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226 / NEFROPATÍA TÓXICA

Cualquier alteración morfológica o funcional del riñón producida por la ingesta, inhalación, inyección o absorción de un fármaco, una sustancia química o un agente biológico.

Etiología

La mayor parte de los fármacos y sustancias químicas que producen nefrotoxicidad con importancia clínica (v. tabla 226-1) son tóxicos directos para las células. Otras sustancias pueden provocar lesiones renales mediante mecanismos indirectos (v. tabla 226-2), que no suelen resultar aparentes a la vista de los conocimientos sobre la bioquímica de las mismas. En la figura 226-1 se muestran los efectos de algunos antibióticos sobre distintas zonas de la nefrona. También se puede producir nefrotoxicidad por la presencia de cantidades anómalas circulantes de iones normales (p. ej., por hipopotasemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia o hiperuricemia).

Los fármacos que se eliminan principalmente por vía renal (v. tabla 226-3) deben ser empleados con cuidado en los pacientes con nefropatías conocidas. La unión a proteínas modifica sustancialmente la farmacocinética y la toxicidad celular en muchos órganos. En la insuficiencia renal se reduce la unión a proteínas de los fármacos ácidos por la pérdida de proteínas plasmáticas. La insuficiencia renal también modifica la oxidación y la reducción de los fármacos, la conjugación con glucorónido, sulfatos y glicina, la acetilación y la hidrólisis.

En los hospitales la causa principal de insuficiencia renal nefrotóxica (un 25% de las insuficiencias renales agudas) es la utilización de antibióticos, sobre todo aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina). Dichos fármacos se unen a los fosfolípicos aniónicos de las células tubulares proximales y son transportados por una proteína aniónica (megalina); después son captados por endocitosis y se acumulan en lisosomas, cuya función posiblemente inhiben. Los aminoglucósidos también incrementan los niveles de enzimas y proteínas urinarias y reducen el aclaramiento de creatinina. A no ser que la toxicidad sea grave, se suele producir una insuficiencia renal no oligúrica. La toxicidad de los aminoglucósidos parece ser sinérgica con la de otros fármacos nefrotóxicos directos y previsibles, como polimixina B o anfotericina B. Como estos fármacos se acumulan, la toxicidad se puede retrasar o aparecer en fases iniciales de un ciclo de tratamiento repetido. La tetraciclina caducada puede producir un síndrome parecido al Fanconi (v. también Nefritis tubulointersticial inducida por fármacos, cap. 225).

Todas las sustancias de contraste radiológico son en cierta medida nefrotóxicas, sobre todo cuando se administran por vía intraarterial. Entre los factores predisponentes destacan la hipoperfusión, el shock cardiogénico, la depleción del volumen del LEC, la existencia de insuficiencia renal, la edad >60 años, el riñón solitario, la nefropatía diabética, el mieloma, la hiperuricemia, la insuficiencia cardíaca y las exposiciones repetidas en intervalos cortos.

Los analgésicos causan del 2 al 5% de las nefropatías terminales en EE. UU. y del 13 al 20% en Australia y Sudáfrica. En general, prácticamente todos los analgésicos antiinflamatorios de acción periférica pueden ser nefrotóxicos, mientras que los de acción central no suelen serlo. Los salicilatos son nefrotóxicos directos cuando se administra una sobredosis de los mismos y actúan de manera sinérgica en la nefropatía mixta por analgésicos; son componentes frecuentes de muchos fármacos. Prácticamente todos los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (que son inhibidores en distintos grados de la síntesis de prostaglandinas) pueden provocar lesiones en el epitelio del túbulo renal, con hipoperfusión, necrosis papilar y nefritis tubulointersticial crónica. Muchos de estos fármacos se venden sin receta.

La mayor parte de los metales pesados se acumulan en segmentos de la nefrona proximal porque los sitios de transporte o de unión, como los grupos sulfhidrilo, se localizan en esta zona. Los efectos tóxicos del plomo se asocian con la pica, la exposición industrial, el agua, el vino o los alcoholes contaminados, la minería, la inhalación de humo o gasolina con plomo. El plomo tetraetilo penetra a través de la piel intacta y de los pulmones. El síndrome crónico por plomo incluye riñones pequeños y retraídos, uremia, hipertensión, anemia con punteado basófilo, encefalopatía, neuropatía periférica y síndrome de Fanconi. Se puede producir un cólico agudo por plomo. La incidencia de la toxicidad por Hg, bismuto y talio está disminuyendo, aunque sigue siendo prevalente la toxicidad por cadmio, cobre, oro, uranio, arsénico y hierro. La nefrotoxicidad por hierro se asocia con una miopatía proximal en los pacientes con hemocromatosis y otros tipos de sobrecarga de hierro (v. cap. 128), como en los pacientes dializados sometidos a múltiples transfusiones y en las anemias hemolíticas (talasemias)

Los disolventes que pueden producir nefrotoxicidad y los fármacos que pueden inducir enfermedades por complejos inmunes se recogen en la tabla 226-1.

