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154 / FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

El desarrollo de fármacos contra el VIH ha conducido a una notable expansión de nuevos agentes quimioterapéuticos antivíricos. Las aplicaciones de algunos de esos fármacos están siendo valoradas para otras infecciones víricas, como la hepatitis B. Otros avances han supuesto el desarrollo de fármacos con mejor biodisponibilidad para infecciones comunes como las del virus herpes simple (VHS) y el de la varicela-zóster (VVZ).

La actuación quimioterapéutica puede ocurrir antes o en el momento de la adherencia de la partícula vírica a las membranas de las células huéspedes, durante la pérdida de la cubierta de los ácidos nucleicos víricos, mediante inhibición de un factor o receptor celular necesario para la replicación de virus o por bloqueo de enzimas y proteínas específicas codificadas por el virus en las células del huésped, esenciales para la replicación vírica pero no para el metabolismo de la célula huésped normal.

Idoxuridina

La idoxuridina (IDU) actúa mediante sustitución irreversible de la timidina en el ADN recién sintetizado, con producción de una molécula de ADN anormal y en esencia no funcionante. El fármaco actúa sobre los ADN de la célula huésped y del virus y es muy tóxico para las células del huésped. Debido a su alta toxicidad por vía sistémica, el uso de la IDU se ha limitado al tratamiento tópico de la queratoconjuntivitis del herpes simple. Se dispone de dos preparados oftálmicos tópicos. Se instila una gota de solución al 0,1% en la conjuntiva cada hora durante el día y cada 2 h durante la noche. El tratamiento se debe mantener durante 5 a 7 d después de la cicatrización completa para disminuir la probabilidad de recidiva. La IDU puede causar irritación, dolor, prurito e inflamación o edema de los párpados; en raros casos se han descrito también reacciones alérgicas y fotofobia.

Vidarabina

La vidarabina (arabinósido de adenina, ara-A) interfiere con la síntesis de ADN vírico y es efectiva en el tratamiento de las infecciones por virus del herpes simple (VHS). Parece que el fármaco es menos susceptible al desarrollo de cepas víricas resistentes que la IDU, y las infecciones resistentes a la IDU responden con frecuencia a la vidarabina. Los preparados oftálmicos de vidarabina son efectivos para la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis superficial recurrente por VHS-1 y VHS-2. La pomada oftálmica al 3% se aplica a dosis de 1 cm dentro del saco conjuntival inferior del ojo afecto cinco veces al día mientras el paciente está despierto (cada 3 h). El tratamiento se debe mantener 5 a 7 d después de la cicatrización completa para prevenir las recidivas. Entre los posibles efectos adversos se incluyen lagrimeo, irritación, dolor, fotofobia y queratitis puntiforme superficial.

Trifluridina

La trifluridina (trifluorotimidina), un análogo de la timidina, interfiere con la síntesis de ADN y es efectiva en el tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis recurrente por VHS-1 y VHS-2. Resulta tan eficaz como la vidarabina y puede ser útil en pacientes que no responden a la IDU o la vidarabina. Su efecto supresor sobre la médula ósea impide su uso por vía sistémica. La trifluridina se ha utilizado con éxito variable para tratar el herpes simple cutáneo resistente al aciclovir en pacientes inmunodeprimidos. Se instila una gota de solución oftálmica en el ojo afecto cada 2 h durante el día. La dosis máxima recomendada es de 9 gotas/d hasta que la úlcera corneal se ha reepitelizado, y después 5 gotas/d (1 gota cada 4 h durante el período de vigilia) durante 7 d. Si la lesión no mejora a los 7 d se debe usar otro fármaco. Los efectos adversos comprenden sensación de ardor o pinchazos en el ojo y edema del párpado; son menos frecuentes la queratopatía puntiforme y las reacciones de hipersensibilidad.

Aciclovir

El aciclovir es un análogo del nucleósido purina con actividad contra los virus del herpes (por orden de eficacia: VHS-1, VHS-2, virus de la varicela-zóster [VVZ], virus de Epstein-Barr [VEB]). La timidina cinasa vírica convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, el cual es convertido a su vez por enzimas celulares en el derivado trifosfato activo, que inhibe por mecanismo competitivo el trifosfato de oxiguanosina de la ADN polimerasa vírica. Cuando la sustancia activa es incorporada al ADN del virus, termina la síntesis. Los pacientes inmunodeprimidos que requieren tratamiento prolongado pueden desarrollar resistencia por una mutación en la timidina cinasa vírica.

