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15 / HIPERLIPIDEMIA

(Hiperlipoproteinemia)

Niveles elevados de lipoproteínas en el plasma que pueden ser de origen primario o secundario.

(V. también Aterosclerosis, cap. 201.)

Los principales lípidos plasmáticos, incluidos el colesterol (o colesterol total [CT]) y los triglicéridos, no circulan libremente en solución en el plasma, sino que están unidos a proteínas y son transportados en forma de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Las principales clases de lipoproteínas -quilomicrones, proteínas de muy baja densidad (pre-b) (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (b-) (LDL) y proteínas de alta densidad (a-) (HDL)- aunque están estrechamente interrelacionadas, suelen clasificarse en términos de sus propiedades fisicoquímicas (p. ej., movilidad electroforética y densidad después de su separación en la ultracentrífuga). Los principales lípidos transportados en la sangre son los triglicéridos; entre 70 y 150 g entran en el plasma y lo abandonan diariamente, en comparación con 1 a 2 g de colesterol o fosfolípidos. Los quilomicrones, las lipoproteínas de mayor tamaño, transportan los triglicéridos exógenos desde el hígado por el conducto torácico al sistema venoso. En los capilares de los tejidos adiposo y muscular, el 90% de los triglicéridos de los quilomicrones es extraído por un grupo de lipasas específicas. Los ácidos grasos y el glicerol, derivados de la hidrólisis de los quilomicrones, entran en los adipocitos y en las células musculares para su uso energético o para su almacenamiento. El hígado elimina después las partículas remanentes de los quilomicrones. Las VLDL transportan principalmente los triglicéridos endógenos desde el hígado a los mismos lugares periféricos (adipocitos y células musculares) para su almacenamiento y utilización. Las mismas lipasas que actúan sobre los quilomicrones degradan con rapidez los triglicéridos endógenos en las VLDL, originando lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) que son desprovistas de la mayor parte de sus triglicéridos y apoproteínas superficiales. En 2 a 6 h estas IDL continúan siendo degradadas por la eliminación de más triglicéridos, originando LDL, las cuales a su vez tienen una vida media plasmática de 2 a 3 d. Las VLDL son, por tanto, la principal fuente de las LDL plasmáticas.

El destino de las LDL no está claro: el hígado elimina alrededor de un 70%, y se han encontrado lugares receptores activos en la superficie de los hepatocitos y otras células que fijan específicamente apolipoproteína B (apo B, el ligando asociado con las LDL que se une a los receptores de las LDL) y eliminan la mayor parte de las LDL de la circulación. Una pequeña e importante cantidad de LDL parece ser eliminada de la circulación por vías ajenas a los receptores de LDL, como la captación por receptores depuradores de la superficie de los macrófagos que pueden migrar al interior de las paredes arteriales, donde se convierten en las células espumosas de las placas ateroscleróticas.

La hipercolesterolemia puede ser el resultado de una sobreproducción o de un aclaramiento insuficiente de VLDL o de un aumento de la conversión de las VLDL a LDL. La sobreproducción de VLDL por el hígado puede ser causada por obesidad, diabetes mellitus, exceso de alcohol, síndrome nefrótico o trastornos genéticos; cada uno de esos procesos puede producir un aumento de los niveles de LDL y CT y suele asociarse con hipertrigliceridemia. El defecto del aclaramiento de las LDL puede deberse a defectos estructurales determinados genéticamente en la apo B (el ligando) que reducen la fijación de la apo B a receptores de LDL por lo demás normales. De otro modo, el aclaramiento reducido puede deberse a un número reducido o a una función anormal (baja actividad) de los receptores de las LDL, que pueden ser consecuencia de causas genéticas o dietéticas. La función anormal del receptor de LDL mediada genéticamente suele ser causada por defectos moleculares en la estructura proteica de los receptores, es decir, el mecanismo usual de los trastornos genéticos descrito más adelante.

Cuando el colesterol de la dieta (como constituyente de los remanentes de los quilomicrones) llega al hígado, los niveles elevados resultantes de colesterol intracelular (o un metabolito del colesterol en el hepatocito) inhiben la síntesis de receptores de LDL; esta inhibición tiene lugar en el nivel de transcripción del gen de las LDL. Una reducción del número de receptores de LDL conduce a niveles plasmáticos de LDL más elevados y, por consiguiente, del CT. Los ácidos grasos saturados también aumentan los niveles de LDL y de CT en el plasma; el mecanismo de acción está relacionado con una actividad reducida de los receptores de LDL. En Estados Unidos, la ingesta dietética de colesterol y ácidos grasos saturados es alta y se piensa que es la explicación de un aumento medio de hasta 25 a 40 mg/dl (0,65 a 1,03 m mol/l) de los niveles sanguíneos de LDL, suficiente para elevar significativamente el riesgo de arteriopatía coronaria (AC).

