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150 / BIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA

El individuo sano vive en armonía con una flora microbiana normal que le ayuda a protegerse frente a la invasión de gérmenes patógenos. Los microorganismos colonizan zonas específicas del organismo por medio de un fenómeno denominado tropismo tisular, a través del cual algunos tejidos son colonizados mientras que otros no lo son. La flora microbiana se compone de una flora residente normal, que es permanente y se regenera con prontitud en caso de alteración, y de una flora transitoria que puede colonizar al huésped durante períodos comprendidos entre horas y semanas, pero que no llega a establecerse de forma permanente. La mayor parte de la flora comensal y simbiótica está constituida por bacterias y hongos.

Las especies que conforman la flora normal están influidas por factores ambientales (p. ej., dieta, condiciones sanitarias, contaminación del aire y hábitos higiénicos). Por ejemplo, los lactobacilos son microorganismos comensales que se encuentran con frecuencia en el intestino de los pacientes consumidores de gran cantidad de productos lácteos; de modo similar, Haemophilus influenzae coloniza el árbol traqueobronquial de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En ocasiones, los patógenos forman parte de la flora normal. Los microorganismos de la flora normal pueden causar enfermedad, especialmente en pacientes con alteración de sus barreras defensivas.

MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED

Las defensas del huésped son importantes en la aparición, o no, de una infección. Los mecanismos de defensa están formados por las barreras naturales del cuerpo (p. ej., la piel y las mucosas) y por factores de respuesta inmunológica, tanto inespecíficas (p. ej., células fagocíticas [neutrófilos, macrófagos] y sus respectivos productos) como específicas (p. ej., anticuerpos).

Barreras naturales

La piel se opone con efectividad a la invasión por microorganismos a menos que esté físicamente alterada (p. ej., lesiones, traumatismos, catéter i.v., incisión quirúrgica o picadura de insecto). Sin embargo, existen excepciones como el papilomavirus humano, agente causal de las verrugas, que puede invadir la piel normal. Algunos parásitos son capaces de atravesar la piel intacta (como Schistosoma mansoni, Strongyloides stercoralis); no se conoce ninguna bacteria capaz de hacer eso.

Las mucosas bañadas por secreciones con propiedades antimicrobianas (p. ej., moco cervical, líquido prostático y lágrimas; todas esas secreciones contienen lisozima, que escinde la unión b-[1,4]-N-acetilglucosamina del ácido murámico de la pared de las células bacterianas, especialmente de los microorganismos grampositivos) proporcionan barreras efectivas. Las secreciones locales contienen también inmunoglobulinas, especialmente IgG e IgA secretoria, que actúan sobre todo bloqueando la unión de los microorganismos a las células del huésped.

En el tracto respiratorio, los gérmenes inhalados han de atravesar el filtro formado por las vías aéreas superiores y el árbol traqueobronquial. Si el microorganismo invasor llega a la tráquea y los bronquios, el sistema mucociliar se encarga de alejarlo del pulmón. También la tos ayuda a eliminar los gérmenes. Si el microorganismo alcanza los alvéolos, es englobado por los macrófagos alveolares y los histiocitos tisulares; en caso de inflamación pulmonar, éstos se ven ayudados también por la llegada de neutrófilos y monocitos que se hacen aún más eficaces cuando existen mecanismos inmunes (p. ej., opsoninas). Sin embargo, estos mecanismos defensivos pueden verse superados si el número de microorganismos es grande o cuando su efectividad se ve comprometida por contaminantes aéreos (p. ej., humo de cigarrillos), respiradores mecánicos o traqueostomía.

En el tracto gastrointestinal (GI), las barreras eficaces contra la infección son el pH ácido del estómago y la actividad antibacteriana de las enzimas pancreáticas, la bilis y las secreciones intestinales. El peristaltismo y la renovación normal de células epiteliales proporcionan también gran ayuda para eliminar microorganismos nocivos del tracto intestinal. El enlentecimiento del peristaltismo con belladona o alcaloides del opio dificulta la eliminación de algunos patógenos y prolonga ciertas infecciones como la shigelosis sintomática. Los pacientes con alteración de los mecanismos de defensa pueden experimentar cierta predisposición a determinadas infecciones; por ejemplo, los pacientes con aclorhidria se muestran especialmente susceptibles a la salmonelosis o la tuberculosis. La competencia entre los componentes de la flora intestinal normal interpreta un importante papel protector; la alteración de esa flora por antibióticos puede conducir a proliferación de microorganismos intrínsecamente patógenos (p. ej., Salmonella typhimurium) o a superinfección por gérmenes de ordinario comensales (p. ej., Candida albicans).