El aciclovir oral es efectivo contra la infección genital primaria y recurrente por VHS (v. también Herpes genital, cap. 164). A dosis de 400 mg v.o. 3v/d o 200 mg v.o. cada 6 h en 10 d, el fármaco acorta la evolución clínica de la infección genital primaria por VHS, reduce el dolor y la siembra de virus. Para las recidivas, el tratamiento se debe iniciar al primer síntoma de infección con dosis de 200 mg cada 4 h. La supresión es más eficaz y se debe considerar si el paciente presenta más de seis episodios de herpes genital al año, con dosis de 200 mg 2 a 5 v/d, 400 mg 2 v/d u 800 mg una vez al día. Los efectos adversos son infrecuentes con la administración oral, pero se han descrito náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y exantemas. La dosis se debe ajustar en caso de insuficiencia renal. Pacientes inmunodeprimidos, con episodios frecuentes, pueden requerir dosis más altas para superar las mutaciones parciales de la timidina cinasa. Si un paciente se muestra resistente al aciclovir se pueden ensayar fármacos alternativos como foscarnet.

El aciclovir i.v. está indicado cuando se necesitan niveles séricos más altos, por ejemplo en la encefalitis herpética. En ensayos clínicos, el aciclovir a dosis de 10 mg/kg i.v. cada 8 h se ha mostrado más efectivo que la vidarabina para la encefalitis herpética. El fármaco reduce la mortalidad y mejora la capacidad funcional de los supervivientes. Al igual que con la vidarabina, la mejor respuesta se obtiene en pacientes más jóvenes que inician el tratamiento antes de comenzar el coma. En las infecciones herpéticas neonatales, el aciclovir a dosis de 30 mg/kg/d i.v. en dosis fraccionarias cada 8 h durante 10 a 14 d, es más eficaz que la vidarabina y requiere menos líquido para su administración. Los efectos adversos comprenden flebitis, exantema y neurotoxicidad con letargia, confusión, convulsiones o coma.

Dependiendo de la extensión de la enfermedad y de la situación inmunitaria del huésped, el aciclovir i.v. o v.o. es efectivo en la varicela primaria. Reduce las complicaciones de la varicela en pacientes inmunodeprimidos y mujeres embarazadas. En los adultos inmunocompetentes, el aciclovir oral puede acortar la duración de la fiebre y las vesículas. Para el herpes zóster, se ha demostrado que la dosis de 800 mg v.o. 5 v/d reduce el intervalo hasta la curación de las lesiones y, sobre todo en pacientes ancianos, la frecuencia de neuralgia posherpética. El aciclovir también es eficaz para reducir las complicaciones del herpes zóster oftálmico.

Famciclovir

El famciclovir es un profármaco del antivírico activo penciclovir. Inhibe los VHS-1, VHS-2 y VVZ. Tiene una modesta actividad contra el VEB y mínima contra los citomegalovirus (CMV). Además, reduce la carga vírica en pacientes con hepatitis B crónica y está siendo estudiado más a fondo para esa aplicación. El famciclovir proporciona una biodisponibilidad del 77% y es convertido con rapidez a penciclovir por el intestino y el hígado. El penciclovir es fosforilado por la timidina cinasa vírica hasta una forma monofosfato; esa forma es convertida a su vez en trifosfato de penciclovir por cinasas celulares, y el trifosfato de penciclovir inhibe la ADN polimerasa del virus. El famciclovir es tan efectivo como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital y el herpes zóster, y ofrece mayor biodisponibilidad. Las cepas resistentes al aciclovir lo son también al famciclovir.

Para el herpes genital primario, la dosis es de 250 mg v.o. cada 8 h durante 5 d. Para los episodios de recidiva se usan 125 mg v.o. cada 12 h durante 5 d. El tratamiento se debe iniciar inmediatamente. La dosis para obtener supresión es de 250 mg v.o. al día. El famciclovir a dosis de 500 mg v.o. cada 8h disminuye el intervalo hasta la curación del herpes zóster y, en pacientes mayores, reduce la duración de la neuralgia posherpética comparado con un placebo. El tratamiento se debe iniciar dentro de las primeras 72 h. Los efectos adversos son similares a los del aciclovir oral (v. más arriba).

Penciclovir

El penciclovir es un análogo de la guanosina que experimenta fosforilación; inhibe por mecanismo competitivo la ADN polimerasa del VHS-1 y el VHS-2. La crema al 1% se emplea para tratarel herpes simple orolabial recurrente en adultos. Durante los ensayos clínicos, la duración del dolor disminuyó a 3,5 d con penciclovir (4,1 d con placebo), si el fármaco se aplicó dentro de la hora siguiente a la aparición del herpes simple recurrente y después cada 2 h durante las horas de vigilia. Las cepas resistentes al aciclovir lo son también al penciclovir. Los efectos adversos no ocurrieron con más frecuencia en los grupos tratados que en los grupos con placebo.

Valaciclovir

Valaciclovir es la sal clorhidrato del éster l-valil del aciclovir. Se muestra activo contra VHS-1, VHS-2 y VVZ. Su actividad es modesta contra el VEB y mínima contra el CMV. El valaciclovir es convertido en aciclovir mediante metabolismo de primer paso intestinal y hepático; la biodisponibilidad del aciclovir tras la conversión es del 54%, tres a cinco veces mayor que la del aciclovir oral.

