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230 / TRASTORNOS HEREDITARIOS Y CONGÉNITOS

NEFROPATÍAS QUÍSTICAS

Malformaciones renales displásicas con quistes únicos o múltiples <1 cm a >10 cm de diámetro.

Los grupos principales se recogen en la tabla 230-1. Los trastornos más frecuentes y de mayor importancia clínica son la poliquistosis renal, la nefronoptisis y la enfermedad quística medular, así como el riñón en esponja medular.

POLIQUISTOSIS RENALES

Trastornos hereditarios que se caracterizan por la existencia de múltiples quistes renales, que aumentan el tamaño renal, pero reducen el tejido renal funcionante.

La poliquistosis renal puede ser autosómica recesiva (v. en Defectos renales y genitourinarios, cap. 261) o autosómica dominante (PQRAD). La afectación renal se caracteriza por las dilataciones quísticas en todos los segmentos de la nefrona, incluido el espacio de Bowman. Los quistes se revisten de epitelio y contienen líquido derivado del filtrado glomerular modificado por la acción del epitelio tubular. Los mecanismos por los que se desarrolla la poliquistosis renal y el progresivo aumento de tamaño de los quistes no se entienden bien todavía. Ambos tipos de quistes renales se pueden descubrir intraútero.

Poliquistosis renal autosómica dominante

La incidencia es de 1/1.000 aproximadamente. La penetrancia es completa y todos los pacientes de 80 años en adelante muestran signos de la enfermedad. Del 5 al 10% de los pacientes con nefropatía terminal tienen una poliquistosis renal autosómica dominante.

Síntomas y signos

La PQRAD suele ser asintomática en fases iniciales, pero se puede descubrir en la infancia con una ecografía. Se trata de un proceso que progresa lentamente, en muchos años. El comienzo clínico se produce al principio o la mitad de la edad adulta, aunque puede pasar desapercibido hasta una autopsia. Los síntomas suelen guardar relación con los efectos de los quistes (p. ej., molestias o dolor lumbar, hematuria, IU, cólicos por nefrolitiasis) o con la pérdida de función renal con síntomas urémicos. Se suelen añadir infecciones crónicas que contribuyen a la disfunción renal progresiva. En un 33% de los casos, los quistes afectan también al hígado, pero sin alterar la función hepática. Se produce hipertensión en un 50% de los pacientes en el momento del diagnóstico.

Las malformaciones de una vasculatura determinada, incluidos los aneurismas intracraneales y la dilatación de la raíz aórtica, pueden representar una expresión y una función alteradas del gen de la PQRAD sobre las células musculares lisas arteriales y los miofibroblastos. Un 4% de los adultos jóvenes y hasta el 10% de los pacientes mayores presentan aneurismas cerebrales asociados. Este aneurisma se rompe en el 65 al 75% de los pacientes afectados, generalmente antes de los 50 años, sobre todo cuando padecen una hipertensión arterial mal controlada. Se pueden detectar anomalías valvulares (sobre todo prolapso de la válvula mitral e insuficiencia aórtica) con ecografía cardíaca en el 25 al 30% de los pacientes con PQRAD. Aunque la mayor parte de los pacientes están asintomáticos, las lesiones cardíacas pueden progresar y ser lo bastante graves como para obligar al recambio de las válvulas. Puede ser prudente realizar profilaxis antibacteriana, sobre todo cuando existan soplos audibles.

Diagnóstico

El diagnóstico es evidente en los casos evolucionados porque los riñones están muy aumentados de tamaño y se pueden palpar. El análisis de orina muestra proteinuria leve y grados variables de hematuria, siendo poco frecuentes los cilindros de hematíes. La piuria es frecuente, incluso sin infección bacteriana. En ocasiones la orina aparece claramente sanguinolenta, posiblemente por la rotura de un quiste con la consiguiente hemorragia o por el paso de un cálculo. Se produce una azoemia progresiva. La UIV se caracteriza por riñones de gran tamaño, de contornos irregulares por la presencia de múltiples quistes, que comprimen y elongan los cálices, los infundíbulos y la pelvis, dando al riñón un aspecto «aracniforme». La ecografía renal y hepática y la TC muestran un aspecto típico apolillado, debido al desplazamiento del tejido funcional por los quistes; estos estudios pueden ser diagnósticos en fases tempranas en las que todavía no se han desarrollado las alteraciones características de la UIV. El diagnóstico diferencial se plantea con los quistes solitarios o múltiples, que no producen una distorsión suficiente del parénquima renal como para causar una uremia.