Diagnóstico

Al diagnosticar una hiperlipoproteinemia es difícil definir un nivel normal de CT en el plasma. Los estudios prospectivos han mostrado que la incidencia de AC aumenta linealmente con el CT plasmático y que los valores considerados antes normales en Estados Unidos son más altos que los que se encuentran en poblaciones con una baja incidencia de aterosclerosis. Además, la evidencia (a partir de ensayos clínicos prospectivos bien diseñados) muestra que reducir precisamente los promedios de los niveles estadounidenses de CT (y de LDL) en Pacientes con AC hace más lenta la progresión de la enfermedad o la invierte.

El CT plasmático óptimo para un adulto de edad media sin AC es probablemente £200 mg/dl (£5,18 m mol/l). Habitualmente la hipercolesterolemia se ha definido como un valor superior al percentil 95 para la población, que oscila desde 210 mg/dl (5,44 m mol/l) en los estadounidenses <20 años de edad hasta >280 mg/dl (>7,25 m mol/l) en los >60 años. Sin embargo, estos límites son claramente excesivos debido al alto riesgo conocido de enfermedad cardiovascular a esos niveles.

Según un acuerdo del National Cholesterol Education Program (NCEP), los niveles de CT <200 mg/dl (<5,18 m mol/l) se definen como los deseables, los niveles entre 200 y 240 mg/dl (5,18 y 6,22 m mol/l) como el límite superior de la normalidad y los niveles >240 mg/dl (>6,22 m mol/l) como altos.

En los Pacientes sin manifestaciones clínicas de enfermedad vascular coronaria o aterosclerótica, el NCEP recomienda un reconocimiento médico que incluya la determinación del CT y el colesterol-HDL al menos una vez cada 5 años. Se lleva a cabo una evaluación posterior en los Pacientes con un CT alto, en los que tienen valores bajos de colesterol-HDL (<35 mg/dl [<0,91 m mol/l]) o en los que tienen valores de CT en el límite superior de la normalidad que tienen al menos dos factores de riesgo de AC (edad >45 años en hombres o >55 en mujeres [o estado posmenopáusico sin reposición de estrógenos], PA alta, tabaco, diabetes, HDL <35 mg/dl, o antecedentes familiares de AC antes de los 55 años de edad en un varón pariente en primer grado o antes de los 65 años de edad en una mujer pariente en primer grado). Esta evaluación debe incluir niveles en ayunas de CT, triglicéridos y HDL. Las LDL se calculan entonces aplicando la siguiente fórmula: colesterol-LDL = CT - colesterol-HDL - triglicéridos/5. (Esta fórmula sólo es válida cuando los triglicéridos son <400 mg/dl [<4,52 m mol/l]). Un nivel alto de las HDL (>60 mg/dl [>1,55 m mol/l] se considera un factor de riesgo negativo y reduce el número de factores de riesgo en una unidad.

El NCEP recomienda que las decisiones de tratamiento se basen en el nivel calculado de LDL. En Pacientes con LDL elevadas (³160 mg/dl [³4,14 m mol/l]) que tienen menos de dos factores de riesgo además de las LDL elevadas y que no tienen signos clínicos de enfermedad aterosclerótica, el objetivo del tratamiento es un nivel de LDL <160 mg/dl. En los que tienen al menos otros dos factores de riesgo, el objetivo del tratamiento es un nivel de LDL <130 mg/dl (<3,37 m mol/l). Cuando el nivel de LDL sigue siendo >160 mg/dl a pesar de las medidas dietéticas, y el Paciente tiene dos o más factores de riesgo (además de unas LDL altas), o cuando los niveles de LDL siguen siendo >190 mg/dl (>4,92 m mol/l) incluso sin factores de riesgo adicionales, debe valorarse la posibilidad de añadir un tratamiento farmacológico.

En los Pacientes con AC, enfermedad vascular periférica o enfermedad cerebrovascular, el objetivo del tratamiento es alcanzar una LDL <100 mg/dl (<2,59 m mol/l).

Todos los Pacientes con evidencia clínica de enfermedad coronaria o ateroesclerótica deben evaluarse con una muestra de sangre del Paciente en ayunas para determinar CT, triglicéridos y HDL. Las LDL se calculan de nuevo como se describió antes.

En contraste con lo que ocurre con el CT plasmático, no está claro si los triglicéridos plasmáticos son variables de riesgo independientes; como el CT, varían con la edad. Un nivel de triglicéridos <200 mg/dl (<2,26 m mol/l) se considera normal, 200 a 400 mg/dl (2,26 a 4,52 m mol/l) es un valor alto en el límite superior de la normalidad y >400 mg/dl (>4,52 m mol/l) es un valor alto. La hipertrigliceridemia se ha asociado con diabetes, hiperuricemia y pancreatitis (cuando los niveles son >600 mg/dl [>6,78 m mol/l]).

