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184 / TRASTORNOS MUSCULARES

DISTROFIAS MUSCULARES

Grupo de trastornos musculares hereditarios y progresivos que se diferencian clínicamente por una distribución selectiva de la debilidad muscular.

La distrofia muscular de Duchenne es la forma más frecuente e importante (v. más adelante).

La distrofia muscular facioescapulohumeral (de Landouzy-Dejerine) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por debilidad de los músculos faciales y de la cintura escapulohumeral, que suele comenzar entre los 7 y 20años de edad. El gen se localiza en el cromosoma 4q35 en la mayor parte de las familias, aunque el defecto genético no ha sido identificado y su patogenia es desconocida. Los síntomas precoces consisten habitualmente en dificultad para silbar, para cerrar los ojos y para la elevación de los brazos debido a debilidad de los músculos estabilizadores de la escápula. En algunos pacientes se desarrolla debilidad de los músculos tibial anterior y peroneo. Aunque suele existir un pie caído, no es frecuente que se pierda la capacidad para la deambulación. La esperanza de vida es normal.

La distrofia muscular de las cinturas da lugar a debilidad muscular en la raíz de los miembros con una distribución proximal. Puede existir una alteración de proteínas estructurales (glucoproteínas asociadas a la distrofina) o no estructurales (p. ej., proteasas). Se han identificado varios locus cromosómicos para la forma autosómica dominante (5q [no se conoce el producto génico]) y para la recesiva (2q, 4q [beta-sarcoglucano], 13q [gamma-sarcoglucano], 15q [calpaína, una proteasa activada por calcio] y 17q [alfa-sarcoglucano o adalina]).

DISTROFIA DE DUCHENNE

Trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizado por debilidad muscular proximal progresiva con destrucción y regeneración de las fibras musculares y sustitución de las mismas por tejido conectivo.

La distrofia de Duchenne es secundaria a una mutación en el locus Xp21 que provoca ausencia de distrofina, una proteína presente en el interior de la membrana de las células musculares. Afecta a 1 de cada 3.000 nacidos vivos varones.

Los síntomas comienzan típicamente en niños entre 3 y 7 años; entre ellos, marcha «de ánade» y sobre las puntas de los pies, lordosis, caídas frecuentes y dificultad para levantarse y subir escaleras. La cintura pélvica se afecta antes que la escapular. Presenta una progresión uniforme y se desarrollan contracturas en flexión de los miembros y escoliosis, así como seudohipertrofia muscular (sustitución por tejido fibroso y adiposo de ciertos grupos musculares grandes, principalmente en las pantorrillas). La mayoría de los pacientes terminan confinados a una silla de ruedas alrededor de los 10 o 12 años y fallecen por complicaciones respiratorias sobre los 20 años de edad. La afectación cardíaca suele ser asintomática, aunque hasta un 90% de los pacientes presentan anomalías en el ECG. Un tercio de los mismos presentan un leve deterioro intelectual no progresivo que suele afectar más a las funciones verbales que a las acciones o la conducta.

La distrofia muscular de Becker es una variante menos grave de la enfermedad de Duchenne, también debida a mutación en el locus Xp21. En este caso, existe una disminución de la distrofina en cantidad o en su peso molecular. Los pacientes suelen permanecer ambulatorios y la mayoría sobreviven hasta la década de los 30 o 40 años de vida.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos característicos, la edad de comienzo y los antecedentes familiares, confirmándose por las alteraciones presentes en el EMG, la biopsia muscular y la inmunohistoquímica para la distrofina. La CK sérica está muy elevada (hasta 50 a 100 veces los valores normales), ya desde las fases presintomáticas y precoces de la enfermedad. Las velocidades de conducción nerviosa son normales; el EMG muestra potenciales de unidad motora de baja amplitud, cortos y con rápido reclutamiento. La biopsia muscular revela necrosis y tamaños variables de las fibras musculares. El análisis de distrofina en las muestras musculares es la prueba diagnóstica de elección; la distrofina es indetectable en pacientes con distrofia de Duchenne. El estudio de la mutación en el ADN aislado de leucocitos en sangre periférica identifica deleciones o duplicaciones en el gen de la distrofina en aproximadamente el 65% de los pacientes y mutaciones puntuales en cerca del 25%.

La detección de los portadores y el diagnóstico prenatal son posibles utilizando los estudios convencionales (análisis del árbol genealógico, determinaciones de CK, diagnóstico del sexo fetal) combinados con el análisis de ADN recombinante y la inmunohistoquímica para la detección de distrofina en el tejido muscular. Se recomienda la referencia de los pacientes a centros médicos especializados.