El correcto diagnóstico genético puede estar disponible precozmente. La tecnología del ADN recombinante ha localizado la mutación genética (PKD1) en un 85% de las familias afectadas por esta enfermedad en el brazo corto del cromosoma 16 (p), específicamente a dos marcadores: el complejo de la a-globina y el gen de la fosfogliceratocinasa. La mayoría de las restantes familias presentan un defecto genético en el cromosoma 4 (PKD2), aunque se han descrito escasas familias sin alteraciones en ninguno de los dos loci.

Pronóstico y tratamiento

Un 50% de los pacientes con PQRAD1 desarrollan uremia entre los 55 y los 60 años, frente a los 70 años de los pacientes con PQRAD que no son de tipo 1. En pocas ocasiones este proceso se hace sintomático en niños pequeños, incluso aunque el progenitor afectado desarrollara la enfermedad en edad adulta. Como sucede en otras muchas nefropatías, esta enfermedad tiene un curso acelerado en pacientes de raza negra, en los que se produce unos 10 años antes. Otros factores que permiten predecir un curso más rápido son el diagnóstico en edades más tempranas, el sexo masculino, el mayor tamaño renal y la presencia de hipertensión, quistes hepáticos (en mujeres), hematuria macroscópica e IU (en varones). Sin diálisis o trasplante, los pacientes suelen fallecer como consecuencia de la uremia o de las complicaciones de la hipertensión (un 10% mueren por hemorragia intracraneal secundaria a la rotura de un aneurisma).

El tratamiento adecuado de las IU y de la hipertensión secundaria pueden prolongar la vida significativamente. El tratamiento de la uremia, cuando se produce, es igual que en otras nefropatías (v. cap. 222). Con diálisis, los pacientes con PQRAD mantienen niveles de Hb mayores que cualquier otro grupo de pacientes con insuficiencia renal. Se puede realizar el trasplante, pero el riñón no puede ser obtenido de un progenitor ni de un hermano, dadas las características genéticas de este proceso. Se recomienda el consejo genético.

NEFRONOPTISIS Y ENFERMEDAD QUÍSTICA MEDULAR

Grupo de trastornos quísticos determinados genéticamente que se caracterizan por la presencia de quistes en la médula y por el desarrollo de una uremia insidiosa.

La nefronoptisis, heredada de forma autosómica recesiva, ocurre típicamente en las dos primeras décadas de la vida. En algunos pacientes se asocia con degeneración pigmentaria de la retina (el síndrome displasia renal-retiniana).

La enfermedad quística medular, heredada de forma autosómica dominante, es parecida sintomáticamente a la nefronoptisis, pero comienza más tarde, produciendo una nefropatía terminal entre los 20 y los 50 años de edad. Un 15% de los casos no refieren antecedentes familiares, lo que sugiere una mutación esporádica nueva o la existencia de una enfermedad autosómica recesiva en un hijo único. Los riñones aparecen retraídos en todas las variantes (v. tabla 230-2), con adelgazamiento de la cortical y prominentes cambios quísticos en la médula, rodeados de cicatrices y fibrosis intersticial.

El síntoma más precoz suele ser una poliuria por un defecto de concentración renal resistente a la vasopresina. La uremia no explicada puede producirse de forma precoz en algunos pacientes. Se produce con frecuencia una pérdida de Na, que suele ser lo bastante grave como para exigir la ingesta de varios cientos de mEq/d para evitar la depleción del líquido extracelular. El retraso del crecimiento y la enfermedad ósea son evidentes en los niños. En muchos pacientes estos problemas se desarrollan con lentitud a lo largo de años y están tan bien compensados que no se reconocen hasta que no aparecen síntomas significativos de uremia.

La bioquímica sérica muestra insuficiencia renal crónica. No se produce proteinuria o es mínima, y el sedimento urinario es normal. La ecografía o la UIV muestra un contorno renal liso y riñones de tamaño normal o pequeños con presencia de múltiples quistes pequeños y en ocasiones más grandes en la unión corticomedular. La TC de secciones finas es incluso más sensible y puede detectar quistes de sólo 5 mm de diámetro. Como los quistes pueden ser escasos y pequeños, pueden pasar desapercibidos en algunos estudios de imagen o en todos.

La progresión de la enfermedad varía en función del grado de disfunción renal en el momento de la presentación. La evolución suele ser lenta, pero inexorable. Cuando se produce la uremia, su tratamiento es igual que para otras causas de insuficiencia renal crónica (v. cap. 222). El trasplante puede tener éxito.

