis relativamente elevadas de ciclosporina (10-14 mg/kg/d por v.o.) y azatioprina (1,5-2,5 mg/kg/d por v.o. o i.v.).

Una complicación tardía del trasplante de pulmón es una bronquiolitis obliterante que causa una obstrucción lentamente progresiva de la vía aérea. Puede ser una manifestación del rechazo crónico. Se produce una reducción del FEV1 sin signos de ningún proceso pulmonar.

TRASPLANTE DE PÁNCREAS

El trasplante de páncreas es único entre los trasplantes de órganos vascularizados: en lugar de utilizarse para salvar la vida, intenta estabilizar o evitar las complicaciones devastadoras del órgano diana de la diabetes tipo I. Si las complicaciones de la diabetes (p. ej., la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía, la aterosclerosis acelerada) son el resultado directo de una mala homeostasia de la glucosa, la normalización de la glucemia del paciente puede estabilizar la progresión de estos procesos secundarios. Existen datos insuficientes para saber si se pueden conseguir tales resultados.

El éxito del trasplante pancreático se mide por la capacidad del receptor de permanecer con una glucemia normal sin necesidad de insulina exógena. En el último decenio, las tasas de éxito globales han mejorado desde <40% a >80% y varios centros comunican que más del 85% de los receptores siguen sin necesitar insulina. La mejora en las tasas de éxito se ha debido principalmente a la mejora de los regímenes de inmunosupresión y a los avances técnicos.

Selección del receptor y del donante. El trasplante de páncreas no es adecuado para todos los pacientes diabéticos. Debido a que el receptor intercambia los riesgos de la inyección de insulina por los riesgos de la inmunosupresión, el trasplante de páncreas se ha limitado generalmente sólo a los pacientes que ya necesitaban recibir fármacos inmunosupresores (es decir, diabéticos con insuficiencia renal que reciben un trasplante de riñón). Sin embargo, algunos centros están realizando ahora trasplantes aislados de páncreas en pacientes diabéticos sin nefrosclerosis diabética terminal pero con otras complicaciones graves de la diabetes. Cada vez se han utilizado más los trasplantes simultáneos de páncreas-riñón a partir de un solo cadáver con resultados metabólicos excelentes. El receptor se expone de este modo a la inducción de inmunosupresión con dosis elevadas sólo una vez y, como los dos órganos proceden del mismo donante, el rechazo puede controlarse en el riñón, que parece más proclive a este proceso que el páncreas, donde la detección del rechazo es difícil. Aunque la morbilidad postoperatoria aumenta tras el trasplante combinado, la supervivencia del aloinjerto renal no se altera.

Los donantes suelen tener entre 10 y 55 años sin antecedentes de intolerancia a la glucosa ni consumo excesivo de alcohol. (No resultan útiles la glucosa ni la amilasa sérica en el momento de la muerte, ya que estos valores están a menudo elevados en el marco de un traumatismo craneal y una reanimación de un traumatismo, incluso cuando el páncreas es normal.)

Procedimiento del trasplante. Entre los avances técnicos se encuentran el trasplante de todo el páncreas, que proporciona más células secretoras de insulina, en lugar de un segmento. Además, la incidencia de trombosis del injerto tras el trasplante se ha reducido mucho. Se ha demostrado que el drenaje de las secreciones exocrinas del páncreas en la vejiga urinaria a través de un conducto realizado a partir de un pequeño segmento de duodeno del donante, es superior a la del procedimiento que se utilizaba anteriormente. Sin embargo, con el drenaje vesical del páncreas, existe una pérdida obligada de bicarbonato y un aumento de las IVU. En los últimos años se ha utilizado cada vez más la unión del segmento de duodeno del donante directamente al intestino delgado del receptor.

El aloinjerto se coloca en una posición lateral en la parte inferior del abdomen. Las anastomosis vasculares en un trasplante de páncreas son las arterias celíaca y gastroentérica superior y la vena porta del donante a la arteria y vena ilíacas del receptor, respectivamente. Esto da lugar a que la insulina secretada pase a la circulación sistémica en lugar de a la portal con una hiperinsulinemia basal en ayunas.

Tratamiento del rechazo. La inmunosupresión es la misma que la utilizada por los pacientes con trasplantes renales (v. más atrás). En los tratamientos de inducción y de rechazo suelen utilizarse GAL o OKT3.