Como se indica más adelante, puede obtenerse aún más información acerca del riesgo de una AC mediante la consideración del CT plasmático como si fuera una más de las diversas unidades de transporte de lípidos, es decir, las lipoproteínas. Del 60 al 75% del CT plasmático es transportado en las LDL, cuyos niveles son directamente proporcionales al riesgo cardiovascular. Las HDL, que dan cuenta del 20 al 25% del CT plasmático, están inversamente asociadas con el riesgo cardiovascular. Los niveles de HDL tienen una correlación positiva con el ejercicio, el consumo moderado de alcohol y el tratamiento de reposición de estrógenos y se correlacionan inversamente con el consumo de tabaco, la obesidad y el uso de la mayoría de los anticonceptivos que contienen progestinas. Los estudios muestran que la prevalencia de AC con niveles de HDL de 30 mg/dl (0,78 m mol/l) es más del doble que con 60 mg/dl, y los niveles altos de LDL o los bajos de HDL están asociados independientemente con el aumento de riesgo de AC. Por tanto, es preciso determinar si los niveles de CT elevados se deben a un aumento de las LDL o de las HDL. En países o en grupos (p. ej., lactovegetarianos adventistas del Séptimo Día) en los que el CT y el colesterol-LDL son bajos debido a sus hábitos nutricionales (gran reducción de la ingesta total de grasas saturadas y colesterol), los niveles de LDL suelen ser relativamente bajos y el riesgo de AC es bajo. Sin embargo, en el estudio de Framingham sobre la población en Estados Unidos, hombres y mujeres (consumidores de la dieta típica estadounidense rica en grasas) con niveles de LDL relativamente normales (120 a 160 mg/dl [3,11 a 4,14 m mol/l]) y HDL <30 mg/dl presentaban un mayor riesgo de AC.

Métodos de laboratorio e interpretación de los resultados

Se puede hacer generalmente una valoración clínica útil de los lípidos determinando en el plasma los niveles del CT, colesterol-HDL y triglicéridos después de ayunar el Paciente durante ³12 horas. Debe observarse en la muestra si existe una capa lechosa de quilomicrones después de dejarla en reposo en el frigorífico a 4 bC durante la noche. El CT plasmático se puede determinar mediante colorimetría, cromatografía gas-líquido, métodos enzimáticos u otros métodos «directos» automatizados. Los métodos enzimáticos suelen ser más exactos y son estándar en la práctica totalidad de los laboratorios clínicos. Los triglicéridos plasmáticos suelen determinarse por métodos colorimétricos, enzimáticos o fluorométricos en forma de glicerol tras la hidrólisis enzimática a glicerol y formaldehído. Los niveles de HDL se determinan enzimáticamente tras la precipitación de las VLDL, las IDL y las LDL del plasma. (Para el cálculo de las LDL, v. más atrás.) La electroforesis de las lipoproteínas sólo es de utilidad en las dislipemias y en general ha sido sustituida por el análisis de las apoliproteínas.

La mayor parte de las elevaciones del CT o los triglicéridos son moderadas y se deben principalmente a excesos dietéticos. Una hiperlipidemia más intensa se debe a un grupo heterogéneo de trastornos que difieren en rasgos clínicos, pronóstico y respuesta terapéutica. Un nivel plasmático alto de cualquier lipoproteína puede producir hipercolesterolemia. Análogamente, una hipertrigliceridemia puede ser consecuencia de aumento de los niveles de quilomicrones, VLDL o de ambos. Por tanto, es importante definir un patrón lipoproteico preciso, especialmente al elegir una dieta y un tratamiento farmacológico adecuados. La tabla 15-1 describe los cinco tipos de hiperlipoproteinemia. Dado que cada clase de lipoproteínas tiene una composición relativamente constante respecto al CT y los triglicéridos, y dado que los dos tipos de partículas de mayor tamaño (quilomicrones y VLDL) reflejan la luz y causan turbidez plasmática, el tipo específico de hiperlipoproteinemia se puede determinar generalmente observando una muestra de plasma en reposo tras 24 h de almacenamiento a 4 ÞC, seguida de una determinación más precisa del CT y los triglicéridos. Un plasma de aspecto turbio o lechoso tiene que estar originado por un aumento de las VLDL; si el plasma es transparente, un aumento del CT tiene que estar causado por LDL o HDL elevadas. Si se ha formado una capa cremosa, tiene que ser consecuencia de un aumento de los quilomicrones. El análisis de las apolipoproteínas o la electroforesis no suelen ser necesarios.


Determinar el patrón de lipoproteínas no es la conclusión del proceso diagnóstico. La hiperlipoproteinemia puede ser secundaria a otros trastornos que deben descartarse (p. ej., hipotiroidismo, alcoholismo, nefropatía) o puede ser primaria (generalmente familiar), en cuyo caso debe llevarse a cabo una detección selectiva para identificar otros miembros de la familia (a menudo asintomáticos) con hiperlipoproteinemia.