No existe tratamiento específico. Sin embargo, la administración diaria de prednisona produce una mejoría clínica significativa a largo plazo, aunque sus efectos secundarios aconsejan reservarla para los pacientes con un deterioro funcional importante. La terapia génica no se encuentra disponible aún. El ejercicio moderado debe recomendarse tanto tiempo como sea posible y la cirugía correctiva debe considerarse en las formas más lentamente progresivas. Los ejercicios pasivos pueden prolongar la duración de la deambulación en pacientes con afectación severa. Debe evitarse la obesidad; los requerimientos calóricos suelen ser inferiores a los normales. Está indicado el consejo genético (v. cap. 247 y Consejo genético, cap. 286).

MIOPATÍAS

Las miopatías se clasifican en congénitas y metabólicas, incluyendo las enfermedades por almacenamiento de glucógeno y las miopatías mitocondriales.

Miopatías congénitas. Son un grupo heterogéneo de trastornos que producen hipotonía en el lactante o debilidad muscular y retraso del desarrollo motor en la infancia. La miopatía nemalínica tiene una forma autosómica dominante ligada al cromosoma 1 (gen de la a-tropomiosina) y una forma recesiva unida al cromosoma 2. Otras formas son debidas a mutaciones en el gen que codifica el receptor de rianodina (el canal de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico) situado en el cromosoma 19q. Suelen asociarse con anomalías esqueléticas y ciertas características dismórficas. El diagnóstico se basa en el examen de una muestra de músculo con microscopio electrónico y tinción histoquímica que permiten identificar los cambios morfológicos específicos.

Miopatías mitocondriales. Varían desde una debilidad muscular leve y lentamente progresiva de los músculos extraoculares hasta la miopatía infantil severa mortal y la encefalomiopatía multisistémica. Se han definido algunos síndromes con cierta superposición entre ellos. Estos síndromes establecidos con afectación muscular incluyen la oftalmoplejía externa progresiva, el síndrome de Kearns-Sayre (con oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, alteraciones de la conducción cardíaca, ataxia cerebelosa y sordera neurosensorial), el síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios seudoictales), el síndrome MERFF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas), la miopatía con distribución a nivel de las cinturas y la miopatía infantil (benigna o severa y mortal). Las muestras para biopsia muscular tratadas con la tinción tricrómica de Gomori modificada muestran las fibras rojas rasgadas, debidas a una acumulación excesiva de mitocondrias. Pueden detectarse varios defectos bioquímicos mitocondriales en el transporte y utilización de los substratos, el ciclo de Krebs, la fosforilación oxidativa o la cadena respiratoria. Se han descrito numerosas mutaciones puntuales y deleciones en el ADN mitocondrial que se transmiten mediante un patrón hereditario materno no mendeliano. También existen mutaciones en las enzimas mitocondriales de codificación nuclear.

Enfermedades musculares por almacenamiento de glucógeno. Constituyen un grupo poco frecuente de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por una acumulación anómala de glucógeno en el músculo esquelético debido a déficit bioquímicos específicos del metabolismo de los hidratos de carbono. Su gravedad es variable, desde leve hasta severa (v. también Trastornos por almacenamiento de glucógeno, cap. 269). Una de las formas más severas es la deficiencia de maltasa ácida (enfermedad de Pompe) en la que la ausencia de la a-1,4-glucosidasa se manifiesta en el primer año de vida y suele ser mortal hacia los 2 años de edad. El glucógeno se acumula en el corazón, hígado, músculos y nervios. En una forma menos grave, el déficit enzimático se manifiesta en la vida adulta, produciendo debilidad proximal en los miembros y afectación del diafragma con hipoventilación. Frecuentemente se detectan descargas miotónicas en los músculos paraespinales en el EMG, pero no aparece miotonía clínicamente. Otros déficit enzimáticos (v. tabla 269-4) producen calambres dolorosos tras el ejercicio seguidos de mioglobinuria. El diagnóstico se basa en una prueba isquémica de ejercicio, que muestra la ausencia de incremento normal del ácido láctico sérico, y se confirma con la demostración del déficit enzimático específico. Durante los episodios de mioglobinuria es fundamental forzar la diuresis para prevenir una insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes aprende a limitar sus actividades y a beber abundantes líquidos después del ejercicio.

CANALOPATÍAS

Trastornos neuromusculares debidos a una anomalía funcional por trastornos del sistema de conducción de membrana y que son resultado de mutaciones que afectan a los canales iónicos.

TRASTORNOS MIOTÓNICOS

Grupo de enfermedades caracterizadas por una relajación anormalmente lenta tras una contracción muscular voluntaria debida a una alteración de la membrana muscular.