En el tracto genitourinario (GU), la longitud de la uretra en los varones (en el adulto, 20 cm) protege frente a la infección, de modo que las bacterias rara vez pueden penetrar en ella, salvo que sean introducidas por instrumentación. Por su parte, las mujeres están protegidas en virtud del pH ácido de la vagina. El medio hipertónico de la médula renal es también un ambiente desfavorable para casi todos los microorganismos. La proteína de Tamm-Horsfall es una glucoproteína producida por el riñón y excretada en grandes cantidades con la orina; ciertas bacterias se unen con avidez a ella, lo que impide su unión al tracto urinario.

Respuestas inmunológicas inespecíficas del huésped

La producción de citocinas (sobre todo por los macrófagos y los linfocitos activados) es previa a la actuación de las respuestas inmunológicas específicas. Estas citocinas inflamatorias (interleucina-1, interleucina-6, factor de necrosis tumoral e interferón g) producen en el huésped una reacción de fase aguda que no es específica del antígeno, pero que sí aparece de forma regular y con independencia de la naturaleza local o sistémica del microorganismo que la ha ocasionado. En la respuesta de fase aguda, el signo más evidente es la fiebre (v. más adelante); asimismo, el número total de neutrófilos circulantes maduros e inmaduros aumenta a causa de los efectos de las citocinas sobre la médula ósea; la multiplicación y diferenciación de las células de la médula ósea, hasta convertirse en neutrófilos maduros, se ven potenciadas por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y el factor estimulante de colonias de granulocitos. Las células endoteliales producen grandes cantidades de interleucina-8, un mediador importante de la localización de los neutrófilos.

La respuesta inflamatoria dirige los componentes del sistema inmunológico hacia los lugares de lesión o infección, y se manifiesta por un aumento de la irrigación sanguínea y de la permeabilidad vascular en virtud de los cuales los péptidos quimiotácticos, los neutrófilos y las células mononucleares abandonan el compartimiento intravascular. Las células fagocíticas (p. ej., neutrófilos y macrófagos) engloban a los microorganismos en un intento de limitar la infección a un espacio tisular reducido. En esta secuencia de hechos se incluyen la atracción del fagocito por medio de un gradiente quimiotáctico de productos microbianos, su desplazamiento hacia el lugar o foco de la inflamación hasta entrar en contacto con el microorganismo, la fagocitosis de éste, la activación de una serie de fenómenos oxidativos, la fusión del fagosoma con el lisosoma (y la consiguiente desgranulación del contenido de éste) y la muerte y degradación del microorganismo. Cuando los defectos cuantitativos o cualitativos en la función de los neutrófilos conducen a la infección, ésta suele ser prolongada y recurrente, con una lenta respuesta a los fármacos antimicrobianos. Los estafilococos, los microorganismos gramnegativos y los hongos son los patógenos habituales responsables de tales infecciones. La inmunidad inespecífica se discute con más detalle en el capítulo 146.

Respuestas inmunes específicas

Una vez infectado, el huésped puede producir una gran variedad de anticuerpos en respuesta a antígenos microbianos específicos. Los anticuerpos -glucoproteínas complejas conocidas como inmunoglobulinas- se unen a dianas antigénicas específicas y provocan una respuesta biológica por parte del huésped. Después de unirse a los antígenos, los anticuerpos pueden inducir la migración de las células efectoras del huésped, activar el sistema del complemento o emplear ambos mecanismos para contribuir a la erradicación del microorganismo infeccioso. El sistema del complemento lisa las células microbianas al destruir las paredes celulares, habitualmente a través de la vía clásica en conjunción con la inmunidad específica. El complemento puede ser activado también sobre la superficie de algunos microorganismos por la vía alternativa. Además, los anticuerpos específicos pueden favorecer el depósito de sustancias conocidas como opsoninas (p. ej., la proteína C3b del complemento) en la superficie de los microorganismos, lo que ayuda a destruirlos después de la fagocitosis. La opsonización tiene importancia para erradicar los gérmenes encapsulados como neumococos y meningococos; su fracaso puede conducir a una incidencia aumentada o a una mayor gravedad de la infección por esos microorganismos. Tales eventos se estudian con más detalle en el capítulo 146.