Complicaciones. Las principales complicaciones, además de las mencionadas antes, son el rechazo, la infección y la pancreatitis del injerto. En los pacientes que han recibido un trasplante aislado de páncreas es difícil detectar el rechazo, porque éste destruirá la mayoría de los injertos antes de que puedan verse anomalías en el metabolismo de la glucosa. No obstante, con un emparejamiento HLA excelente, la tasa de supervivencia del injerto es del 80%, comparable con la tasa de éxito global del trasplante combinado de riñón-páncreas.

ALOINJERTO DE CÉLULAS DE ISLOTE PANCREÁTICO

El trasplante de células de islote ha sido limitado en los seres humanos por problemas en la obtención de suficientes células de islote. Recientemente, se ha conseguido la independencia de insulina en diabéticos trasplantados con aloinjertos de islotes, utilizando células obtenidas de varios páncreas de cadáver. No se sabe si se podrá obtener una glucemia normal prolongada. El trasplante de células de islote tiene varias ventajas: las células pueden introducirse con facilidad dentro de la circulación portal del receptor mediante la canalización de la vena umbilical sin necesidad de una operación importante y los islotes se pueden conservar congelados. También existe la posibilidad de tratar las células de los islotes para reducir su inmunogenicidad.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

En los últimos dos decenios, el trasplante de médula ósea alogénico (TMO) ha evolucionado desde un procedimiento experimental reservado para pacientes con leucemia refractaria hasta un área de investigación clínica de expansión rápida que ofrece una cura potencial para los pacientes con anemia aplásica, leucemia aguda y crónica, cáncer de mama y tipos seleccionados de linfoma. El objetivo del TMO es aportar una población de células primordiales sanas que se diferenciará a células sanguíneas para reponer las células deficientes o patológicas del huésped. Los regímenes preparatorios intensivos, una profilaxis eficaz de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), el tratamiento con regímenes que se basan en la ciclosporina y la mejora en la asistencia de apoyo (p. ej., antibióticos, profilaxis del herpes virus y los citomegalovirus) ha conducido a una mejora significativa de la supervivencia a largo plazo sin enfermedad de los pacientes que se someten a un TMO. Se está estudiando el tratamiento con citocinas tras el TMO (p. ej., con factor estimulante de colonias) para ver si se puede mejorar o acelerar el proceso de implantación.

Indicaciones. Pueden beneficiarse de un TMO los pacientes con leucemia mieloblástica o leucemia linfoblástica. Los pacientes con una leucemia mieloide aguda trasplantados en primera remisión pueden ahora esperar una probabilidad aproximada de un 50-60% de supervivencia prolongada sin enfermedad. También se consiguen posibilidades similares tras el trasplante de adultos con leucemia linfoblástica aguda en las primeras remisiones. La probabilidad de recaída se correlaciona con el estado de remisión en el momento del trasplante, que va desde un 20% en la primera remisión a un 60% en la enfermedad más avanzada. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con leucemia mieloide crónica que recibieron un TMO en la fase de remisión es del 60-70%.

El TMO pediátrico ha aumentado debido a su potencial para curar a los niños con enfermedades genéticas (p. ej., talasemia, anemia de células falciformes, inmunodeficiencias, errores innatos del metabolismo).

Indicaciones del donante. El factor clave que limita el uso del TMO es la ausencia de donantes. Como sólo el 25-30% de los pacientes tienen un hermano con un HLA idéntico, a menudo son necesarios otros donantes. Existen dos posibilidades: 1) la médula puede proceder de un donante vivo no emparentado; la donación de médula es un procedimiento simple y seguro. Están aumentando los registros nacionales e internacionales de donantes voluntarios para aumentar la posibilidad en encontrar un emparejamiento exacto del HLA para cualquier receptor dado. 2) Se han utilizado cada vez más donantes emparentados que tienen un HLA idéntico. Los resultados con cualquiera de estos procedimientos sugiere una probabilidad de supervivencia sin enfermedad prolongada del 30-50% en pacientes con leucemia aguda o crónica o anemia aplásica; es decir, que en la mayoría de las situaciones los resultados son algo inferiores a los de médulas de hermanos con HLA idéntico.