Distrofia miotónica (enfermedad de Steinert). Es un trastorno multisistémico autosómico dominante caracterizado por debilidad muscular distrófica y miotonía. El defecto molecular consiste en un trinucleótido expandido (CTG) que se repite en la región no transcrita 3´ del gen de la proteín-quinasa de miotonina situado en el cromosoma 19q. Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad con un amplio rango de gravedad clínica. La miotonía predomina en los músculos de la mano y es frecuente la ptosis palpebral aun en los casos leves. En los graves existe una debilidad muscular periférica marcada, a menudo con cataratas, calvicie prematura, cara afilada, arritmias cardíacas, atrofia testicular y alteraciones endocrinas (p. ej., diabetes mellitus). Es frecuente el retraso mental. Los pacientes gravemente afectados generalmente fallecen al comienzo de la década de los 50 años.

Miotonía congénita (enfermedad de Thomsen). Es un trastorno miotónico raro, autosómico dominante que suele comenzar en la infancia. En varias familias, la enfermedad está ligada a una región del cromosoma 7 que contiene el gen que codifica los canales de cloro del músculo esquelético. Se caracteriza fundamentalmente por rigidez muscular no dolorosa que es más problemática en las manos, piernas y párpados y que mejora con el ejercicio. La debilidad muscular suele ser mínima, aunque puede existir seudohipertrofia. El diagnóstico se establece por la apariencia física característica, por la incapacidad para abrir rápidamente el puño cerrado y por la contracción muscular sostenida tras la percusión directa del músculo. La miotonía produce un sonido típico «de bombardeo» en el estudio electromiográfico. Es importante recoger los antecedentes familiares.

En la miotonía congénita, el tratamiento oral con difenilhidantoína (5 mg/kg/d), sulfato de quinina (300 a 600 mg 2 o 3 veces al día) o procainamida (4 a 6 g/d comenzando con dosis bajas) puede disminuir la rigidez muscular y los calambres. En la distrofia miotónica, la miotonía no suele requerir tratamiento; la quinina o la procainamida pueden empeorar los trastornos de la conducción cardíaca. La debilidad muscular no responde al tratamiento, pero los ejercicios activos y pasivos pueden ser útiles. La nifedipina puede ser eficaz para tratar la miotonía refractaria a otros fármacos.

PARÁLISIS PERIÓDICA FAMILIAR

Grupo de trastornos autosómicos dominantes, poco frecuentes, caracterizados por la presencia de episodios de parálisis flácida y arreflexia con ausencia de respuesta muscular a la estimulación eléctrica.

La forma hipopotasémica es debida a una mutación genética en el gen del receptor de dihidropiridina asociado a los canales de calcio, situado en el cromosoma 1q. La forma hiperpotasémica se debe a mutaciones en el gen del cromosoma 17q que codifica la subunidad a de los canales de sodio del músculo esquelético (SCN4A).

Síntomas y signos

No hay alteración de la conciencia. En la parálisis periódica hipopotasémica, las crisis suelen comenzar antes de los 16 años de edad. El día posterior a la realización de un ejercicio vigoroso, el paciente se despierta con debilidad muscular que puede ser leve y limitarse a ciertos grupos musculares o afectar a los cuatro miembros. Las crisis de parálisis se desencadenan con los alimentos ricos en hidratos de carbono. Los músculos oculares, bulbares y respiratorios están preservados. El potasio sérico y urinario están disminuidos. La debilidad muscular puede durar hasta 24h.

En la parálisis periódica hiperpotasémica, las crisis generalmente se inician a una edad más precoz y suelen ser más cortas, más frecuentes y menos severas. Los ataques se desencadenan con el reposo tras un ejercicio o por el ayuno. La miotonía es frecuente; la miotonía palpebral puede ser el único síntoma.

Diagnóstico y tratamiento

La mejor pista para el diagnóstico son los antecedentes de crisis típicas. Durante éstas puede medirse el potasio sérico. Las crisis pueden provocarse mediante la administración de glucosa e insulina (forma hipopotasémica) o de cloruro potásico (forma hiperpotasémica), pero solamente por médicos experimentados en centros médicos, ya que pueden aparecer parálisis respiratoria o alteraciones de la conducción cardíaca. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la hipopotasemia persistente de cualquier causa y con el hipertiroidismo, especialmente en varones de origen oriental.

El tratamiento preventivo de las crisis hipopotasémicas consiste en evitar alimentos ricos en carbohidratos y el ejercicio extenuante, así como la administración de acetazolamida, 250 a 2.000 mg/d. Los ataques pueden tratarse con cloruro potásico, 2 a 10 g en una solución oral no endulzada. La prevención de las crisis hiperpotasémicas se basa en la ingestión frecuente de alimentos ricos en carbohidratos y pobres en potasio, y en evitar el ejercicio rápido y enérgico. Al principio, las crisis leves se abortan con un ejercicio ligero y con una sobrecarga de carbohidratos de 2 g/kg. El ataque establecido requiere tiazidas, acetazolamida y/o b-agonistas inhalados, y las crisis graves precisan la administración i.v. de gluconato cálcico.