231 / ENFERMEDADES RENALES DE MEDIACIÓN INMUNOLÓGICA

(Nefropatía inmune)

La causa de las enfermedades renales de mediación inmunológica es el desencadenamiento de una reacción inmune por antígenos (v. también caps. 146 y 148). La lista de antígenos responsables es amplia (v. tabla 231-1) y cada vez crece más, pero estos antígenos se pueden dividir en renales y no renales (en función de su origen dentro o fuera del riñón) y en propios o extraños (endógenos o exógenos al paciente). Con frecuencia se desconoce el agente causante.

Para que se produzca una enfermedad renal de mediación inmunológica, un antígeno debe localizarse en el riñón y desencadenar una respuesta inflamatoria inmune local. Los antígenos renales están localizados de forma inherente, siendo parte constitutiva de las proteínas renales, mientras que los antígenos no renales tienen que depositarse (plantarse) en el riñón.

Los antígenos renales sirven como una diana fija para la unión de anticuerpos, igual que sucede con algunos antígenos no renales que circulan y se depositan («plantan») en el riñón. En general, los antígenos extrarrenales que producen nefropatías se transportan por vía hemática y se unen a un anticuerpo específico, formando complejos inmunes que circulan hacia el riñón. En función de determinados factores químicos y físicos, dichos complejos inmunes se localizan en sitios concretos del riñón: mesangio glomerular, membrana basal glomerular (MBG) y células endoteliales que revisten el interior o el exterior de la MBG (v. fig. 224-2). Por ejemplo, en la nefropatía por IgA (enfermedad de Berger), el complejo inmune contiene IgA y se localiza preferentemente en el mesangio, dado el gran tamaño de la molécula de IgA. Los antígenos bacterianos que forman complejos con IgG suelen localizarse en la MBG o en la superficie epitelial de la MBG, dado su menor tamaño.

Una vez localizados, los antígenos y los complejos inmunes establecen y perpetúan una respuesta inmune inflamatoria renal, en general a través de una o más de las clases habituales de respuesta inmune (v. tabla 231-2). Entre los tipos poco frecuentes destacan la mediada por IgE, la activación directa del complemento y los trastornos por inmunodeficiencia (SIDA, deficiencias congénitas de elementos del complemento). Los patrones histopatológicos de la lesión dependen de la localización y del tipo de respuesta inmune.

Enfermedad renal mediada por anticuerpos citotóxicos (hipersensibilidad de tipo II). La enfermedad por anti-MBG (enfermedad de Goodpasture) es el prototipo de este grupo. La lesión renal se debe al depósito lineal de anticuerpos específicos contra el colágeno de tipo IV de la MBG. El anticuerpo se une al antígeno y forma un complejo inmune que activa el complemento, un grupo de proteínas plasmáticas y de membrana que tienen propiedades enzimáticas, quimiotácticos, de captación y reguladoras. La activación del complemento a través de C1 (vía clásica) o C3 (vía alternativa) forma una proteína denominada complejo de ataque de membrana (MAC), constituida por los elementos C5 a C9 del complemento. El MAC puede lesionar el tejido directamente creando canales de membrana, o indirectamente atrayendo a otras células inflamatorias que participan en la respuesta inmune. Por ejemplo, el fragmento C5-7 del complemento atrae a los neutrófilos al lugar de la inflamación, donde liberan los lisosomas, que aumentan el daño tisular y pueden lesionar de forma directa y atravesar la MBG. Además, estas células producen derivados reactivos del O₂ (radicales libres, superóxido) y eicosanoides e interactúan con las plaquetas para activar el sistema de la coagulación y estimular el depósito de fibrina. Por tanto, en la enfermedad por anti-MBG, los anticuerpos citotóxicos se localizan a lo largo de la MBG siguiendo un patrón lineal con el complemento, de un modo similar aunque más irregular o interrumpido. La histopatología se caracteriza por la destrucción necrotizante de la arquitectura glomerular y por los depósitos de fibrina en las semilunas fibroepiteliales.

Los anticuerpos antineutrófilo citoplasmáticos (ANCA) también producen una nefropatía mediada por anticuerpos citotóxicos y tienen importancia en la glomerulonefritis de Wegener y otras vasculitis renales. Aunque se describen como pauciinmunes por la práctica ausencia de componentes inmunes con inmunofluorescencia, las nefropatías asociadas con ANCA se deben clasificar como enfermedades de mediación inmunológica porque los ANCA desempeñan un papel causal. Aunque existen diversos tipos de ANCA, cada uno reconoce un componente específico del citoplasma del neutrófilo (p. ej., mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, proteinasa 3, lactoferrina y catepsinas B, D y G); la mayoría de los sueros que contienen ANCA son específicos para un antígeno, de forma que prácticamente todos los C-ANCA lo son por la proteinasa 3 y los P-ANCA por la mieloperoxidasa. La granulomatosis de Wegener es el ejemplo típico de enfermedad renal mediada por ANCA, ya que casi todos los casos de esta entidad se relacionan con ANCA.