Al evaluar las determinaciones de lípidos o lipoproteínas es preciso tener en cuenta lo siguiente: 1) Los niveles de lípidos y lipoproteínas aumentan con la edad. Un valor aceptable para un adulto de edad media podría ser alarmantemente alto en un niño de 10 años. 2) Como los quilomicrones aparecen normalmente en la sangre de 2 a 10 h después de una comida, debe utilizarse una muestra en ayunas (12 a 16 h). 3) Los niveles de lipoproteínas están sometidos a un control metabólico dinámico y son afectados fácilmente por la dieta, las enfermedades, los fármacos y los cambios del peso corporal. El análisis de los lípidos debe llevarse a cabo durante una fase estacionaria. Si los resultados son anormales deben explorarse al menos otras dos muestras antes de elegir el tratamiento. 4) Cuando la hiperlipoproteinemia es secundaria a otro trastorno, el tratamiento de éste corregirá generalmente la hiperlipoproteinemia.

Tratamiento

El tratamiento de la mayoría de los Pacientes con hiperlipoproteinemia es el descrito más adelante para la hiperlipoproteinemia primaria tipo II.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO I

(Hipertrigliceridemia exógena; lipemia familiar inducida por grasas; hiperquilomicronemia)

Deficiencia congénita relativamente rara de actividad de la lipoproteinlipasa o de la proteína apo CII activadora de la lipasa, que causa una incaPacidad para eliminar o «aclarar» de la sangre los quilomicrones y los triglicéridos-VLDL.

Síntomas, signos y diagnóstico

Esta enfermedad se manifiesta en niños y adultos jóvenes por dolores abdominales del tipo de la pancreatitis, depósitos cutáneos papulosos de grasa de color amarillo rosado (xantomas eruptivos), especialmente sobre los puntos de presión y las superficies extensoras, lipemia retinalis y hepatoesplenomegalia. Los síntomas y signos se exacerban con el aumento de grasa en la dieta, que se acumula en la circulación en forma de quilomicrones.

Los niveles espectaculares de triglicéridos plasmáticos causan una intensa lactescencia del plasma. Los quilomicrones, que refractan la luz y producen la lactescencia, se acumulan durante la noche formando una capa cremosa flotante en la muestra de sangre refrigerada a 4 ÞC. Esta capa cremosa superpuesta a un plasma por lo demás transparente suele ser diagnóstica, como lo es asimismo la ausencia de aumento de actividad de la lipoproteinlipasa tras la inyección i.v. de heparina (actividad lipolítica posheparina). Si el plasma situado bajo la capa cremosa está turbio, entonces también están elevados los triglicéridos de las VLDL (v. también Hiperlipoproteinemia tipo V, más adelante).

Pronóstico y tratamiento

El objetivo es reducir los quilomicrones circulantes para evitar los episodios de pancreatitis aguda, que es la secuela principal. El dolor abdominal que recurre durante los períodos de abuso de grasa puede estar caracterizado por una pancreatitis hemorrágica grave y a veces mortal. Como la hipertrigliceridemia está provocada por la grasa ingerida, sea saturada, insaturada o poliinsaturada, es eficaz una dieta muy restringida en todas las fuentes comunes de grasa. Se pueden suplementar las calorías y mejorar el sabor utilizando de 20 a 40 g de triglicéridos de cadena media (C12 o menos) al día. Estos ácidos grasos no son transportados por medio de la formación de quilomicrones, sino que se unen a la albúmina y pasan directamente al sistema portal hacia el hígado. No hay pruebas de que la hiperlipoproteinemia tipo I predisponga a la aterosclerosis.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO II

Elevación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), que puede ser primaria o secundaria.

ELEVACIONES PRIMARIAS DE LAS LDL

(Hiperlipoproteinemia primaria tipo II)

La hiperlipoproteinemia primaria tipo II comprende varios trastornos genéticos que conducen a elevación de las LDL, como la hipercolesterolemia familiar, la hiperlipidemia familiar combinada, la apolipoproteína B defectuosa familiar y la hipercolesterolemia poligénica.

Hipercolesterolemia familiar

Trastorno genético frecuente del metabolismo de los lípidos caracterizado por CT sérico elevado en asociación con xantelasma, xantomas tendinosos y tuberosos, arco corneal juvenil, aterosclerosis acelerada y muerte temprana por IM.

Este trastorno se presenta muy a menudo con un patrón familiar de un gen dominante con penetrancia completa y es mucho más grave en homocigotos que en heterocigotos. Es causado por la ausencia de los receptores celulares de las LDL o por defectos en ellos, con resultado de un aclaramiento tardío de las LDL, aumento de los niveles plasmáticos de las LDL y acumulación de colesterol-LDL en los macrófagos, sobre las articulaciones y puntos sometidos a presión y en los vasos sanguíneos.

Síntomas, signos y diagnóstico

El Paciente puede estar asintomático o tener alguna de las manifestaciones antes mencionadas. Los xantomas suelen localizarse en el tendón de Aquiles, el tendón rotuliano o los tendones de los músculos extensores de los dedos. Puede haber antecedentes familiares de AC prematura (antes de los 55 años de edad).