El valaciclovir es efectivo en el tratamiento y la supresión del herpes genital. El valaciclovir y el aciclovir reducen por igual el tiempo hasta la curación y la duración del episodio (en comparación con un placebo) cuando se utilizan dentro de las primeras 24 h tras comenzar los síntomas. La dosis para el herpes genital primario es de 1 g v.o. cada 12 h durante 10 d. Para el herpes genital recurrente se emplean 500 mg v.o. cada 12 h durante 5 d. El tratamiento supresor es más eficaz y se debe considerar en pacientes con más de seis episodios al año; la dosis se ajusta progresivamente hasta llegar a los 500 mg v.o. cada 12 h o una vez al día.

El tratamiento precoz del herpes zóster con valaciclovir disminuye el intervalo hasta la curación y, en pacientes mayores, la duración de la neuralgia posherpética. El valaciclovir a dosis de 1 g v.o. cada 8 h durante 7 d se ha mostrado algo superior al aciclovir (800 mg 5 veces al día) para disminuir la incidencia de neuralgia posherpética. Los efectos adversos son similares a los del aciclovir (v. más arriba). Las dosis muy altas de valaciclovir administradas a pacientes con SIDA (8g diarios) pueden causar púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico.

Ganciclovir

El ganciclovir es un análogo del nucleósido 2'-deoxiguanosina, que se diferencia del aciclovir por tener un grupo hidroximetilo adicional en la cadena lateral. Posee actividad in vitro frente a todos los herpesvirus, incluyendo los CMV. Se utiliza sobre todo en pacientes con infección por VIH y retinitis por CMV. El ganciclovir impide la síntesis de ADN vírico mediante inhibición competitiva de la ADN polimerasa del virus y es incorporado al ADN vírico como grupo terminal de la cadena de ADN. Es fosforilado por la timidina cinasa del VHS o del VVZ y por una cinasa exclusiva de los CMV. Las mutaciones de esas enzimas víricas provocan resistencia (el VHS resistente al aciclovir lo es también al ganciclovir). Su principal efecto adverso es la supresión medular, en particular la neutropenia. La neutropenia intensa (<500/ml) requiere estimulación de la médula ósea con factor estimulador de las colonias de granulocitos o factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos, o interrupción del tratamiento. Otros efectos adversos menos frecuentes son anemia, exantema, fiebre, azoemia, anomalías de la función hepática, náuseas y vómitos.

La biodisponibilidad del ganciclovir oral es muy baja (alrededor del 6 al 9%). A la dosis habitual de 1 g v.o. cada 8 h prolonga el tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV después de un ciclo de inducción i.v. La fórmula oral facilita su uso y disminuye los riesgos relacionados con los catéteres permanentes, pero los pacientes conenfermedades que afectan a la visión justifican el tratamiento de mantenimiento por vía i.v. (v. más adelante). La mayoría de los pacientes con retinitis por CMV recidivan bajo el tratamiento supresor y deben ser reinducidos con la fórmula i.v.; si la reinducción fracasa es necesario emplear otro fármaco. La profilaxis primaria con ganciclovir oral contra la enfermedad por CMV puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados, aunque los efectos adversos y la formulación, que requiere 12 cápsulas/d, limitan su utilidad. El ganciclovir oral se utiliza también como profilaxis para prevenir la infección por CMV en algunos receptores de trasplantes durante el período inicial de inmunosupresión intensa.

Para la infección por CMV se administran inicialmente 10 mg/kg/d divididos en dos dosis durante 2 a 3 sem, y el tratamiento supresor a dosis de 5 mg/kg/d es necesario para prolongar el intervalo hasta la recidiva. El gangiclovir oral se puede emplear también para el tratamiento supresor.

El ganciclovir i.v. con inmunoglobulina ha reducido la mortalidad de la neumonitis por CMV en receptores de trasplantes de médula ósea; pero se sigue produciendo una mortalidad significativa.

Las inyecciones intravítreas de gangiclovir (400 mg administrados a través de la pars plana) se utilizan en pacientes con retinitis por CMV resistentes al gangiclovir i.v. o que no toleran la fórmula i.v. En comparación con el ganciclovir i.v., un período de inducción de dos semanas seguido por inyecciones intravítreas semanales, controla igualmente bien la retinitis. Las complicaciones potenciales comprenden hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, edema macular cistoide, endoftalmitis, formación de cataratas y posible toxicidad retiniana.

Como alternativa para la retinitis por CMV se puede implantar un dispositivo intraocular cada seis meses a través de la pars plana en la cavidad vítrea, donde libera gangiclovir a una tasa constante. La estabilización de la retinitis es similar a la proporcionada por el ganciclovir i.v. Además, este método retrasa de modo significativo la progresión de la retinitis. Los implantes pueden tener valor en pacientes resistentes al gangiclovir i.v., dado que las concentraciones locales elevadas pueden superar a menudo la resistencia. A pesar de todo, el tratamiento sistémico es necesario para prevenir la retinitis en el ojo contralateral y disminuir el riesgo de enfermedad extraocular por CMV. Las complicaciones a corto plazo de hemorragia, desprendimiento de retina y desarrollo de enfermedad en el ojo contralateral se deben sopesar frente al beneficio de los implantes.

