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16 / HIPOLIPIDEMIA Y LIPIDOSIS

HIPOLIPIDEMIA

(Hipoproteinemia)

Niveles bajos de lipoproteínas en el plasma que se observan como raros trastornos familiares o son secundarios a hipertiroidismo, malabsorción y malnutrición.

Niveles bajos de lipoproteínas de baja densidad (b-) (LDL) pueden observarse en el SIDA, en procesos malignos hematológicos, como en la leucemia mielocítica aguda y la leucemia mielocítica crónica, y en trastornos con esplenomegalia, como la enfermedad de Gaucher.

HIPOALFALIPOPROTEINEMIA

(Niveles bajos de HDL)

En muchos estudios epidemiológicos, los niveles bajos de lipoproteínas (a-) de alta densidad (HDL) se han asociado con aumento de riesgo de arteriopatía coronaria (AC). Los niveles bajos de HDL suelen ser debidos a factores genéticos. Además, los niveles de HDL se reducen por la obesidad, el estilo de vida sedentario, el consumo de cigarrillos, la diabetes mellitus, la uremia y el síndrome nefrótico, y por varios fármacos (diuréticos tiazídicos, retinoides, b-bloqueantes, esteroides androgénicos, la mayoría de los fármacos progestágenos y probucol).

Tratamiento

Aunque no se han diseñado ensayos clínicos específicos para explorar los efectos de la modificación de los niveles de las HDL, parece sensato practicar, casi en cualquier persona, las medidas no farmacológicas para elevar los niveles de HDL. Estas medidas incluyen dejar de fumar cigarrillos, perder peso en el caso de los obesos y aumentar el ejercicio. Además es razonable el intento de evitar los fármacos que reducen las HDL en los Pacientes que ya tienen niveles de HDL bajos.

Los niveles de HDL pueden aumentarse sustancialmente mediante el tratamiento con ácido nicotínico y, en caso de hipertrigliceridemia, con los derivados del ácido fíbrico. Se producen aumentos menores de los niveles de HDL (aproximadamente un 10%) cuando se usan los fármacos derivados del ácido fíbrico en Pacientes normotrigliceridémicos y cuando se emplean inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa en dosis altas. Para los Pacientes en los que está justificado el tratamiento para reducir los niveles de LDL, un nivel bajo preexistente de HDL (<35 mg/dl [<0,91 m mol/l]) puede influir en la elección de un fármaco reductor de las LDL. En esos Pacientes, el ácido nicotínico puede ser el fármaco de primera opción. Los niveles bajos de HDL aislados, en ausencia de AC o factores de riesgo de AC, suelen existir en poblaciones vegetarianas, en las cuales los niveles de LDL y las tasas de AC son bajos. Por tanto, a los Pacientes con niveles bajos de HDL aislados sin otros factores de riesgo de AC no se les deben administrar fármacos exclusivamente para elevar los niveles de las HDL.

HIPOBETALIPOPROTEINEMIA

Raro trastorno hereditario en forma de rasgo codominante y caracterizado por niveles reducidos de <FONT FACE="Symbol" SIZE=-1>b</FONT>-lipoproteínas (LDL).

La hipobetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen de la apo B. No suele haber manifestaciones clínicas. Los lípidos plasmáticos están bajos, con niveles plasmáticos de colesterol total (CT) que oscilan entre 70 y 120 mg/dl (1,81 a 3,11 m mol/l) a pesar de una ingesta alimentaria normal; las HDL son desde normales a altas, y las LDL son de 20 a 70 mg/dl (0,52 a 1,81 m mol/l), generalmente <60 mg/dl (<1,55 m mol/l). La absorción de grasa es normal. En las formas homocigotas, sumamente raras, se pueden presentar la mayoría de las manifestaciones descritas para la abetalipoproteinemia (v. más adelante). La hipobetalipoproteinemia familiar y la hiperalfalipoproteinemia familiar (también transmitida como rasgo dominante) están asociadas con una disminución de incidencia de AC y otras secuelas ateroscleróticas y se han denominado «síndromes de longevidad». No necesita tratamiento.