RIÑÓN EN ESPONJA MEDULAR

Dilatación congénita de los túbulos colectores renales por ectasis tubular o displasia de la región pericalicial de las pirámides renales.

El riñón en esponja produce estasis urinaria y nefrocalcinosis. Se produce con más frecuencia en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos, hemihipertrofia congénita y síndrome de Beckwith-Wiedemann.

Síntomas, signos y diagnóstico

Este proceso suele ser asintomático, salvo por la presencia de cólicos por urolitiasis (el síntoma de presentación más frecuente), hematuria o IU. Se produce nefrocalcinosis en >50% de los riñones afectados. Suelen existir evidencias de acidosis tubular renal distal incompleta (siendo rara la acidosis metabólica franca) y una menor capacidad de concentración renal sin poliuria sintomática.

Hay que distinguir este trastorno de la enfermedad quística renal, de la necrosis papilar, de los quistes pielonefríticos, de la TB y de otros procesos que cursan con nefrocalcinosis. El diagnóstico se puede realizar con una urografía, que muestra la presencia de cavidades piramidales rellenas con material de contraste, recordando a un «ramo de claveles». Se suelen observar acúmulos intraductales de fosfato cálcico. La ecografía no resulta útil, dado que los quistes son pequeños y se localizan en la profundidad de la médula.

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico a largo plazo es excelente. Aunque la obstrucción producida por un cálculo puede reducir el IFG, este efecto suele ser transitorio. La nefrocalcinosis puede ser progresiva, pero no se ha demostrado la utilidad de ningún tratamiento médico específico. El tratamiento sólo está indicado en las IU (con el antimicrobiano adecuado) y para la formación recidivante de cálculos. Igual que en el caso de los cálculos idiopáticos de Ca, el tratamiento depende de la causa metabólica subyacente. Con frecuencia las tiazidas (como dihidroclorotiazida, 25 mg 2/d) y la ingesta de gran cantidad de líquidos pueden inhibir la formación de cálculos y reducir las complicaciones obstructivas.

NEFROPATÍAS NO QUÍSTICAS

Muchas enfermedades renales transmitidas genéticamente producen alteraciones funcionales, estructurales o de ambos tipos. Las enfermedades que afectan principalmente al transporte tubular (v. cap. 229) o los defectos metabólicos con afectación renal, como la enfermedad de Fabry (v. en Lipidosis, cap. 16), se comentan en otros capítulos del Manual.

NEFRITIS HEREDITARIAS

(Síndrome de Alport)

Trastorno heterogéneo hereditario que se caracteriza por hematuria, alteraciones de la función renal, sordera neurosensorial y alteraciones oculares.

Aunque existen variedades autosómicas recesivas, la forma más frecuente de nefritis hereditaria es dominante ligada a X, y consiste en una mutación del gen COL4A5, que codifica la cadena a-5 del colágeno de tipo IV y que se manifiesta por la producción de cadenas alteradas de esta molécula y por la pérdida de un antígeno común de la membrana basal glomerular. En la mayor parte de las familias se produce un engrosamiento y adelgazamiento de las membranas basales glomerular y tubular, con multilaminación de la lámina densa de forma focal o local.

Las mujeres suelen ser asintomáticas y muestran escasas alteraciones funcionales, mientras que la mayoría de los varones desarrollan una insuficiencia renal entre los 20 y los 30 años. El inicio de la enfermedad se puede parecer al de una glomerulonefritis aguda. La enfermedad se detecta por el hallazgo de hematuria microscópica o episodios recidivantes de hematuria macroscópica. La orina puede contener pequeñas cantidades de proteínas, leucocitos y cilindros de varios tipos, siendo raro el síndrome nefrótico. No existen rasgos distintivos morfológicamente, ni con microscopio de luz ni con inmunofluorescencia. Aunque no son técnicas disponibles en muchos centros, la demostración mediante inmunohistoquímica de la cadena a-5 en la piel normal y, sobre todo, el análisis genético pueden convertirse en las técnicas diagnósticas de elección.

Se produce con frecuencia una sordera neurosensorial, que suele afectar a las frecuencias altas. Aunque algunos pacientes con antecedentes familiares pueden presentar una sordera neural sin nefropatía, pueden transmitir la nefropatía a las generaciones siguientes. También se producen alteraciones oculares, como cataratas (la más frecuente), lenticono anterior, esferofaquia, nistagmo, retinitis pigmentaria, ceguera, pero son menos frecuentes que la sordera. Otras manifestaciones no renales son la polineuropatía y la trombocitopenia.