Foscarnet

El foscarnet es un análogo orgánico del pirofosfato inorgánico. Inhibe de modo selectivo la ADN polimerasa y la transcriptasa inversa específicas de los virus. No es fosforilado por la timidina cinasa vírica y por tanto resulta activo contra las cepas de VHS/VVZ resistentes al aciclovir. Además, los CMV resistentes al gangiclovir deben ser sensibles al foscarnet. Este fármaco inhibe también los VHS-1, VHS-2, herpesvirus humano 6, VEB y VVZ. La eficacia del foscarnet es similar a la del gangiclovir para tratar y retrasar la progresión de la retinitis por CMV, con un perfil diferente de efectos adversos; además, posee alguna actividad contra el VIH.

En el tratamiento de la retinitis por CMV de pacientes con enfermedad por VIH se usa un ciclo de inducción con 60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg i.v. cada 12 h durante 2 sem, seguido por dosis de mantenimiento con 90 a 120 mg/kg/d i.v. La dosis de mantenimiento más alta puede prolongar el intervalo hasta la recidiva. La combinación de gangiclovir y foscarnet para la infección por CMV en pacientes con enfermedad por VIH prolonga el efecto terapéutico y retrasa la progresión, aunque los efectos adversos combinados son graves y más frecuentes que con la monoterapia. El foscarnet se ha usado también para la enfermedad por CMV en otros pacientes inmunodeprimidos.

El foscarnet intravítreo se ha utilizado en pacientes que presentaban contraindicaciones para los otros regímenes. Se usaron dosis entre 1.200 y 2.400 mg con un período de inducción de dos dosis semanales, seguido por inyecciones semanales. Los efectos adversos potenciales comprenden toxicidad retiniana directa, hemorragia intravítrea y endoftalmitis. Los efectos adversos del foscarnet i.v. son significativos e incluyen nefrotoxicidad, hipocalcemia sintomática, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia y anomalías del SNC.

Ribavirina

La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de muchos virus ARN y ADN. No se ha definido con exactitud el mecanismo de acción, pero al parecer inhibe la formación de ARN mensajero. La ribavirina muestra actividad inhibitoria in vitro contra los virus respiratorio sincitial (VRS), influenza A y B, VHS-1, VHS-2 y otros muchos virus. Se plantea su uso en lactantes, niños pequeños y adultos inmunodeprimidos de alto riesgo con infección grave del tracto respiratorio inferior debida al VRS. La administración del fármaco aerosolizado debe comenzar dentro de los primeros días de la infección. La ribavirina en aerosol puede tener alguna actividad contra los virus influenza A, influenza B y parainfluenza, aunque su papel en el tratamiento de las infecciones por esos patógenos no ha sido definido. La ribavirina es mutagénica para los cultivos de células de mamíferos; así pues, se necesitan medidas apropiadas para protección de los trabajadores sanitarios frente al fármaco aerosolizado. Entre los efectos adversos de la ribavirina en aerosol se incluye un empeoramiento de la situación respiratoria.

La ribavirina i.v. disminuye la mortalidad de los pacientes con fiebre Lassa grave. Algunos datos experimentales y los primeros estudios en humanos indican que la ribavirina es efectiva para reducir la morbilidad y la mortalidad del síndrome pulmonar por hantavirus. La hemólisis representa un efecto adverso significativo de la formulación i.v.

Amantadina y rimantadina

Estos dos fármacos se utilizan sobre todo en la profilaxis y tratamiento de la gripe A. Inhiben lapenetración o la pérdida de la cubierta del virus, bloqueando así la fase inicial de la interacción virus-huésped. Se deben administrar dentro de las primeras 24 h desde el comienzo de la enfermedad para disminuir la intensidad y la duración de los síntomas. Ambos fármacos están indicados también en la profilaxis de pacientes no vacunados o personal sanitario durante las epidemias, o cuando la vacuna está contraindicada o no es eficaz. Estos fármacos no interfieren con la producción de inmunidad por la vacuna.

La dosis profiláctica de amantadina para pacientes con 14 a 64 años de edad es de 100 mg cada 12 h mientras dure la epidemia o hasta que aparezca la inmunidad inducida por la vacuna (en los casos típicos, dos semanas desde la vacunación). Para los pacientes ³65 años, la dosis es de 100 mg/d. Se emplean las mismas dosis para el tratamiento de la gripe A; sin embargo, la resistencia a estos fármacos aparece con rapidez y, por tanto, el tratamiento se debe suspender en cuanto se considere clínicamente justificado (3 a 5 d de tratamiento o 1 a 2 d después de resolverse los síntomas). La amantadina se excreta por el riñón y la dosis se debe ajustar en los ancianos y en los pacientes con insuficiencia renal. La rimantadina es metabolizada sobre todo en el hígado. La dosis de rimantadina es de 100 mg v.o. cada 12 h para pacientes con 14 a 64 años de edad y 100 a 200 mg para pacientes >64 años.