ABETALIPOPROTEINEMIA

(Acantocitosis; síndrome de Bassen-Kornzweig)

Raro trastorno congénito transmitido generalmente como rasgo recesivo y caracterizado por ausencia completa de ß-lipoproteínas y por esteatorrea, acantocitos (eritrocitos con proyecciones espinosas de la membrana), retinitis pigmentaria, ataxia y retraso mental.

La abetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen de la proteína de transferencia microsómica de triglicéridos. La absorción de grasa se deteriora intensamente. No se forman quilomicrones ni tampoco lipoproteínas de muy baja densidad (pre-b) (VLDL). Todos los lípidos plasmáticos están considerablemente reducidos y no se presenta la lipemia posprandial. No existe un tratamiento específico. Las dosis masivas parenterales y orales de vitaminas E y A pueden retrasar o retardar las secuelas neurológicas. (V. también Degeneraciones espinocerebelosas, cap. 179.)

ENFERMEDAD DE TANGIER

(Deficiencia familiar de a-lipoproteínas)

Raro trastorno familiar caracterizado por polineuropatía recurrente, linfadenopatías, hiperplasia amigdalar de color amarillento anaranjado y hepatosplenomegalia (almacenamiento de ésteres de colesterol en las células del sistema reticuloendotelial) asociadas con una intensa disminución de las HDL.

El fundamento genético de la enfermedad de Tangier es desconocido. El CT plasmático es muy bajo, los triglicéridos están normales o elevados. El trastorno puede manifestarse en la vida adulta con esplenomegalia o polineuropatía recurrente. No existe tratamiento.

LIPIDOSIS

(Enfermedades por almacenamiento de lípidos)

Enfermedades por almacenamiento en los lisosomas, caracterizadas por acumulación de lípidos en las células reticuloendoteliales.

ENFERMEDAD DE GAUCHER

(Lipidosis por glucocerebrósidos)

Enfermedad familiar autosómica recesiva del metabolismo de los lípidos que conduce a una acumulación de glucocerebrósidos anormales en las células reticuloendoteliales y se manifiesta clínicamente por esplenomegalia, cambios de la pigmentación cutánea, lesiones esqueléticas y pinguéculas.

Aunque infrecuente, la enfermedad de Gaucher es la lipidosis observada más a menudo por los médicos.

Etiología y anatomía patológica

El defecto subyacente parece ser una ausencia de actividad de la glucocerebrosidasa, que normalmente hidroliza los glucocerebrósidos a glucosa y ceramidas. El comienzo suele ser en la infancia, pero puede presentarse en la lactancia o la edad adulta. El hallazgo anatomopatológico típico es una hiperplasia generalizada de células reticulares. Las células están repletas de glucocerebrósidos y citoplasma fibrilar, tienen formas variables y uno o varios núcleos pequeños situados excéntricamente. Se encuentran en hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea.

Síntomas, signos y pronóstico

Las tres formas clínicas principales se clasifican según las diferentes deficiencias enzimáticas celulares. El tipo I, la forma no neuronopática crónica del adulto, es la más frecuente y se manifiesta principalmente con hiperesplenismo, esplenomegalia y lesiones óseas. El tipo II, la forma neuronopática infantil, se asocia con esplenomegalia, anomalías neurológicas graves y muerte, generalmente en los primeros 2 años de vida. El tipo III, la forma juvenil, puede presentarse en cualquier momento de la infancia y se combina con los rasgos de la forma crónica del adulto, con una disfunción neurológica lentamente progresiva pero generalmente más leve. Los Pacientes que sobreviven a la adolescencia pueden vivir muchos años.

La esplenomegalia es el signo destacado (v. también Síndromes esplenomegálicos, cap. 141). Se produce hepatomegalia y a veces linfadenopatías. La afectación ósea puede causar dolor y a veces tumefacción de las articulaciones adyacentes. Pueden presentarse pinguéculas y pigmentación parda de la piel. El comienzo es más agudo en los lactantes (forma cerebral) que en los adultos, y puede observarse rigidez de nuca y opistótonos. La afectación esplénica y medular produce con frecuencia pancitopenia. Pueden presentarse epistaxis y otras hemorragias debidas a la pancitopenia. Las radiografías muestran ensanchamiento de los extremos de los huesos largos y adelgazamiento de la cortical ósea.