Otra opción para el TMO es el trasplante autólogo (extracción de la propia médula del paciente cuando se ha conseguido una remisión completa, seguida de un tratamiento ablativo del paciente con la esperanza de destruir cualquier tumor residual y del rescate con la propia médula ósea del paciente). Desde que se utiliza un autoinjerto, no es necesaria ninguna inmunosupresión salvo la dosis elevada de quimioterapia utilizada para erradicar el tumor y eliminar la médula ósea; los problemas posteriores al trasplante respecto a la EICH son mínimos. Las indicaciones del TMO autólogo son las recaídas de linfoma sensible a quimioterapia, en el que se ha conseguido un éxito de un 30-40%, y la leucemia aguda en remisión, en la que se ha observado una tasa de éxito del 20-50%. Las tasas de éxito son inferiores en la enfermedad más avanzada y con los cánceres sólidos que responden (p. ej., tumores de mama o de células germinales). Sigue habiendo dos obstáculos principales para una aplicación satisfactoria del TMO autólogo: la posibilidad de contaminación del inóculo medular con células tumorales y la ausencia de actividad de injerto frente al tumor (al contrario de lo que se ve en el TMO alogénico), que contribuyen a las tasas de recidiva tumoral más elevadas observadas. Por ello, el desarrollo de esquemas para purgar la médula ex vivo y para modular la respuesta inmunitaria del receptor tras un trasplante constituyen un área activa de investigación.

Preparación del receptor. El desarrollo de regímenes preoperatorios intensos ha mejorado el resultado al reducir la incidencia del rechazo y recaída. Estos regímenes han aumentado el potencial antitumoral y antileucémico y han dado lugar a una mieloablación superior, necesaria para destruir la médula del huésped y dejar sitio para el injerto donante sin comprometer los elementos estromales esenciales para la implantación. Los regímenes preoperatorios también suprimen el sistema inmunitario del paciente para permitir la aceptación del injerto.

Los pacientes reciben dosis elevadas de ciclofosfamida y radiación corporal total, o ambas, en los regímenes de preparación estándar. La tasa de rechazo es <5% en los trasplantes para los pacientes con leucemia a partir de donantes con el HLA idéntico. Para los pacientes con anemia aplásica y múltiples transfusiones, la tasa de rechazo se ha reducido de forma significativa por el aumento de la inmunosupresión durante la inducción del trasplante. Los dos regímenes preoperatorios más frecuentes son la ciclofosfamida a dosis elevadas (p. ej., 60 mg/kg/d durante 2 d) y la irradiación corporal total o un régimen de busulfán (p. ej., 4 mg/kg/d durante 4 d) y ciclofosfamida sin irradiación corporal total. A veces se añaden otros fármacos (p. ej., etopósido y citarabina) a estos regímenes de trasplante para maximizar las propiedades antitumorales, la mieloablación y la inmunosupresión.

Procedimiento del trasplante. El procedimiento del trasplante es relativamente sencillo. A los pacientes se les administran dosis elevadas de quimioterapia y radiación corporal total, o ambas. Después se aspira la médula a partir de la cresta ilíaca de un donante con el HLA compatible y se administra por vía i.v. en el paciente. Los pacientes tienen una pancitopenia intensa hasta que el injerto se implanta, habitualmente en las 2-3 primeras semanas de inyectar la médula ósea.

Complicaciones. Las complicaciones precoces son que el huésped rechace la médula ósea, la EICH aguda y las infecciones. Las complicaciones tardías son la EICH crónica, la inmunodeficiencia prolongada y la recurrencia de la enfermedad.

Enfermedad injerto contra huésped. La EICH es una enfermedad en la que células T inmunocompetentes del donante reaccionan frente a los antígenos de un receptor inmunodeprimido. El principal problema en el trasplante alogénico es la prevención y control de la EICH. Los síntomas y signos de la EICH aguda son la fiebre; la dermatitis exfoliativa; la hepatitis con hiperbilirrubinemia; los vómitos; la diarrea y el dolor abdominal que puede progresar a íleo, y la pérdida de peso. Aunque el mejor conocimiento del complejo principal de histocompatibilidad ha ayudado a conocer la etiología de la EICH, los pacientes emparejados para los loci A, B, C y DR tienen una incidencia de EICH del 30-60%. Resulta sorprendente que el síndrome de la EICH se ha comunicado incluso en pacientes que reciben trasplantes singénicos (entre gemelos idénticos) o trasplantes autólogos (con su propia médula). Aunque la introducción de la ciclosporina a principios de los 80 ha reducido mucho la incidencia y gravedad de la EICH, continúa siendo la principal causa de mortalidad y morbilidad grave tras un TMO alogénico.