PATOGENIA DE LA INFECCIÓN

Toxinas. Los microorganismos pueden liberar toxinas capaces de interaccionar con células adyacentes o distantes. Dichas toxinas pueden aumentar la gravedad del proceso o bien ser las únicas responsables de la enfermedad (p. ej., difteria, cólera, tétanos y botulismo). La mayoría de las toxinas poseen componentes de unión que interaccionan con receptores específicos de las células diana. A excepción de las toxinas preformadas responsables de las toxiinfecciones alimentarias, las toxinas son producidas por los microorganismos durante el curso de la infección local o sistémica.

Factores de virulencia. Los factores de virulencia facilitan la invasión por patógenos y aumentan su resistencia frente a los mecanismos defensivos del huésped, potenciando así la capacidad del germen para causar enfermedad. Por ejemplo, los neumococos encapsulados son más virulentos que las cepas no capsuladas y H. influenzae tipo B encapsulado es más virulento que otros tipos de H.influenzae. Las proteínas bacterianas con actividad enzimática (p. ej., proteasa, hialuronidasa, neuraminidasa, elastasa, colagenasa) facilitan la extensión local en los tejidos. Los microorganismos invasores (p. ej., Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica) pueden penetrar a través de células eucarióticas intactas, lo que les permite entrar en el cuerpo desde las superficies mucosas.

Muchos microorganismos poseen mecanismos que alteran la producción de anticuerpos en distintos lugares, mediante inducción de células supresoras, bloqueo del procesamiento del antígeno e inhibición de la mitogénesis linfocítica. Algunas bacterias (p. ej., Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Proteus mirabilis, clostridios, Streptococcus pneumoniae) producen proteasas específicas para la IgA que escinden e inactivan a la IgA secretoria en las mucosas. Otros gérmenes (p. ej., neumococos, meningococos) tienen cápsulas antifagocíticas que impiden la unión de los anticuerpos opsonizantes.

La resistencia bacteriana a los efectos líticos de los componentes séricos guarda relación con la virulencia. Las cepas de Neisseria gonorrhoeae procedentes de pacientes con infección diseminada son resistentes al suero, mientras que las cepas localizadas en el tracto genital suelen ser sensibles al suero.

Los microorganismos han desarrollado también mecanismos para eludir o inactivar diversos pasos del proceso de fagocitosis. Así, algunos gérmenes (p. ej., Legionella y Listeria) no desencadenan o bien suprimen de forma activa la respuesta oxidativa asociada al contacto de la superficie microbiana y la fagocitosis. A su vez, otros microorganismos producen enzimas (p. ej., catalasa, glutatión-reductasa y superóxido-dismutasa) que destruyen los productos reactivos con O2 producidos durante la activación de los fenómenos oxidativos.

Adherencia microbiana. La adherencia a la superficie ayuda a los microorganismos al establecimiento de una base desde la que pueden penetrar en el tejido o invadir las células. Por ejemplo, algunos microbios se adhieren por medio de fibrillas, que son estructuras finas de las células bacterianas capaces de unir los estreptococos a las células epiteliales humanas. Otras bacterias, como las de la familia Enterobacteriaceae (p. ej., Escherichia coli), poseen organelos adhesivos específicos llamados fimbrias o pili. Las fimbrias permiten al microorganismo unirse a casi todas las células humanas, entre ellas los neutrófilos y las células epiteliales del tracto genitourinario, la boca y el intestino. Los receptores para microbios presentes en los tejidos del huésped, así como las adhesinas (moléculas microbianas que intervienen en la unión a la célula), también determinan el que se produzca o no infección. Los receptores del huésped son moléculas o ligandos a los que se unen las adhesinas microbianas para iniciar la adherencia; entre ellos se incluyen residuos de azúcares en la superficie celular del glucocálix y proteínas superficiales como la fibronectina, que favorece la unión de ciertos microorganismos grampositivos (p. ej., estafilococos).