Diagnóstico

Las células típicas se encuentran en la médula ósea, por aspiración esplénica o en muestras de biopsia hepática, y el diagnóstico se puede confirmar demostrando la ausencia de actividad de glucocerebrosidasa en cultivo de células. La enfermedad de Gaucher permite el diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas. La tecnología basada en el ADN puede hacer posible el diagnóstico del alelo específico de la enfermedad de Gaucher. El gen que codifica la b-glucosidasa ácida está asignado al cromosoma 1 humano y se mapea en Iq21.

Tratamiento

La reposición enzimática mediante glucocerebrosidasa placentaria purificada (alglucerasa), modificada por el aporte eficiente a los lisosomas de los macrófagos y administrada por vía i.v., ha producido una clara mejoría clínica en Pacientes con la enfermedad del tipo I. Aunque se administra actualmente por infusión i.v. a lo largo de un período de 1 a 2 h, generalmente una vez cada 2 sem (la dosificación es individualizada, con una dosis inicial de hasta 60 U/kg por infusión), están todavía en desarrollo las pautas de dosificación definitivas (dosis, frecuencia y ritmo de administración). Sin embargo, son suficientes dosis considerablemente menores que las aprobadas por la FDA, de 60 U/kg cada 2 sem.

La esplenectomía puede estar indicada en Pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia, o cuando el tamaño del bazo causa molestias. Los Pacientes anémicos pueden necesitar también transfusiones de sangre.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

Los tipos A y B son enfermedades familiares por almacenamiento lisosómico caracterizadas por una actividad deficiente de la esfingomielinasa ácida que conduce a una acumulación de esfingomielina (ceramida fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales. El tipo C es una enfermedad no familiar por almacenamiento lisosómico causada por un error en el intercambio celular de colesterol exógeno y se caracteriza por acumulación lisosómica de colesterol no esterificado.

Los tipos A y B (también denominados lipidosis de esfingomielina) se heredan como rasgos autosómicos recesivos y se presentan con mayor frecuencia en familias de origen judío. El tipo A se caracteriza por hepatosplenomegalia, fracaso del crecimiento y neurodegeneración rápidamente progresiva que lleva a la muerte a la edad de 2 a 3 años. Los Pacientes del tipo A tienen menos del 5% de la actividad de esfingomielinasa normal. El tipo B es genotípicamente más variable que el tipo A. Pueden aparecer xantomas, cambios de la pigmentación cutánea, hepatosplenomegalia y linfadenopatías. Es frecuente la pancitopenia. La actividad de la esfingomielinasa oscila entre el 5 y el 10% de la normal. La mayoría de los Pacientes con el tipo B tienen poca o ninguna afectación neurológica y sobreviven hasta la edad adulta. En el tipo B grave, los infiltrados pulmonares progresivos causan complicaciones importantes.

El tipo C es autosómico recesivo, se presenta en todos los grupos étnicos y se calcula que ocurre tan a menudo como los tipos A y B sumados. Las manifestaciones son esplenomegalia variable, ataxia progresiva, convulsiones, distonía, demencia y a veces hepatopatía neonatal mortal. La presentación suele ser en la infancia tardía, con muerte en la segunda década. Las variantes del adulto producen psicosis y demencia.

Diagnóstico y tratamiento

El tipo B suele diagnosticarse en la infancia a causa de la hepatosplenomegalia. En los tipos A y B debe llevarse a cabo una biopsia de tejido y confirmar el diagnóstico mediante análisis de la esfingomielinasa ácida. Las muestras de biopsia y el cultivo de tejidos pueden demostrar la ausencia de la enzima. Los lípidos plasmáticos suelen estar normales. El diagnóstico prenatal en los tipos A y B se realizó mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas. El diagnóstico del tipo C requiere la determinación de la esterificación del colesterol celular y la confirmación de un patrón característico de tinción de colesterol filipina en fibroblastos cultivados durante la exposición a LDL. El tratamiento de todos los tipos es de sostén e inespecífico.