Los efectos adversos, más frecuentes con la amantadina, se relacionan sobre todo con el SNC y comprenden nerviosismo, balbuceo al hablar, insomnio, sensación de inestabilidad, vahídos, ataxia, dificultad para concentrarse, alucinaciones y depresión, aunque también pueden aparecer anorexia, náuseas y estreñimiento. Los efectos adversos se suelen manifestar dentro de las 48 h siguientes al comienzo del tratamiento y muchas veces se resuelven al suspender el fármaco.

Cidofovir

El cidofovir (citosina, HPMPC) es un análogo de los nucleótidos y, en contraste con los análogos de los nucleósidos, contiene un grupo fosfonato que no requiere fosforilación dependiente del virus. Las enzimas celulares convierten el cidofovir en la forma difosfonato activa, que tiene una larga semivida intracelular. El cidofovir posee actividad inhibitoria in vitro contra un amplio espectro de virus, entre ellos VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VEB, adenovirus, papilomavirus humanos (PVH) y poliomavirus humanos. Se usa para tratar la retinitis por CMV en pacientes con VIH. El tratamiento de inducción para la retinitis por CMV en pacientes infectados por el VIH consiste en administración i.v. de 5 mg/kg una vez a la semana durante 2 sem, y para el tratamiento de mantenimiento se administra la misma dosis cada 15 d. La eficacia es similar a la del gangiclovir o el foscarnet. Los efectos adversos significativos comprenden insuficiencia renal (anunciada por proteinuria) que se previene mediante el uso de probenecid. Sin embargo, los efectos secundarios del probenecid, entre ellos exantema, cefalea y fiebre, pueden ser suficientemente serios para impedir su administración.

El cidofovir tópico se emplea para el herpes simple mucocutáneo que no responde al aciclovir oral o i.v. Se han utilizado fórmulas intravítreas especiales de cidofovir (inyecciones de 20 g) para pacientes con retinitis por CMV resistente como tratamiento de salvamento, aunque los efectos adversos potenciales comprenden iritis e hipotonía a pesar del probenecid.

Oligonucleótidos

Estas moléculas antisentido contienen estructuras de oligodesoxinucleótidos complementarias de las secuencias de genes del virus diana. Los fosforotiotato oligonucleótidos, que son complementarios del ARN vírico, han demostrado capacidad para inhibir la replicación de los virus en cultivos celulares. El ISIS 2922 es un fosforotiotato oligonucleótido con potente actividad contra los CMV; es complementario del ARN de la región 2 de la unidad de transcripción precoz inmediata del CMV e inhibe la síntesis de proteínas. Está siendo estudiado como fármaco intravítreo para la retinitis por CMV. Los efectos adversos comprenden vitreítis y punteado del epitelio pigmentario retiniano.

Inmunoglobulinas

La inmunoglobulina hiperinmune anti-CMV ha atenuado la enfermedad por CMV relacionada con el trasplante de riñón, pero no se ha mostrado útil para prevenir la enfermedad por CMV en pacientes infectados por el VIH. Un anticuerpo monoclonal humano contra los citomegalovirus puede tener utilidad como fármaco complementario al foscarnet o al ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Interferones

Los interferones son productos naturales liberados por células huéspedes infectadas en respuesta a los ácidos nucleicos víricos u otros ácidos nucleicos extraños. Se pueden detectar ya a las 2 h de la infección. Su complejo mecanismo de acción no ha sido totalmente aclarado, pero el interferón bloquea de forma selectiva la traducción y transcripción del ARN vírico, deteniendo así la replicación del virus sin alterar la función de la célula huésped normal.

Se está estudiando una forma recombinante del interferón-a endógeno en pacientes seleccionados con tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, papilomavirus humano y virus respiratorios. Se utiliza sobre todo para las hepatitis B y C. Los pacientes con infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o de la hepatitis C (VHC), con carga vírica detectable y anomalías de las pruebas de función hepática, se pueden beneficiar con este tratamiento.

En pacientes con VHB que cumplen criterios adecuados, la administración de 2,5 a 5 millonesU s.c. o i.m. durante 4 a 6 meses puede inducir desaparición del ADN del VHB y del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) en el suero, y mejora las anomalías de las pruebas de función hepática y la histología del hígado en el 25 al 40% de los casos. La hepatitis delta crónica exige dosis más altas, en el rango de 3 a 6 millones de U 3 veces a la semana, y la recidiva es muy común. Para el VHC, la administración de 3 a 6 millones U 3 veces por semanas durante 3 a 6 meses disminuye en los casos típicos el nivel de ARN del VHC y mejora las pruebas de función hepática y la histología del hígado en el 10 al 25% de los pacientes. Los efectos adversos comprenden fiebre, escalofríos, debilidad y mialgia, que en los casos típicos comienzan de 7 a 10 h después de la primera inyección y duran hasta 12 h. La dosis más baja usada contra el VHC conduce a menos efectos adversos graves, aunque se ha descrito empeoramiento de la hepatitis. La adición de ribavirina al interferón se muestra prometedora para tratar la infección por VHC.