Los microbios se pueden unir también a dispositivos médicos, como sondas urinarias, catéteres i.v., injertos vasculares protésicos y material de sutura. La colonización se ve favorecida por la rugosidad, la composición química y el carácter hidrófobo de los materiales. Se desconoce la patogenia exacta de esta adherencia, pero la capacidad del microbio para producir una capa de limo puede desempeñar un importante papel en la patogenia de las infecciones por estafilococos coagulasa-negativos relacionadas con cuerpos extraños.

Resistencia a los antimicrobianos. Los fármacos antimicrobianos ejercen una fuerte presión selectiva sobre las poblaciones de gérmenes, al favorecer la supervivencia de los microorganismos capaces de resistirse a ellos. La variabilidad genética, esencial para esta evolución microbiana, puede ocurrir a través de diversos mecanismos. El cambio microevolutivo conlleva mutaciones puntiformes en una pareja de bases de nucleótidos, alteración de la zona diana de un fármaco antimicrobiano e interferencia con su actividad. El cambio macroevolutivo conduce al reordenamiento completo de grandes segmentos del ADN como un solo evento; estos cambios son inducidos con frecuencia por elementos genéticos especializados conocidos como transposones o secuencias de inserción, que se pueden mover con independencia del resto del cromosoma bacteriano. La variabilidad genética de las bacterias puede ser creada también por adquisición de ADN extraño transportado por plásmidos, bacteriófagos o elementos genéticos transmisibles. Encontramos un ejemplo de este fenómeno en la diseminación de un transposón resistente a la tetraciclina entre Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum. Estos mecanismos proporcionan a las bacterias la capacidad de adquirir resistencia frente a cualquier fármaco antimicrobiano.

MANIFESTACIONES DE LA INFECCIÓN

Las manifestaciones hematológicas de la infección comprenden leucocitosis, anemia, coagulación intravascular diseminada (CID) y trombocitopenia.

Las enfermedades infecciosas provocan de modo habitual leucocitosis, con aumento del número de neutrófilos y de formas inmaduras circulantes. Los neutrófilos liberados proceden de la acción directa de la interleucina-1 y la interleucina-6 sobre las reservas de neutrófilos de la médula ósea, aunque los primeros cambios de la cifra de leucocitos reflejan la desmarginación y liberación de granulocitos menos maduros desde el compartimiento de almacenamiento medular. La neutrofilia mantenida que acompaña a las infecciones crónicas parece estar mediada por factores estimulantes de colonias elaborados por macrófagos, linfocitos y otros tejidos. La exageración de tales fenómenos puede conducir a reacciones leucemoides con liberación de leucocitos inmaduros hacia la circulación. Las reacciones leucemoides se caracterizan por cifras de leucocitos no malignos >25 a 30 x 109/l; en general, reflejan la respuesta de la médula ósea sana frente a las citocinas producidas como resultado de traumatismos, inflamación y agresiones similares.

A la inversa, algunas infecciones (p. ej., fiebre tifoidea, brucelosis) suelen producir neutropenia. En las infecciones sobreagudas graves, la médula ósea puede ser incapaz de responder al consumo periférico de neutrófilos, lo que conduce a neutropenia profunda, con frecuencia un signo de mal pronóstico. Se han observado cambios morfológicos (p. ej., cuerpos de Döhle, granulación tóxica, vacuolización) en los neutrófilos de pacientes con sepsis. La eosinofilia sugiere una causa no bacteriana, de modo habitual alergia o infección parasitaria.

Aparece anemia a pesar de unas reservas de hierro apropiadas. Puede ser aguda, debida a hemorragia o destrucción de los hematíes (p. ej., aglutininas frías relacionadas con Mycoplasma pneumoniae), o crónica, con reservas normales o aumentadas de hierro en el sistema reticuloendotelial y disminución del hierro plasmático y la capacidad total para captar el hierro.

La infección grave es una causa común de CID, con más frecuencia en la bacteriemia por gramnegativos que en la causada por grampositivos. El factor de necrosis tumoral puede interpretar un papel en la CID al inducir la expresión de actividad procoagulante del factor tisular por parte de las células endoteliales. La CID se caracteriza por trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina, aumento de los productos de degradación de la fibrina y disminución de los niveles de fibrinógeno (v. Coagulación intravascular diseminada en Trastornos adquiridos de la coagulación, cap. 131). Las complicaciones abarcan hemorragia y/o trombosis, con la paradoja de hemorragias a pesar de un estado de hipercoagulabilidad. El tratamiento de la enfermedad subyacente tiene importancia para controlar la CID.