La elevación del CT plasmático en un presunto heterocigoto puede ser hasta de dos a tres veces los valores normales, secundaria al aumento de las LDL. El plasma puede ser translúcido, ya que las LDL no refractan la luz cualquiera que sea su concentración, y los niveles de triglicéridos son normales o poco elevados. En los raros casos de presuntos homocigotos con este trastorno, existen niveles de CT de 500 a 1.200 mg/dl (12,95 a 31,1 m mol/l) y se suelen asociar con xantomas antes de los 10 años de edad. Un cociente colesterol libre/colesterol esterificado normal, así como el nivel de fosfolípidos, diferencian este trastorno de la hipercolesterolemia intensa (con plasma transparente) que se presenta en la hepatopatía obstructiva (v. más adelante en Colestasis, cap. 38).

Pronóstico

La incidencia de xantomas y otros estigmas externos aumentará con cada década en el presunto heterocigoto. A veces, especialmente en mujeres, la tendinitis aquílea se convertirá en un problema recurrente. La aterosclerosis, en especial de los vasos coronarios, se acelera notablemente, sobre todo en los varones. De los varones con el tipo II, uno de cada seis tendrá un ataque cardíaco hacia los 40 años y dos de cada tres hacia los 60 años. Los homocigotos pueden desarrollar AC y morir de sus secuelas antes de los 20 años e incluso en la infancia.

Tratamiento

Para el tratamiento, ver más adelante en Tratamiento de las LDL elevadas.

Hiperlipidemia familiar combinada

Trastorno genético del metabolismo de los lípidos, caracterizado por CT sérico elevado y diversos patrones de lipoproteínas (exceso de LDL, VLDL o ambos).

La hiperlipidemia familiar combinada se confunde a veces con la hipercolesterolemia familiar. Se transmite en una forma dominante, pero no suele manifestarse químicamente hasta después de la adolescencia. Un gran número de genes afectan probablemente a varios pasos en el transporte de las lipoproteínas que pueden originar este fenotipo. La causa probable en muchos Pacientes es una combinación de defectos genéticos. El trastorno parece deberse a una producción excesiva de apo B. Dado que la apo B es la principal proteína de las VLDL y las LDL, este trastorno puede conducir a un exceso de LDL, VLDL o de ambas proteínas, en función del aclaramiento. Se encuentran a menudo distintos patrones de lipoproteínas en diferentes miembros afectados de la misma familia. Los xantomas son muy infrecuentes en la hipercolesterolemia familiar combinada, pero existe una gran predisposición a una AC prematura.

Apolipoproteína B defectuosa familiar

La apolipoproteína B (apo B) defectuosa familiar es un trastorno muy raro causado por mutaciones en el gen de la apo B (la fracción proteica de la LDL) haciendo que la proteína sea mal identificada o no sea reconocida por los receptores de LDL. Los niveles de LDL son más bajos que en la hipercolesterolemia familiar y los xantomas son infrecuentes. Estos Pacientes tienen un aumento de riesgo de AC.

Hipercolesterolemia poligénica

La hipercolesterolemia poligénica es probablemente un grupo heterogéneo de trastornos y explica el máximo número de Pacientes con moderadas elevaciones genéticas de las LDL. La mayoría de los Pacientes con hipercolesterolemia poligénica presentan un deterioro del aclaramiento de las LDL.

ELEVACIONES SECUNDARIAS DE LAS LDL

En Norteamérica y Europa, el colesterol y las grasas saturadas de la dieta son las causas más comunes de elevaciones leves a moderadas de las LDL.

La hipercolesterolemia es frecuente en la cirrosis biliar, como también un intenso aumento de los fosfolípidos séricos y un cociente elevado colesterol libre/colesterol esterificado (>0,2). El plasma no está lactescente debido a que las lipoproteínas sobreabundantes (lipoproteína X) son de pequeño tamaño y no dispersan la luz. Los xantomas planos y los xantelasmas son frecuentes con una lipemia prolongada e intensa.

La hipercolesterolemia debida a un aumento de los niveles de LDL puede estar asociada con endocrinopatías (hipotiroidismo, hipopituitarismo, diabetes mellitus) y suele ser reversible con el tratamiento hormonal. Las hipoproteinemias, como en el síndrome nefrótico, las anomalías metabólicas como la porfiria aguda, o los excesos dietéticos con alimentos ricos en colesterol también pueden producir niveles elevados de LDL. Los niveles de LDL aumentan en la menopausia y descienden en respuesta al tratamiento de reposición hormonal. Los niveles de CT pueden elevarse secundariamente a los aumentos de las LDL en las mujeres posmenopáusicas o en mujeres jóvenes que toman anticonceptivos orales o hacen tratamiento de reposición hormonal, que contiene principalmente estrógenos.

Tratamiento de las LDL elevadas

El motivo principal del tratamiento es prevenir la aparición prematura de aterosclerosis y disminuir la probabilidad de AC e IM. Además, con el colesterol más reducido, los feos xantomas dejarán de crecer y revierten o desaparecen.