FÁRMACOS ANTIVÍRICOS PARA LA INFECCIÓN POR VIH

Las recomendación sobre el uso de fármacos antivíricos en la infección por VIH están cambiando. Se evalúan constantemente algunos puntos como cuándo y con qué fármacos iniciar el tratamiento, cuándo cambiar las pautas y cómo minimizar el desarrollo de resistencia directa y cruzada. Está claro que la monoterapia conduce a resistencia y pérdida de eficacia como resultado de la enorme carga de virus, la breve semivida del virus y su tendencia a mutar.

La carga de virus tiene importancia crítica para determinar la eficacia de los distintos regímenes; el objetivo es conseguir una carga de virus indetectable, dado que las cargas altas favorecen la pérdida de células CD4 y en último término la supresión de la inmunidad. En la actualidad se recomienda iniciar una pauta con tres fármacos en los pacientes con carga vírica detectable de >5.000 a 10.000, independientemente del recuento de células CD4. Este régimen proporciona supresión vírica sostenida con más eficacia que las pautas de uno o dos fármacos.

Las combinaciones triples que contienen un inhibidor de la proteasa se consideran más potentes. El inconveniente del tratamiento con múltiples fármacos es que el paciente quizá no lo cumpla, debido al número de comprimidos y a los efectos secundarios. Incluso el no cumplimiento mínimo provoca resistencia a los fármacos y pérdida de eficacia. Al cambiar un régimen que ha fracasado, se deben introducir dos (y preferiblemente tres) nuevos fármacos. Todos los regímenes se deben individualizar y en ocasiones, si el paciente es incapaz de cumplir el tratamiento con tres fármacos, puede ser preferible el tratamiento doble que la ausencia de terapia. Las clases de fármacos anti-VIH comprenden inhibidores de la transcriptasa inversa (nucleósidos y no nucleósidos) e inhibidores de la proteasa.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS

Estos fármacos son fosforilados hasta metabolitos activos que compiten por la incorporación en el ADN del virus. Inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH por un mecanismo competitivo y actúan como grupos terminales de cadena durante la síntesis de ADN.

Zidovudina

La zidovudina (ZDV, AZT) es un análogo de la timidina que inhibe la transcriptasa inversa vírica como un grupo terminal de cadena. La dosis es de 200 mg v.o. cada 8 h o 300 mg v.o. cada 12 h. Para la demencia relacionada con el VIH se recomiendan 1.000 a 1.200 mg/d. La zidovudina es uno de los pocos fármacos antivíricos que obtienen niveles significativos en el SNC y parece proteger contra la demencia por VIH. Los efectos adversos comprenden cefalea, alteración del color de las uñas, anemia, neutropenia, náuseas, molestias gastrointestinales, hepatitis y miositis. Se ha demostrado que la ZDV disminuye tanto la transmisión vertical como el contagio laboral después de una exposición percutánea. La administración conjunta de gangiclovir puede conducir a una intensa supresión medular.

Didanosina

La didanosina (ddI) es un didesoxinucleósido de purina que, dentro de las células, experimenta fosforilación hasta trifosfato de dideoxiadenosina y actúa como grupo terminal de cadena. Se trata de uno de los inhibidores de la transcriptasa inversa más potentes. Se ha demostrado que el cambio a ddI retrasa el primer evento definidor de SIDA o la muerte en pacientes que reciben ZDV, en comparación con la administración continuada de ZDV. La dosis es de una tableta de 200mg v.o. cada 12 h o 250 mg de polvo v.o. cada 12 h en pacientes con peso corporal >60 kg, o una tableta de 125 mg v.o. cada 12 h o 167 mg de polvo v.o. cada 12 h si el peso es <60 kg. La ddI se administra con un tampón para evitar su degradación por el ácido gástrico, y se debe tomar con el estómago vacío. Las tabletas se mastican a conciencia o se machacan y disuelven en agua. Los efectos adversos comprenden neuropatía periférica, pancreatitis y diarrea.

Zalcitabina

La zalcitabina (ddC) es un nucleósido de pirimidina sintético análogo de la 2'-desoxicitidina, en el que el grupo 3'-hidroxilo ha sido sustituido por un hidrógeno. El metabolito activo, el 5'-trifosfato de didesoxicitidina, actúa como grupo terminal de la cadena de ADN vírico. Se administra a dosis de 0,75 mg v.o. cada 8 h; la combinación de ZDV con ddC retrasó la muerte o el desarrollode SIDA sólo en los pacientes no tratados antes con ZDV. Los efectos adversos comprenden úlceras orales y neuropatía periférica en el 17 al 30% de los pacientes, exantema y fiebre.