La trombocitopenia aislada también puede indicar sepsis bacteriana y quizá tenga utilidad para valorar la respuesta del paciente al tratamiento.

Las manifestaciones cardíacas de la infección comprenden desde la taquicardia y el aumento del volumen minuto hasta la insuficiencia cardíaca. Aunque en numerosas infecciones aumenta la frecuencia del pulso, en otras (p. ej., fiebre tifoidea, tularemia, brucelosis y dengue) ésta es más lenta de lo que cabría esperar por el aumento de temperatura. Puede observarse hipotensión en ausencia de shock séptico o bien como un elemento más del cuadro de shock florido, en el cual se produce primero aumento del gasto cardíaco y disminución de la resistencia vascular sistémica y, en fases posteriores, gasto normal o bajo y resistencia aumentada.

Las manifestaciones respiratorias consisten en hiperventilación, asociada a menudo a una acentuada alcalosis respiratoria. Posteriormente puede observarse una disminución de la distensibilidad pulmonar y eventual aparición de síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) y claudicación de la musculatura respiratoria.

Las manifestaciones renales pueden ser variables, desde una mínima proteinuria hasta la insuficiencia renal aguda. Pueden aparecer azoemia, oliguria y alteraciones del sedimento urinario con o sin shock. En el caso del shock séptico, la azoemia y la oliguria se suelen deber a necrosis tubular aguda. En algunos pacientes con sepsis, la insuficiencia renal puede tener su origen en una glomerulonefritis, como en la endocarditis bacteriana subaguda, o en una enfermedad tubulointersticial, como en las infecciones debidas a Streptococcus pneumoniae o Legionella pneumophila.

En numerosas enfermedades infecciosas se produce disfunción hepática, aunque el agente infeccioso no se localice en el hígado. La presentación clínica consiste a menudo en ictericia colostásica. La patogenia multifactorial de la hiperbilirrubinemia está relacionada con la degradación de los hematíes y la disfunción hepatocelular. La ictericia puede representar un signo de mal pronóstico. En los hepatocitos disminuye la síntesis de albúmina, pero aumenta la de haptoblogina, complemento y ciertos inhibidores de proteasa. Otros reactantes de fase aguda (p. ej., el amiloide A y la proteína C reactiva) pueden aumentar hasta varios cientos de veces.

Durante la sepsis puede aparecer hemorragia gastrointestinal alta por úlcera de estrés. En general, la cantidad de sangre perdida es pequeña, aunque es posible la aparición de hemorragia intensa en un pequeño porcentaje de pacientes.

Las anomalías del estado mental son posibles en las infecciones graves, aunque el agente infeccioso no invada el sistema nervioso central. Esas anomalías resultan más frecuentes y graves en los ancianos y comprenden ansiedad, confusión, delirio, estupor, convulsiones y coma, con el cuadro clínico de la encefalopatía. El control de la encefalopatía depende del tratamiento eficaz de la enfermedad subyacente.

Las anomalías endocrinológicas relacionadas con la infección comprenden producción aumentada de hormona estimulante del tiroides, vasopresina, insulina y glucagón, y un intenso catabolismo de proteínas musculares por oxidación de aminoácidos del músculo esquelético. Las infecciones prolongadas conducen a pérdida de músculo; el hueso puede experimentar desmineralización. La producción aumentada de ACTH favorece la supervivencia del huésped, aunque el exceso de corticosteroides deprime la respuesta inflamatoria y la inmunidad celular.

La hipoglucemia es relativamente rara en la sepsis. Aun cuando su patogenia es poco conocida, podría estar relacionada con un agotamiento de los depósitos hepáticos de glucógeno y con la inhibición de la gluconeogénesis. Por su parte, la hiperglucemia constituye en ocasiones uno de los primeros indicios para detectar la infección en el paciente diabético; en estos casos, es a veces difícil controlar los niveles sanguíneos de glucosa.

FIEBRE

Temperatura oral >37,8 ºC, temperatura rectal >38,2 ºC o simplemente elevación de la temperatura corporal por encima de la variación diurna normal.