En general, para una elevación leve o moderada del colesterol-LDL, una modificación de la dieta suele ser suficiente y es el escalón inicial del tratamiento. En general los cambios dietéticos deben ensayarse durante 6 meses antes de decidir si también se necesita un fármaco. En la hipercolesterolemia intensa (LDL >220 mg/dl [>5,70 m mol/l] o con manifestaciones clínicas de AC, enfermedad vascular periférica o enfermedad cerebrovascular) debe añadirse anteriormente un fármaco. En la hipercolesterolemia familiar está indicado casi siempre el tratamiento farmacológico, a menudo en la infancia. Según el exceso de lipoproteínas presente, la hiperlipidemia familiar combinada responde bien a la reducción de peso y la restricción de grasas saturadas y colesterol, seguida cuando sea necesario por niacina, 3 g/d, una estatina (v. más adelante) o una combinación de colestiramina con niacina o gemfibrozilo. Algunos Pacientes con hipercolesterolemia poligénica son sensibles a la restricción de grasas saturadas y colesterol. Cuando esto fracasa, el tratamiento con un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (una estatina), la colestiramina o la niacina, suele reducir los niveles de LDL elevados a niveles normales.

Dieta. La ingestión de grasas saturadas y colesterol inhibe la actividad de los receptores hepáticos de LDL, retardando así el aclaramiento y elevando los niveles de LDL plasmáticas. Las grasas saturadas de la dieta pueden reducirse de cuatro modos: 1) Sustituyendo las grasas saturadas por grasas monoinsaturadas; esto reducirá los niveles de LDL sin modificar los de HDL de manera importante. 2) Reemplazando las grasas saturadas por grasas poliinsaturadas. Aunque parecen tener algún efecto independiente sobre la reducción posterior de los niveles de LDL, las grasas poliinsaturadas pueden reducir significativamente los niveles de HDL si se consumen excesivamente. 3) Sustituyendo las grasas saturadas por hidratos de carbono, lo que en algunos casos aumenta los niveles de triglicéridos a niveles altos y suele reducir los niveles de las HDL. 4) Recomendando un régimen de reducción de peso para los Pacientes con sobrepeso. La obesidad y la ingesta de un exceso de calorías disminuyen los niveles de HDL y pueden también elevar los de LDL aumentando la tasa de secreción de las VLDL, precursoras de las LDL. Las preferencias culturales individuales suelen determinar la elección de las opciones.

Dieta en la etapa 1. El modo más eficaz para reducir las LDL y el CT séricos es evitar estrictamente los alimentos que contienen colesterol y ácidos grasos saturados. En la etapa 1 de la dieta, recomendada por la American Heart Association y el NCEP, la cantidad total de grasa para un adulto promedio debe limitarse a £ 30% de la ingesta calórica en 24 h. La ingesta de colesterol debe reducirse a 300 mg/d y la grasa saturada a no más de un 10% de las calorías. La carne (especialmente las vísceras y la grasa visible), las yemas de huevo, la leche entera, la nata, la mantequilla, los quesos, la manteca y otras grasas de cocinar se eliminan y sustituyen con alimentos bajos en grasa saturada y colesterol (p. ej., pescado, verduras, aves). Los alimentos fritos deben limitarse; cuando se fríen los alimentos deben utilizarse aceites vegetales, como aceite de oliva, maíz o cártamo, que son bajos en grasa saturada y relativamente ricos en grasa monoinsaturada y poliinsaturada. No deben ser usados aceites animales y vegetales con un contenido relativamente elevado en grasas saturadas, como los aceites de coco y de palma.

Dieta en la etapa 2. La etapa 2 de la dieta reduce la ingesta de colesterol a 200 mg/d y las grasas saturadas a un 5% de las calorías. Esta dieta más rigurosa es aconsejable en los Pacientes cuyos niveles de LDL siguen siendo elevados después de seguir la etapa 1 de la dieta. Para ayudar a la comprensión y el cumplimiento del Paciente es útil la consulta con un dietista profesional.

Farmacoterapia. Los fármacos reducen los niveles elevados de colesterol-LDL por varios mecanismos conocidos (v. tabla 15-2): 1) los secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina y colestipol) y 2) los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas, estimulan el aclaramiento de las LDL principalmente a través de mecanismos mediados por receptor, aunque también se ha demostrado una secreción reducida de VLDL e IDL en algunos grupos de Pacientes a los que se administraron estatinas. 3) El ácido nicotínico (niacina) reduce la velocidad de síntesis de las VLDL, las precursoras de las LDL. 4) Los derivados del ácido fíbrico (gemfibrozilo y clofibrato en Estados Unidos y fenofibrato y bezafibrato en Europa) aceleran el aclaramiento de las VLDL. En ensayos clínicos publicados, los secuestrantes de ácidos biliares, las estatinas, el ácido nicotínico y el gemfibrozilo han demostrado prevenir la AC, y se ha demostrado que el ácido nicotínico y las estatinas reducen la mortalidad global.

La colestiramina y el colestipol reducen eficazmente las LDL séricas, especialmente junto con la dieta, disminuyendo el número de episodios por AC (p. ej., la aparición de una prueba de esfuerzo positiva, episodios anginosos, muerte súbita cardíaca). Una dosis de colestiramina de 8 a 32 g/d v.o. dividida en 2 a 4 dosis reducirá los niveles de LDL en un 15 a 30%. Los efectos secundarios (p. ej., estreñimiento) y el sabor desagradable pueden limitar la aceptación general del Paciente.