Alrededor de 1/3 a 1/2 de receptores de TMO sufren una forma crónica más indolente de EICH. Aunque la piel, el hígado y el intestino siguen siendo los órganos más afectados, también se observan otras áreas de afectación (p. ej., articulaciones, pulmón). Resulta interesante que puede aparecer una bronquiolitis obliterante similar a la que se ve tras un trasplante de pulmón. Finalmente, el 20-40% de los pacientes fallecen de las complicaciones asociadas con la EICH, siendo la incidencia superior cuando la médula donante no procede de un hermano con el HLA idéntico. En los pacientes sin secuelas crónicas de EICH, toda la inmunosupresión puede suspenderse 6 meses después del TMO, lo que hace que sean raras las complicaciones tardías en estos pacientes, al contrario que con la necesidad continuada de inmunosupresores y las complicaciones resultantes en los receptores de trasplantes de órganos sólidos.

Un área de investigación clínica activa, dirigida a reducir la incidencia de EICH, ha sido la eliminación de las células T de la médula del donante con anticuerpos monoclonales, utilizando la técnica de rosetas o la separación mecánica antes de administrar la médula. La eliminación de las células T ha sido muy eficaz en la reducción de la incidencia y gravedad de la EICH; no obstante, han aumentado las incidencias de fracaso del injerto y recaída. Una posible explicación es que las citocinas liberadas en la reacción de injerto contra huésped favorezcan la multiplicación y la maduración de la célula primordial necesaria para la implantación del injerto. Los pacientes que sufren EICH tienen tasas de recaída significativamente menores, lo que sugiere que las células T responsables de la EICH intervienen probablemente en el efecto del injerto frente a la leucemia. Otros agentes utilizados para evitar o tratar la EICH son el metotrexato, los corticosteroides, la GAT y los anticuerpos monoclonales frente a antígenos expresados en las células T maduras.

La EICH puede también seguir a transfusiones sanguíneas en casos excepcionales, ya que incluso un número pequeño de células T del donante puede inducir esta reacción. Tales situaciones son las transfusiones de sangre fetal intrauterinas y las transfusiones a pacientes inmunodeprimidos (p. ej., a receptores de TMO, leucemia, linfoma, neuroblastoma, linfoma Hodgkin y no Hodgkin). Los productos sanguíneos que se administran a los pacientes con riesgo deben irradiarse para evitar el desarrollo de un EICH (v. en cap. 129).

Infección. Tras el régimen preparatorio para el TMO, el recuento de leucocitos puede tardar 2-3sem en recuperarse. Durante este tiempo, los pacientes son muy susceptibles a las infecciones. La profilaxis con aciclovir ha reducido espectacularmente el riesgo de infecciones por herpes simple en este tiempo. Incluso tras la implantación del injerto, los pacientes continúan estando inmunodeprimidos y con riesgo de padecer infecciones por los fármacos utilizados para tratar laEICH. Una infección tardía preocupante es la neumonitis intersticial por citomegalovirus, que generalmente aparece 40-60 d después del trasplante. Los pacientes presentan taquipnea, disnea, hipoxemia y una radiografía de tórax con infiltrados pulmonares bilaterales. La mortalidad de la neumonitis intersticial por citomegalovirus era del 80-90%, pero el tratamiento con ganciclovir e inmunidad pasiva con inmunoglobulinas ha reducido la mortalidad a alrededor del 25-40%. Los pacientes tienen también riesgo de sufrir neumonía por neumocistis, pero la administración profiláctica de trimetoprima-sulfametoxazol ha reducido espectacularmente la incidencia de esta infección.

TRASPLANTE DE OTROS ÓRGANOS Y TEJIDOS

Los aloinjertos cutáneos son útiles para los pacientes con quemaduras extensas u otras causas de pérdida masiva de piel. Cuando hay insuficientes zonas donantes para utilizar sólo autoinjertos, se alternan tiras de autoinjertos y aloinjertos, cubriendo toda el área denudada para reducir las pérdidas de líquido y proteínas y resistir la infección invasora. Los aloinjertos se rechazan, pero estas áreas denudadas de forma secundaria pueden volver a recubrirse con autoinjertos tomados de los lugares donantes originales cicatrizados. Los aloinjertos también sirven como vendajes para las quemaduras o heridas infectadas que rápidamente se vuelven estériles y desarrollan granulaciones bien vascularizadas sobre las que pueden prender con facilidad los autoinjertos. Las células cutáneas, expandidas en cultivos antes de volver al paciente quemado, pueden también ayudar a cubrir quemaduras extensas, como muchas «pieles artificiales» introducidas recientemente, que se componen de células cultivadas sobre una capa sintética.