La temperatura corporal está controlada en los humanos sobre todo por el hipotálamo. La regulación se obtiene de modo primario por un equilibrio entre la pérdida de calor en la periferia y la producción de calor en los tejidos, sobre todo en el hígado y los músculos. En el individuo sano, el centro termorregulador mantiene la temperatura de los órganos internos entre 37 y 38 ºC. La fiebre eleva el punto de ajuste hipotalámico y hace que el centro vasomotor induzca vasoconstricción. La sangre es desviada desde la periferia, lo que disminuye la pérdida de calor usual con el consiguiente aumento de la temperatura corporal. También pueden aparecer escalofríos que aumentan la producción de calor por contracción muscular. La producción y la conservación de calor continúa hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas hipotalámicas alcanza el nuevo punto de ajuste. El hipotálamo mantiene después la nueva temperatura febril. El descenso del punto de ajuste hipotalámico inicia el proceso de pérdida de calor mediante sudoración y vasodilatación.

Durante un período de 24 h, la temperatura varía desde niveles más bajos a primera hora de la mañana, hasta niveles más altos al final de la tarde. La amplitud de esta variación diurna (ritmo circadiano de la temperatura corporal) es de alrededor de 0,6 ºC.

Etiología

La causa de la fiebre puede ser infecciosa o no infecciosa (p. ej., inflamaciones, neoplasias y trastornos de origen inmunológico). La fiebre puede ser intermitente, con picos diarios seguidos de vuelta a la temperatura normal, o remitente, en el que la temperatura no se normaliza. La respuesta febril está disminuida con frecuencia en los ancianos. Ciertos pacientes, por ejemplo alcohólicos, ancianos o muy jóvenes, pueden desarrollar hipotermia en respuesta a la infección grave.

Los pirógenos son sustancias que causan fiebre; pueden ser exógenos o endógenos. Los pirógenos exógenos proceden del exterior del huésped; la mayoría de las veces se trata de microorganismos, productos microbianos o toxinas. Los pirógenos exógenos mejor estudiados son los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas (denominados habitualmente endotoxinas) y la toxina de cepas de Staphylococcus aureus procedentes de pacientes con síndrome de shock tóxico.

Los pirógenos exógenos suelen causar fiebre al inducir liberación de pirógenos endógenos (conocidos como citocinas pirogénicas endógenas), que son polipéptidos producidos por diversas células del huésped, especialmente monocitos-macrófagos. Entre las demás células capaces de producir citocinas inductoras de fiebre se incluyen queratinocitos y células endoteliales, B, mesangiales, epiteliales y gliales. Los pirógenos endógenos (interleucina-1, factor de necrosis tumoral, interferones y familia de sustancias activadoras del receptor gp 130 [interleucina-6, interleucina-11, factor inhibidor de la leucemia, factor neurotrópico ciliar y oncostatina M]) causan fiebre al iniciar cambios metabólicos en el centro termorregulador hipotalámico. La síntesis de prostaglandina E2 parece desempeñar un papel crítico.

Tratamiento

Se sigue discutiendo si es conveniente tratar la fiebre que acompaña a las enfermedades infecciosas. Datos experimentales sugieren que los mecanismos de defensa del huésped son potenciados por la fiebre; así pues, la fiebre puede ser beneficiosa y no se debe suprimir de forma sistemática. Sin embargo, ningún estudio clínico en humanos apoya el beneficio de la fiebre (excepto quizá estudios más antiguos sobre tratamiento de la sífilis con fiebre). En los niños con riesgo de convulsiones se debe tratar la fiebre. El tratamiento antipirético se considerará también en adultos con fiebre e insuficiencia cardíaca o pulmonar previas, debido a que la fiebre puede aumentar la demanda de oxígeno. El consumo de oxígeno aumenta un 13% por cada elevación de 1 ºC por encima de 37 ºC. La fiebre puede producir además alteraciones del estado mental en pacientes con demencia.

Los fármacos que inhiben la ciclooxigenasa cerebral son eficaces para reducir la fiebre; entre los utilizados con más frecuencia se incluyen paracetamol, aspirina y otros AINE. Aunque los corticosteroides reducen la fiebre, no se deben emplear expresamente para ese fin, debido a que tienen un efecto desfavorable sobre el sistema inmune.

Fiebre de origen desconocido

Temperatura rectal >38,3 ºC durante 3 sem o más sin causa conocida, a pesar de amplias investigaciones durante por lo menos 1 sem.