ENFERMEDAD DE FABRY

(Angioqueratoma corporis diffusum universale; deficiencia de a-glactosidasa A)

Raro trastorno familiar, ligado al cromosoma X, del metabolismo de los lípidos, en el cual se acumulan glucolípidos (galactosil-galactosil-glucosilceramida) en muchos tejidos.

La enfermedad de Fabry se debe a una actividad deficiente de la enzima lisosómica a-galactosidasa A, que es imprescindible para el catabolismo normal de la trihexosilceramida.

Diagnóstico

El diagnóstico en los varones se basa en el aspecto de las lesiones cutáneas típicas (angioqueratomas) en la parte inferior del tronco. Los Pacientes pueden tener opacidades corneales, episodios febriles y dolor quemante en las extremidades. La muerte se produce por insuficiencia renal o cardíaca o por complicaciones cerebrales de la hipertensión u otra enfermedad vascular. El diagnóstico prenatal es posible mediante la determinación de la actividad de galactosidasa en amniocitos y vellosidades coriónicas.

Las mujeres heterocigotas suelen estar asintomáticas, pero pueden tener una forma atenuada de la enfermedad caracterizada a menudo por opacidades corneales.

Tratamiento

El tratamiento es de sostén, especialmente en Pacientes con fiebre y en los que padecen dolor. Está en estudio la reposición de la enzima deficiente mediante transfusión. Los resultados de los ensayos clínicos indican que es de utilidad, pero un tratamiento efectivo está pendiente de la disponibilidad de grandes cantidades de la enzima. El trasplante renal se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la insuficiencia renal.

ENFERMEDAD DE WOLMAN

(Deficiencia de hidrolasa ácida de ésteres de colesterol)

Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por hepatosplenomegalia, esteatorrea, distensión abdominal y calcificaciones suprarrenales, que se presenta en las primeras semanas de vida.

La enfermedad de Wolman y la enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol (v. más adelante) parecen ser alélicas (fenotipos principales del mismo trastorno genético), y ambas implican mutaciones en el gen que codifica las enzimas hidrolizantes de ésteres ácidos de colesterol. En todos los tejidos corporales se acumulan grandes cantidades de lípidos neutros, ésteres de colesterol y glicéridos. El diagnóstico se fundamenta en los rasgos clínicos y la demostración de una deficiencia de lipasa ácida en cultivo de fibroblastos cutáneos, linfocitos u otros tejidos. No existe un tratamiento específico, y la muerte suele producirse hacia la edad de 6 meses.

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO DE ÉSTERES DE COLESTEROL

(Deficiencia de la hidrolasa ácida de los ésteres de colesterol)

Enfermedad recesiva autosómica sumamente rara caracterizada por hepatomegalia y acumulación de ésteres de colesterol y triglicéridos, sobre todo en los lisosomas de hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos.

La enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol parece estar estrechamente relacionada con la enfermedad de Wolman (v. más atrás). Es frecuente la hiperbetalipoproteinemia y la aterosclerosis prematura puede ser grave. El diagnóstico se basa en los rasgos clínicos y en la demostración de la deficiencia de lipasa ácida en muestras de biopsia hepática o en cultivos de fibroblastos cutáneos, linfocitos u otros tejidos. El diagnóstico prenatal se funda en la ausencia de actividad de lipasa ácida en cultivo de vellosidades coriónicas. Los Pacientes pueden estar asintomáticos. No existe un tratamiento confirmado. Recientemente se ha descrito que la supresión de la síntesis de colesterol inducida por inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuye los niveles de LDL. Se ha comunicado que la colestiramina combinada con una dieta pobre en colesterol mejoró otros signos.

XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA

(Enfermedad de Van Bogaert)

Raro trastorno recesivo del metabolismo de los lípidos, caracterizado por ataxia progresiva, demencia, cataratas y xantomas tendinosos.