Estavudina

La estavudina (d4T) es un análogo sintético del nucleósido de timidina, que experimenta fosforilación por las cinasas celulares hasta trifosfato de estavudina, el fármaco activo. Compite con el trifosfato de desoxitimidina y actúa como grupo terminal de la cadena de ADN. Se administra a dosis de 40 mg (30 mg si el paciente pesa <60 kg) v.o. cada 12 h. Es posible el antagonismo entre ZDV y d4T; así pues, se debe evitar la combinación de ambos fármacos. Un gran estudio sobre pacientes que habían recibido ZDV (con recuentos de células CD4 entre 50 y 500) comparó el d4T con la monoterapia continuada a base de ZDV; se encontró que los pacientes asignados al azar para recibir d4T mostraron un intervalo más largo hasta el desarrollo de SIDA o la muerte. Los efectos adversos fueron mínimos y comprendieron elevación de las enzimas hepáticas y neuropatía periférica; en esos casos puede estar indicada la reducción de la dosis.

Lamivudina

La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido sintético, que experimenta fosforilación hasta el metabolito activo 5'-trifosfato, capaz de inhibir la transcriptasa inversa del VIH, lo que conduce a terminación de la cadena de ADN vírico. El VIH desarrolla resistencia con rapidez mediante un cambio de codón en posición 184, pero esta mutación retrasa la aparición de resistencia a otros inhibidores de la transcriptasa inversa como la ZDV. Tal resistencia temprana puede conducir a resistencia cruzada parcial frente a otros inhibidores de la transcriptasa inversa, como ddI y ddC; por tanto, el 3TC sólo debe usarse combinado con otros fármacos. En algunos pacientes con resistencia a la ZDV, la adición de 3TC restaura la sensibilidad a la ZDV. La lamivudina se administra a dosis de 150 mg v.o. cada 12 h. Los efectos adversos son raros y comprenden molestias gastrointestinales, cefalea, astenia y exantema.

Se ha demostrado que la 3TC también suprime el ADN del VHB en pacientes con hepatitis B crónica activa; se están realizando nuevos estudios.

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEÓSIDOS

Estos fármacos se unen directamente a la enzima transcriptasa inversa en lugares distintos del sitio de unión de los nucleósidos. En general, los virus desarrollan resistencia a estos fármacos con rapidez, por lo que no se deben usar como monoterapia salvo en casos específicos.

Nevirapina

La nevirapina se une directamente a la transcriptasa inversa vírica y bloquea la actividad ADN polimerasa dependiente tanto del ARN como del ADN al alterar el sitio catalítico de la enzima. Se administra a dosis de 200 mg diarios v.o. durante 2 sem, y más adelante se aumenta la dosificación a 200 mg cada 12 h. La escalada de la dosis reduce el desarrollo de exantema, que puede poner en peligro la vida del paciente. Si aparece exantema durante el período inicial, la dosis no se debe aumentar hasta que se haya resuelto la erupción. La monoterapia conduce a un rápido desarrollo de resistencia. En pacientes con enfermedad por VIH moderadamente avanzada que no han recibido antes tratamiento antivírico, la combinación de nevirapina, ZDV y ddI es más eficaz que la ZDV y la ddI para aumentar el recuento de células CD4 y reducir los niveles de ARN del VIH. La nevirapina consigue niveles significativos en el SNC. Causa inducción del citocromo P-450, lo que puede disminuir las concentraciones de otros fármacos administrados simultáneamente, por ejemplo rifamicina, inhibidores de la proteasa y anticonceptivos orales.

Delavirdina

La delavirdina inhibe el VIH-1 mediante unión directa a la transcriptasa inversa y bloqueo de las actividades ADN polimerasa dependientes del ARN y del ADN. La administración en forma de monoterapia conduce al rápido desarrollo de resistencia, y es posible la resistencia cruzada frente a otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. La delavirdina es metabolizada sobre todo por el citocromo P-450. La dosis habitual es de 400 mg v.o. cada 8 h.

La administración conjunta de delavirdina y ciertos antihistamínicos no sedantes, hipnóticos sedantes, antiarrítmicos, bloqueantes del canal del calcio, ergotamínicos, anfetaminas y cisapride puede conducir a efectos adversos en potencia graves o letales, lo que requiere el empleo de fármacos alternativos.

La delavirdina inhibe el metabolismo del indinavir por el citocromo P-450, y se debe considerar la reducción de la dosis de indinavir hasta 600 mg cada 8 h. A diferencia de la nevirapina, la delavirdina no penetra en el SNC. Se ha descrito exantema grave en el 3,5% de los pacientes de un estudio.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Los inhibidores de la proteasa son la clase de fármacos antivíricos más potentes; actúan sobre la enzima proteinasa vírica. La inhibición de la proteasa vírica impide la división de la proteína gag-pol, lo que conduce a la formación de partículas víricas sin capacidad infecciosa. Las mutaciones primarias y accesorias del gen que codifica la proteinasa vírica conducen a resistencia cruzada entre los fármacos de esta clase. El único régimen doble de inhibidores de la proteasa bien estudiado es elde ritonavir y saquinavir, que ha proporcionado una disminución significativa y mantenida de la carga de virus y un aumento del recuento de células CD4. Algunos datos in vitro sugieren que el saquinavir y el indinavir son antagonistas. Se están estudiando otras combinaciones de múltiples inhibidores de la proteasa. Estos fármacos son metabolizados a través del citocromo P-450, lo que obliga a revisar todos los fármacos administrados simultáneamente para posibles interacciones.