Los inhibidores de la HGM-CoA reductasa (estatinas) pueden reducir notablemente los niveles de LDL. Se ha descrito que la reducción enérgica del colesterol con las estatinas evita la angina inestable y el IM y disminuye la necesidad de revascularización coronaria quirúrgica. Las estatinas parecen ser similares en su perfil de efectos secundarios y difieren sólo en su potencia máxima. A las dosis más altas, la simvastatina (80 mg) puede reducir las LDL en un 45 a un 50%. Su eficacia puede potenciarse aún más cuando se combina con colestiramina y/o niacina (pero v. más adelante). Es raro que aparezcan efectos secundarios manifiestos con las estatinas, pero pueden consistir en hepatitis y miositis. Precaución: El riesgo de miositis y rabdomiólisis, que pueden producir insuficiencia renal, aumenta cuando las estatinas se combinan con ciclosporina, gemfibrozilo, clofibrato o niacina. Por tanto, esas combinaciones deben utilizarse sólo en situaciones especiales que justifiquen los riesgos, y en su caso sólo con una supervisión y monitorización cuidadosas.

La niacina (ácido nicotínico) puede ser útil para los niveles elevados de la LDL, pero la alta dosis necesaria (2 a 9 g/d v.o. en dosis fraccionadas con las comidas) unida a sus efectos secundarios (p. ej., irritabilidad gástrica, hiperuricemia, hiperglucemia, rubor y prurito) restringe a menudo su uso. La niacina es más eficaz cuando se combina con la colestiramina en un Paciente heterocigoto grave con hipercolesterolemia familiar.

Los análogos tiroideos como la d-tiroxina reducen eficazmente los niveles de las LDL, pero están contraindicados en los Pacientes con una cardiopatía sospechada o confirmada.

Los derivados del ácido fíbrico afectan poco a los niveles de CT o LDL en la hiperlipoproteinemia tipo II, pueden producir cálculos biliares y otros problemas metabólicos y no suelen estar indicados. Otros fármacos son menos eficaces que el control dietético estricto.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III

(Enfermedad de la beta ancha; disbetalipoproteinemia)

Trastorno familiar menos frecuente caracterizado por la acumulación en el plasma de una VLDL que migra con las b, la cual es rica en triglicéridos y colesterol, asociada con xantomas tuberoeruptivos y planos (palmares) patognomónicos y una gran predisposición a la aterosclerosis prematura grave.

La hiperlipoproteinemia tipo III se asocia casi siempre con anomalías de la apolipoproteína E (apo E) y un defecto de la conversión y la eliminación de las VLDL del plasma. Aunque suele ser familiar, este tipo de hiperlipoproteinemia puede observarse en las disproteinemias y en el hipotiroidismo.

Síntomas, signos y diagnóstico

El trastorno suele presentarse al principio de la edad adulta en hombres y de 10 a 15 años después en las mujeres. El primer signo puede ser una enfermedad vascular periférica manifestada por claudicación o xantomas tuberoeruptivos en los codos y las rodillas.

El plasma puede ser opalescente o intensamente turbio, a menudo con una ligera capa de quilomicrones. El CT y los triglicéridos están elevados, a menudo por igual. Puede haber una leve anormalidad de la tolerancia a la glucosa e hiperuricemia. El diagnóstico preciso de esta anomalía se ha logrado actualmente mediante el estudio de los fenotipos o los genotipos de la apo E, con un patrón conocido como apo E2/E2, que es diagnóstico. También son una opción diagnóstica la ultracentrifugación y la electroforesis, que muestran una VLDL rica en colesterol que migra con la fracción electroforética b.

Pronóstico y tratamiento

Existe una marcada predisposición para la AC temprana y grave y para la enfermedad arterial periférica. Con el tratamiento, la hiperlipidemia se puede reducir casi siempre a niveles casi normales y la enfermedad de los vasos periféricos puede remitir.

La reducción al peso corporal ideal y la restricción dietética de colesterol, grasas saturadas e hidratos de carbono pueden bastar para reducir los niveles de CT y de triglicéridos y conducir a una notable regresión o a la desaparición de los xantomas. En los Pacientes que no responden suficientemente resulta más eficaz añadir niacina, 2 a 3 g/d v.o.; gemfibrozilo, 1,2 g/d v.o.; clofibrato, 2 g/d v.o., o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y ello suele reducir los lípidos sanguíneos a niveles normales.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO IV

(Hipertrigliceridemia endógena; hiperprebetalipoproteinemia)

Trastorno frecuente, a menudo con una distribución familiar, caracterizado por elevaciones variables de los triglicéridos plasmáticos contenidos predominantemente en las lipoproteínas de muy baja densidad (pre-b) y una posible predisposición a la aterosclerosis.

La frecuencia de este trastorno en varones estadounidenses de mediana edad depende del nivel de triglicéridos endógenos utilizado para definir la hiperlipoproteinemia tipo IV.