El colestanol (dihidrocolesterol), que generalmente apenas es detectable en el organismo, se encuentra en concentraciones aumentadas en SNC, pulmones, sangre y xantomas. El defecto subyacente implica la deficiencia de una enzima hepática (27-hidroxilasa) que cataliza la hidroxilación de un esterol intermediario en la vía de síntesis de los ácidos biliares, lo que conduce a la acumulación de colesterol en la mayoría de los tejidos, incluido el cerebro y en la bilis, y a la formación de xantomas. Aunque los niveles de CT plasmático suelen ser bajos o normales, se produce aterosclerosis prematura. La incaPacidad es progresiva, pero no suele presentarse hasta después de los 30 años. El tratamiento con quenodiol (ácido quenodesoxicólico), en dosis de 0,5 a 1,5 g/d v.o., el cual inhibe la síntesis normal de los ácidos biliares, reduce la formación de colesterol y puede evitar que continúe la progresión de la enfermedad.

b-SITOSTEROLEMIAY XANTOMATOSIS

(Fitosterolemia)

Rara enfermedad familiar recesiva caracterizada por la acumulación de esteroles vegetales en la sangre y los tejidos y por la presencia de xantomas tendinosos y tuberosos, aterosclerosis prematura y eritrocitos anormales.

Se ha descrito un aumento de la absorción intestinal y una disminución de la excreción biliar y fecal del b-sitosterol de la dieta. El defecto bioquímico fundamental no ha sido definido. El tratamiento consiste en la reducción de la ingesta de alimentos ricos en esteroles vegetales (p. ej., aceites de origen vegetal) y en administrar resina de colestiramina para estimular la excreción de esteroles.

ENFERMEDAD DE REFSUM

(Enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico)

Raro trastorno familiar recesivo del metabolismo del ácido fitánico, caracterizado por neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, retinitis pigmentaria, niveles elevados de proteínas en el LCR y, con menor frecuencia, alteraciones en hueso y piel.

El trastorno se debe a una deficiencia de la a-oxidasa del ácido fitánico, enzima que metaboliza este ácido, y está asociado con una notable acumulación de ácido fitánico en el plasma y los tejidos (v. también tabla 179-4). Un tratamiento que mantenga bajo el ácido fitánico plasmático, como una dieta deficiente en ácido fitánico (exenta de clorofila), contribuye a detener la progresión de la enfermedad y a evitar las recaídas. La plasmaféresis seriada también ayuda a reducir los niveles de ácido fitánico.

OTRAS LIPIDOSIS

Se han identificado varias lipidosis hereditarias raras mediante complejas técnicas de cultivo de tejidos y análisis enzimático. Se describen aquí las más frecuentes. El diagnóstico de estos trastornos puede hacerse en fase prenatal tomando muestras de líquido amniótico o de vellosidades coriónicas (v. Técnicas de diagnóstico prenatal, cap. 247). No se conoce un tratamiento específico.

La enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2) se caracteriza por un comienzo muy temprano, retraso progresivo del desarrollo, parálisis, ceguera, manchas de color rojo cereza en la retina y muerte hacia la edad de 3 o 4 años. Este trastorno recesivo es más frecuente en las familias de origen judío del este europeo. Está causado por deficiencia de la enzima hexosaminidasa A, que produce una acumulación de gangliósidos (esfingolípidos complejos) en el cerebro.

La gangliosidosis generalizada (GM1) es una enfermedad de los lactantes en la cual se acumula el gangliósido GM1 en el sistema nervioso. El Paciente suele morir hacia la edad de 2 años.

La lipidosis por sulfátidos (leucodistrofia metacromática) es un trastorno en el cual la deficiencia de la enzima cerebrósido sulfatasa origina acumulación de lípidos metacromáticos en la sustancia blanca del SNC, los nervios periféricos, el riñón, el bazo y otras vísceras. Se caracteriza por parálisis progresiva y demencia, que suele iniciarse antes de los 2 años y conduce a la muerte hacia los 10 años.

La lipidosis por galactosilceramida, conocida también como enfermedad de Krabbe o leucodistrofia de células globoides, es un trastorno mortal de los lactantes caracterizado por retraso progresivo, parálisis, ceguera, sordera y paresia seudobulbar. Esta afección familiar es secundaria a una deficiencia de galactocerebrósido b-galactosidasa.