Esta definición se propuso para comparar estudios clínicos retrospectivos y prospectivos y no se debe considerar una regla absoluta. Se ha sugerido modificar la definición a 2 sem de fiebre y 3d de investigación en el hospital o tres visitas ambulatorias sin descubrir su origen. La valoración debe incluir la observación del tipo de fiebre, historia y exploración física detalladas, pruebas de laboratorio y procedimientos no invasivos e invasivos.

Etiología

Las causas más frecuentes en los adultos comprenden infecciones, enfermedades del tejido conectivo y neoplasias ocultas (en especial leucemia y linfoma). Al mejorar las técnicas no invasivas y microbiológicas, la mayoría de los casos restantes de FOD están causados por enfermedades sistémicas (p. ej., enfermedad de Still, sarcoidosis, arteritis temporal). La FOD pediátrica se estudia en la sección Otras infecciones, capítulo 265.

Síntomas, signos y diagnóstico

La historia y los síntomas también pueden proporcionar indicios importantes para el diagnóstico de la FOD. La información sobre viajes y exposición a ciertos agentes o animales tiene importancia crítica. En determinadas áreas de Estados Unidos, por ejemplo, son endémicas la coccidioidomicosis y la histoplasmosis. La posibilidad de fiebre tifoidea es sugerida por historia de ingestión de agua contaminada y la brucelosis se debe sospechar en trabajadores que manipulan carne.

El tipo de fiebre suele tener significado escaso o nulo para el diagnóstico de la FOD, aunque existen algunas excepciones. La fiebre que aparece a días alternos (terciana) o cada 3 d (cuartana) puede indicar paludismo, aunque el diagnóstico definitivo requiere demostración del parásito en extensiones sanguíneas. En la neutropenia cíclica la cifra de neutrófilos en sangre periférica disminuye a niveles muy bajos cada 21 d, lo que muchas veces provoca infección y fiebre; algunos pacientes pueden presentar fiebre periódica. La fiebre sin causa conocida plantea la sospecha de enfermedad de Hodgkin.

Es indispensable una completa y repetida exploración física, sobre todo de la piel, los ojos, los lechos ungueales, los ganglios linfáticos, el corazón y el abdomen.

La valoración de laboratorio comprende cultivos para bacterias, hongos, virus y micobacterias, a partir de muestras de sangre y otros líquidos corporales accesibles; recuento sanguíneo completo y títulos de anticuerpos (p. ej., para fiebre tifoidea, brucelosis y ciertas enfermedades víricas). Para diagnosticar ciertas enfermedades (p. ej., endocarditis infecciosa) pueden resultar necesarias múltiples muestras de sangre para cultivo, tomadas dos o tres veces al día. El examen directo de la sangre confirmará el diagnóstico de algunas enfermedades protozoarias (p. ej., paludismo). El aumento de los títulos de anticuerpos puede ser diagnóstico en muchas enfermedades infecciosas, y se deben obtener muestras de suero a intervalos regulares. Las técnicas inmunológicas y de biología molecular más nuevas y específicas (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa) pueden resultar útiles para establecer el diagnóstico.

Los procedimientos no invasivos (sobre todo ecografía, TC y RM) disminuyen la necesidad de pruebas invasivas. La ecografía es útil para demostrar vegetaciones cardíacas y anomalías pancreáticas, hepáticas, renales y de la vesícula biliar. La TC tiene valor para delinear abscesos intraabdominales y anomalías en los ganglios linfáticos retroperitoneales, retroesternales y mesentéricos; también detecta anomalías en el bazo, el hígado, los riñones, las suprarrenales, el páncreas, el corazón, el mediastino y la pelvis. La gammagrafía isotópica, sobre todo con granulocitos marcados con indio 111, ayuda a localizar muchos procesos infecciosos o inflamatorios. La RM es superior a la TC para detectar la mayoría de las causas de FOD que afectan al SNC.

Quizá sea necesario recurrir a procedimientos diagnósticos invasivos. Pueden ser necesarias biopsias de hígado, médula ósea u otros órganos afectados, como piel, pleura, ganglios linfáticos, intestino o músculo. Los especímenes de biopsia se deben evaluar mediante examen histológico y cultivos para bacterias, hongos, virus y micobacterias. Una metodología individualizada identifica la causa de FOD en el 90% de los casos.