El tratamiento sólo está indicado en casos de uremia y se maneja igual que en otras causas de insuficiencia renal crónica (v. cap. 222). También se han obtenido éxitos con el trasplante. Está indicado el consejo genético.

ENFERMEDAD POR MEMBRANA BASAL ADELGAZADA

(Hematuria familiar benigna)

Trastorno, con frecuencia familiar (probablemente heredado de forma autosómica dominante), en el que el único hallazgo histopatológico es la presencia de un adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular (anchura de 150 a 225 nm frente a 300 a 400 nm en los sujetos normales).

Se calcula que la prevalencia es hasta del 5 al 9%.

Síntomas, signos y diagnóstico

La mayor parte de los pacientes están asintomáticos y, cuando se les explora por otras causas, se detecta hematuria microscópica, proteinuria leve o ausente y una función renal normal. En algunos casos el proceso comienza con hematuria macroscópica o proteinuria. Una forma de presentación poco frecuente es el dolor recidivante en flanco, parecido al que se observa en la nefropatía por IgA.

La enfermedad por membrana basal adelgazada se puede distinguir de otras causas de hematuria (p. ej., nefropatía por IgA, nefritis hereditaria) mediante la historia y la presentación clínica. Los pacientes con nefropatía por IgA no suelen tener antecedentes familiares de hematuria y los que tienen nefritis hereditaria refieren típicamente antecedentes de manifestaciones extrarrenales (sordera, trastornos oculares) en los varones, con insuficiencia renal y hematuria.

Por sus similitudes histológicas iniciales, puede resultar difícil distinguir este proceso de la nefritis hereditaria. Los antecedentes de transmisión de padre a hijo no se encuentran en las nefritis hereditarias ligadas a X, y los pacientes con membrana basal adelgazada no muestran manifestaciones extrarrenales ni antecedentes familiares importantes de insuficiencia renal. La incubación del tejido renal con anticuerpos contra la membrana basal glomerular suele demostrar ausencia de tinción en las nefritis hereditarias y positividad de la misma en caso de membrana basal adelgazada.

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico a largo plazo es excelente. Los escasos pacientes que desarrollan una insuficiencia renal progresiva suelen presentar una glomerulosclerosis focal y segmentaria en la biopsia renal, quizá como hallazgo coincidente. Cuando los pacientes sufren hematurias macroscópicas frecuentes o dolor en el flanco, puede resultar útil administrar inhibidores de la ECA, quizá porque reducen la presión intraglomerular.

SÍNDROME UÑA-RÓTULA

(Osteo-onicodisplasia; artro-onicodisplasia; onico-osteodisplasia)

Trastorno hereditario poco frecuente del tejido mesenquimatoso, caracterizado por alteraciones en manos, articulaciones, uñas de manos y pies y riñones.

Este trastorno autosómico dominante está ligado a los loci de los grupos sanguíneos ABO. La displasia ósea más frecuente es la hipoplasia unilateral o bilateral o la ausencia de la rótula, la subluxación de la cabeza del radio en el hombro y la presencia de astas ilíacas accesorias bilaterales. Faltan las uñas de pies y manos o son hipoplásicas, con hoyos y crestas. Se puede producir heterocromía de los iris, pero no sordera. Las alteraciones renales con microscopía óptica son inespecíficas, con engrosamiento localizado de la pared capilar. En las zonas escleróticas se pueden producir depósitos focales y segmentarios inespecíficos de IgM y C3 en el glomérulo. Los cambios ultraestructurales típicos son áreas localizadas de rarefacción de la membrana basal glomerular, con depósitos intramembranosos que adquieren el aspecto y la periodicidad del colágeno.

Se produce disfunción renal en un 50% de los pacientes, que se manifiesta como proteinuria y, en menos casos, hematuria. La proteinuria suele ser mínima, pero en ocasiones alcanza el rango nefrótico. El diagnóstico se realiza por los datos clínicos y radiológicos característicos y se puede confirmar con una biopsia renal. Un 30% de los pacientes con afectación renal muestran una lenta evolución a insuficiencia renal, que se trata como la determinada por otras causas (v. cap. 222). El trasplante se ha realizado con éxito, sin evidencias de recidivas en el injerto. Está indicado el consejo genético.