El trasplante de cartílago se caracteriza porque los condrocitos constituyen uno de los pocos tipos de células de mamífero que pueden servir de aloinjerto sin sucumbir a la respuesta inmunitaria, en apariencia porque la escasa población de células de cartílago hialino está protegida del ataque celular por la matriz cartilaginosa que la rodea. En los niños, el cartílago hialino obtenido de los cadáveres puede utilizarse para reponer los defectos nasales o del pabellón auricular. En los adultos, los autoinjertos (habitualmente del cartílago costal) se utilizan más para tratar lesiones graves. Se está intentando utilizar aloinjertos de cartílago para volver a formar la superficie articular de articulaciones destruidas por la artritis.

El injerto óseo se utiliza ampliamente, pero, excepto para los autoinjertos, ninguna célula ósea viable del donante sobrevive en el receptor. Sin embargo, el resto de la matriz muerta tiene la capacidad de inducir hueso que estimula a los osteoblastos del huésped a volver a colonizar la matriz y depositar hueso nuevo, sirviendo así como andamio para llenar y estabilizar los defectos hasta que se forme hueso nuevo. La resección masiva de tumores óseos malignos y la reconstrucción mediante la implantación de aloinjertos compuestos de hueso y cartílago son abordajes prácticos para salvar extremidades que de otra forma serían amputadas. Los aloinjertos de cadáveres se conservan mediante congelación para reducir la inmunogenicidad del hueso (que está muerto en el momento de la implantación) y la glicerolización para mantener la viabilidad del condrocito. No se utiliza ningún tratamiento inmunosupresor tras el implante. Aunque estos pacientes desarrollan anticuerpos anti-HLA, el seguimiento temprano no revela signos de degradación del cartílago.

El trasplante de intestino delgado es un procedimiento en desarrollo que puede aplicarse a un pequeño grupo de pacientes con un área de absorción intestinal inadecuada debido a catástrofes intestinales (p. ej., vólvulo, enterocolitis tóxica, traumatismo). Los trasplantes de intestino delgado deben limitarse a los pacientes que no pueden tolerar la nutrición parenteral crónica y no tienen otra opción de supervivencia. Tras un trasplante de intestino delgado se están consiguiendo ahora supervivencias de más de un año con una función enteral intacta. Queda por resolver el aspecto de la longitud óptima del segmento a trasplantar, el uso de drenaje venoso sistémico frente al portal del injerto, la conveniencia o no de una continuidad directa del trasplante con el tracto GI del receptor y el papel de los donantes vivos emparentados para aloinjertos de intestino delgado. Debido a la gran cantidad de tejido linfoide asociado al intestino, la EICH es un problema mucho mayor en los trasplantes de intestino delgado que en otros aloinjertos vascularizados. Un abordaje experimental es el tratamiento previo del injerto para eliminar las células que causan la EICH y quizá también reducir la inmunogenicidad del órgano.

Se ha comunicado que el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson con autoinjertos de tejido medular suprarrenal colocado mediante esteroataxia en el SNC provoca una mejoría sintomática. También se han propuesto aloinjertos de tejido suprarrenal, especialmente procedente de fetos. El tejido del mesencéfalo ventral del feto implantado mediante esteroataxia en el putamen de un paciente con enfermedad de Parkinson ha mejorado la rigidez y bradicinesia del paciente. No obstante, con los debates éticos y políticos que existen sobre la conveniencia de utilizar tejido fetal humano, es improbable que se realice un gran ensayo controlado suficiente para evaluar de forma adecuada el trasplante nervioso fetal. Se están estudiando xenoinjertos de células con actividad endocrina a partir de cerdos.

Los implantes de timo fetal obtenidos de niños nacidos muertos pueden reponer la capacidad de respuesta inmunitaria de los niños con aplasia tímica y en consecuencia una ausencia de desarrollo normal del sistema linfoide. Debido a que el receptor no tiene capacidad de respuesta inmunitaria, no es necesaria la inmunosupresión; sin embargo, la EICH (v. más atrás) puede ser grave.

Los autoinjertos de tejido paratiroideo (e incluso raramente aloinjertos) se han utilizado con éxito. Algunos grupos han recomendado el autotrasplante de paratiroides para el tratamiento de los pacientes con hipercalcemia debida a hiperplasia secundaria. La técnica implica eliminar todo el tejido paratiroideo del cuello, colocando algunas tiras de tejido en un hueco realizado en el músculo del antebrazo, en donde más tarde se puede localizar el tejido con facilidad si la hipercalcemia recurre. Los aloinjertos pueden utilizarse en pacientes con hipoparatiroidismo yatrogénico que evolucionan de forma satisfactoria con un tratamiento médico óptimo. Dado que la inmunosupresión es necesaria, este procedimiento raramente está indicado a no ser que el paciente reciba también un aloinjerto renal, para el que será necesaria la inmunosupresión.