Síntomas, signos y diagnóstico

Esta lipidemia se asocia con frecuencia a una tolerancia a la glucosa levemente anormal (resistencia a la insulina) y a obesidad, y puede acentuarse cuando se restringe la grasa dietética y se añaden en su lugar hidratos de carbono (manteniendo constante la ingesta calórica). El plasma es turbio y los niveles de triglicéridos están elevados desproporcionadamente. El CT puede estar normal o ligeramente elevado (con frecuencia secundariamente a estrés, alcoholismo o transgresión dietética) y puede asociarse con hiperuricemia. Los bajos niveles de HDL son el resultado de la elevación de los triglicéridos y suelen normalizarse cuando éstos se reducen.

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico es incierto. El trastorno puede asociarse con AC prematura.

La reducción de peso y la limitación del consumo de alcohol, cuando son pertinentes, son los tratamientos más eficaces y a menudo reducirán los triglicéridos a niveles normales. Son importantes el mantenimiento de un peso corporal adecuado y la restricción dietética de hidratos de carbono y alcohol. La niacina, a dosis de 3 g/d v.o., o el gemfibrozilo, 0,6 a 1,2 g/d v.o. en dosis fraccionadas, reducirán aún más la lipidemia en los Pacientes cuyos niveles no están controlados con la dieta. Las grandes dosis de aceites de pescado (8 a 20 g/d) son con frecuencia muy eficaces para tratar la hipertrigliceridemia debida a niveles elevados de VLDL.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO V

(Hiperlipoproteinemia mixta; hiperlipidemia mixta; hiperprebetalipoproteinemia con quilomicronemia)

Trastorno infrecuente, a veces familiar, asociado con un defecto del aclaramiento de los triglicéridos exógenos y endógenos y el riesgo de pancreatitis peligrosa para la vida.

Síntomas, signos y diagnóstico

Este trastorno suele presentarse por primera vez al principio de la edad adulta con brotes de xantomas eruptivos sobre las superficies extensoras de las extremidades, lipemia retinalis, hepatoesplenomegalia y dolor abdominal. Los síntomas se exacerban con el aumento de ingestión de grasas dietéticas y alcohol. Los niveles de triglicéridos plasmáticos suelen estar notablemente elevados con aumentos del CT sólo moderados. El plasma es turbio a opalescente con una capa cremosa nítida sobre su superficie. Los niveles de lipoproteinlipasa suelen ser normales. Son frecuentes la hiperuricemia, la intolerancia a la glucosa y la obesidad. Este cuadro puede ser secundario a consumo de alcohol, nefrosis, inanición seguida de realimentación o diabetes grave insulinopénica.

Pronóstico y tratamiento

El riesgo principal es la pancreatitis. Pueden producirse ataques recurrentes con el abuso de grasas, que conducen a la formación de seudoquistes pancreáticos, hemorragia y muerte. Puede presentarse una neuropatía periférica caracterizada principalmente por disestesias; tanto la neuropatía como la pancreatitis pueden prevenirse con la restricción de grasas. La hiperlipoproteinemia tipo V, como la de tipo I, muestra escasa predisposición a la aterosclerosis.

Como ocurre en los tipos III y IV, la reducción de peso es sumamente eficaz y debe ir seguida por una dieta de mantenimiento que restrinja toda la grasa a <50 g/d y abstención total de alcohol. Es eficaz la niacina, 3 a 6 g/d v.o. También puede ser útil el gemfibrozilo a dosis de 1,2 g/d v.o.

HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA

Las formas más frecuentes de hipertrigliceridemia que se observan en la práctica clínica no son los tipos primarios (familiares), sino los secundarios a otros trastornos, como consumo de alcohol, diabetes mellitus incontrolada grave y crónica (lipemia diabética), nefrosis y glucogenosis, y a fármacos (p. ej., estrógenos, anticonceptivos orales, retinoides, tiazidas, corticosteroides). El colestipol y la colestiramina, secuestradores de ácidos biliares, pueden también causar o exacerbar la hipertrigliceridemia. Cualquier anomalía familiar de las lipoproteínas puede ser imitada o exacerbada. El tratamiento depende de la reversibilidad del trastorno subyacente o de la supresión del fármaco responsable.

DEFICIENCIA FAMILIAR DE LECITINA-COLESTEROL ACILTRANSFERASA

Trastorno raro, heredado como rasgo recesivo, caracterizado por la ausencia de la enzima que esterifica normalmente el colesterol en el plasma, y se manifiesta con intensas hipercolesterolemia e hiperfosfolipidemia (colesterol libre y lecitina), junto con hipertrigliceridemia.

En la deficiencia familiar de lecitina-colesterol aciltransferasa son frecuentes la insuficiencia renal y hepática, la anemia y las opacidades del cristalino. El tratamiento con una dieta restrictiva de las grasas reduce la concentración de los complejos de lipoproteínas en el plasma y puede contribuir a la prevención del daño renal. Para la insuficiencia renal ha tenido éxito el trasplante de riñón.