Algunas moléculas de plantas y animales infrecuentes pueden determinar necrosis tubular aguda (p. ej., la vesícula biliar cruda de carpa herbívora en el sushi: Ctenopharyngodon idella), síndrome nefrótico por antígenos (hiedra venenosa) o fibrosis intersticial (síndrome nefrótico por antígeno, ocratoxina de los hongos y sustancias químicas, hierbas como Aristolochia pistolochia).

Fisiopatología

Las múltiples características especiales del riñón hacen que sea susceptible a la toxicidad. Posee el riego sanguíneo más importante por gramo (unos 3,5 ml/g/min) de todos los tejidos (unos 0,07 ml/g/min para la mayor parte de los órganos salvo el pulmón). Por eso, los fármacos circulantes llegan al riñón a una velocidad 50 veces mayor que a otros tejidos. Los trastornos de la distribución pueden acelerar la toxicidad, por ejemplo, por la constricción del lecho vascular renal. El riñón posee también la mayor área de superficie endotelial/g, con dos lechos capilares completos. El primero (glomérulo) tiene la presión hidrostática más elevada y la mayor fracción de filtración. Los solutos no fijados abandonan la circulación mediante filtración a una velocidad de ³100 ml/min, muy superior a la media de otros órganos. Por eso, se presenta al riDón una muestra desproporcionada de los fármacos absorbidos a través de la circulación arterial.

La reducción fisiológica del filtrado glomerular para formar una orina concentrada puede exponer las superficies luminales de las células a una concentración hasta 300 veces superior a la del plasma de moléculas filtradas y 1.000 veces o más en el caso de las moléculas secretadas. El área de superficie expuesta es enorme por la presencia del borde en cepillo en las células tubulares proximales. Un mecanismo de flujo contracorriente aumenta la concentración iónica del líquido intersticial en la médula (aumentando así la concentración urinaria) hasta 4 veces la concentración plasmática; ningún otro líquido corporal consigue concentraciones tan elevadas.

El transporte tubular separa los fármacos de las proteínas de unión, que suelen proteger a otras células. El transporte transcelular expone al interior de la célula y sus organelas a sustancias químicas novedosas. Los sitios de unión (como grupos sulfhidrilo) pueden facilitar la entrada, pero retrasan la salida (como en los metales pesados). La salida puede verse reducida por la reabsorción proximal o distal o ambas de una toxina (p. ej., ocratoxina A: 1/3 a nivel distal y 2/3 a nivel proximal). La inhibición general (p. ej., alcalinización, acidificación) puede modificar el transporte en cualquier dirección. El bloqueo de los receptores para el transporte puede modificar la exposición tisular (p. ej., diuresis por bloqueo del receptor de la adenosina A). El riñón consume la mayor cantidad de O2 y glucosa por gramo, lo que le hace vulnerable a las toxinas que afectan al consumo de energía celular.

Como uno de los lugares más frecuentes de depósito de complejos inmunes, el riñón presenta una especial susceptibilidad a las lesiones inmunológicas. Un 2% de las células glomerulares y un 5% de las mesangiales expresan moléculas Ia que forman complejos con antígenos y activan a los linfocitos responsables de las reacciones inmunes de tipo celular. El mesangio es un lugar que puede ser invadido por los monocitos, los fagocitos y otras células con actividad biológica que migran desde la sangre. Los procesos inmunológicos que se producen en el mesangio también pueden controlar fenómenos fisiológicos vasculares; por ejemplo, esto sucede con la estimulación intensa de los receptores de angiotensina, posiblemente mediada por linfocinas o por la liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico exige amplios conocimientos sobre fármacos y toxicología y sobre la posible exposición a sustancias tóxicas en el ámbito laboral, por actividades recreativas o hobbies, por intento de suicidio u homicidio y por alimentos o bebidas (v. tabla 226-4).

En los comentarios sobre los síndromes producidos por un determinado tóxico se pueden ver las pautas de tratamiento específicas (p. ej., en la insuficiencia renal crónica o aguda, el síndrome nefrótico, la acidosis tubular renal, la nefritis tubulointersticial); algunas pautas también se recogen en la sección 23. Se han empleado determinados dializadores de alto flujo para eliminar el metotrexato y también se han empleado membranas especiales contra el dializado de albúmina reciclada para eliminar las toxinas unidas a esta proteína. Se ha propuesto la utilización de antioxidantes para evitar las lesiones por oxidación de los riñones.

Entre las medidas generales destacan la eliminación de la sustancia responsable por emesis, el aumento de la excreción (quelantes o diuréticos) mientras persista la función renal, o mediante la eliminación directa de la sangre por el sistema más eficaz (habitualmente la hemodiálisis con un dializador de gran superficie, hemoperfusión mejor que carbón activado o resinas, plasmaféresis o sorbaféresis).

Puede estar indicado el tratamiento combinado. Así, en casos de intoxicación por metanol, se debe combinar la diálisis con la infusión de etanol para competir por la alcohol deshidrogenasa, lo que reduce el metabolismo del metanol a neurotoxinas y toxinas oculares potencialmente peligrosas. También pueden estar indicadas las infusiones de HCO3 para la acidosis por producción de ácido fórmico. El tratamiento combinado puede salvar la vida del paciente y también su vista cuando la ingesta de grandes cantidades de metanol u otros disolventes determinen niveles elevados de acidosis láctica.