Saquinavir

El saquinavir se administra a dosis de 600 mg v.o. cada 8 h dentro de las 2 h siguientes a una comida completa; la fórmula disponible proporciona una biodisponibilidad de sólo el 4%, lo que limita enormemente su efectividad. Se están estudiando presentaciones alternativas, como cápsulas blandas de gel, que proporcionan niveles séricos más altos. Las dosis más altas (7.200 mg/d) obtienen respuestas más duraderas, pero se toleran peor. La combinación con ritonavir (400 mg cada 12 h de ambos fármacos) aumenta >20 veces los niveles de saquinavir en situación estabilizada, con supresión duradera demostrada del virus. Los efectos adversos incluyen diarrea, náuseas y cefalea. La rifampina y la rifabutina disminuyen de modo significativo las concentraciones de saquinavir y no se deben administrar simultáneamente. Otros fármacos que inducen el citocromo P-450 pueden disminuir también las concentraciones de saquinavir. Este fármaco es un inhibidor moderado del citocromo P-450 y se debe evitar (o usar con estrecha vigilancia de los posibles efectos secundarios) la administración conjunta de terfenadina,astemizol, cisapride y otros sustratos del citocromo. Los fármacos que inhiben el citocromo P-450, como ketoconazol, itraconazol y fluconazol, aumentan los niveles de saquinavir.

Ritonavir

El ritonavir se administra a dosis de 600 mg v.o. cada 12 h, y el fármaco se puede tomar con alimentos. La escalada de dosis desde 300 mg cada 12 h hasta 600 mg cada 12 h a lo largo de cinco días puede reducir la incidencia de diarrea, que quizá constituya un efecto adverso grave. Las cápsulas se deben mantener refrigeradas; la solución oral sólo requiere refrigeración si no se consume antes de 30 d. Es frecuente la resistencia cruzada con el indinavir y a veces se observa resistencia cruzada parcial o completa con otros inhibidores de la proteasa. El ritonavir es el inhibidor más potente del citocromo P-450, y la administración conjunta con ciertos antihistamínicos no sedantes (p. ej., terfenadina), hipnóticos sedantes (p. ej., midazolam) o antiarrítmicos puede conducir a niveles tóxicos y morbilidad significativa. Se deben revisar todos los fármacos administrados simultáneamente, por su posible interacción con el ritonavir. Los fármacos inductores del citocromo P-450, como la rifampicina, disminuyen los niveles séricos de ritonavir y pueden reducir su efectividad. Los efectos adversos comprenden diarrea, parestesias periorales, alteración del gusto, náuseas, hepatitis y anomalías de los lípidos.

Indinavir

La dosis habitual de indinavir es de 800 mg cada 8 h y el fármaco se debe tomar con el estómago vacío (es decir, 1 h antes o 2 h tras las comidas). Se recomienda la ingestión de al menos 1,5 litros de líquido al día para prevenir la formación de cálculos renales. El indinavir no se debe administrar junto con terfenadina, astemizol, cisapride, triazolam o midazolam debido a la competencia por el citocromo P-450, que podría inducir inhibición del metabolismo de esos fármacos, con graves efectos adversos. El principal efecto secundario -la nefrolitiasis- ocurre en el 4% de los pacientes y en general se puede evitar aumentando la ingesta de líquidos, aunque a veces es necesario suspender el fármaco. En el 10% de los pacientes de un estudio se produjo hiperbilirrubinemia asintomática. Como con otros inhibidores de la proteasa, se deben evitar los fármacos que actúan sobre el citocromo P-450. La rifabutina disminuye los niveles séricos de indinavir, mientras que el ketoconazol los aumenta. Es posible la resistencia cruzada con el ritonavir y, en grado variable, con los demás inhibidores de la proteasa del VIH. La didanosina no se puede administrar junto con indinavir, debido a que su tampón puede reducir la absorción del indinavir.

Nelfinavir

La dosis estándar de nelfinavir es de 750 mg v.o. cada 8 h y el fármaco se administra con alimentos; el principal efecto secundario es la diarrea. El nelfinavir inhibe el citocromo P-450 y su administración conjunta con fármacos metabolizados primariamente por esa ruta puede aumentar los efectos adversos; entre los fármacos que no se deben administrar al mismo tiempo que el nelfinavir se incluyen astemizol, terfenadina, rifampina, midazolam, triazolam y cisapride.