Aunque se ignoran los acontecimientos que desencadenan la producción de ANCA, se ha propuesto que la acción de los mismos sobre los antígenos del citoplasma del neutrófilo activa a estas células. Las integrinas de la superficie celular se regulan al alta, lo que permite la atracción y disposición de los neutrófilos a lo largo del endotelio vascular del riñón y de otros órganos afectados por el proceso vasculítico. La adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales regula al alza los ligandos de la superficie endotelial (molécula de adhesión intracelular 1, molécula de adhesión endotelio-leucocito 1). Estos ligandos refuerzan la unión de los neutrófilos activados al endotelio, con la puesta en marcha de diversos fenómenos inflamatorios, como producción de derivados del O₂ reactivos, degranulación lisosomal, activación de células T con liberación de linfocinas y la consiguiente lesión en las células endoteliales.

El endotelio vascular glomerular resulta especialmente sensible a las lesiones. Aunque no se suelen demostrar depósitos de inmunoglobulinas, se ha propuesto que los ANCA ligados con la proteinasa 3 o la mieloperoxidasa se pueden unir con diversas zonas del endotelio a lo largo de la MBG por las cargas catiónicas de la proteinasa 3 o la mieloperoxidasa. Este «plantado» de complejos inmunes ANCA-antígeno a lo largo de la MBG desencadena y propaga la lesión mediada por ANCA. La histopatología de la granulomatosis de Wegener se caracteriza por una glomerulonefritis necrotizante con semilunas, rápidamente progresiva, y por la formación de granulomas mediada por las células T en el riñón y las vías respiratorias.

La activación de los neutrófilos por ANCA también puede estar implicada en la patogenia de las formas idiopáticas de glomerulonefritis necrotizante y rápidamente progresiva (sin afectación respiratoria) y en la poliarteritis microscópica, una forma frecuente de vasculitis renal que afecta a los vasos pequeños del riñón (y otros órganos) sin presencia de granulomas ni depósitos de inmunoglobulinas.

Enfermedad renal mediada por complejos inmunes (hipersensibilidad de tipo III). Los complejos inmunes se localizan en el mesangio, en la pared capilar glomerular o en el intersticio renal y se pueden demostrar también en la circulación. La biopsia renal demuestra presencia de anticuerpos y complemento en estas zonas, con un patrón en acúmulos.

Los mecanismos determinantes pueden parecerse a los de los experimentos en animales, en los que la administración de proteínas extrañas por vía parenteral desencadena la producción de anticuerpos que se combinan con el antígeno para formar complejos inmunes renales, después de que el antígeno se planta o en la circulación, con posterior depósito del mismo. El antígeno plantado atrae a su anticuerpo de la circulación y se forma un complejo inmune local. También se pueden formar complejos inmunes en la circulación cuando aumenta la producción de anticuerpos, lo que facilita su eliminación de la circulación por las células reticuloendoteliales o su localización en el mesangio o en la pared capilar glomerular. Los complejos inmunes de pequeño tamaño se suelen depositar menos y los grandes suelen ser retenidos por los órganos reticuloendoteliales (bazo, hígado, linfáticos), lo que reduce el riesgo de que se localicen en el riñón. Diversas sustancias exógenas y endógenas pueden actuar como antígenos en la formación de complejos inmunes. Por ejemplo, las proteínas nucleares endógenas pueden determinar la formación de complejos inmunes ADN-antiADN en la nefritis lúpica, o los antígenos de la pared estreptocócica pueden formar complejos inmunes en la glomerulonefritis postestreptocócica.

Existen cada día más evidencias que apoyan la existencia de diversos mecanismos para el plantado de los complejos inmunes. Algunos antígenos muestran una afinidad específica por la MBG, mientras que otros antígenos plantados pueden ser antígenos nativos modificados o virus que alcanzan el riñón a través de la circulación. Sea cual fuere el origen o tipo de antígeno, diversos factores parecen condicionar la localización de los mismos, incluidas la liberación de sustacias vasoactivas que aumentan la permeabilidad vascular, el tamaño, la forma y el cociente antígeno:anticuerpo del complejo inmune y la presencia de receptores para C3b activado en las células epiteliales glomerulares y para el fragmento Fc de la IgG en las células mesangiales e intersticiales.

Enfermedad renal mediada por células (hipersensibilidad de tipo IV o retardada). El prototipo es el trasplante renal. Cuando se trasplanta el riñón de gemelos idénticos, los antígenos del injerto pueden ser idénticos a los del huésped sin que se produzca respuesta inmune. Sin embargo, en casi todos los trasplantes no gemelares el riñón presenta antígenos no propios que desencadenan una respuesta inmune (predominantemente mediada por células). Los HLA presentes en las células trasplantadas son procesados por los monocitos y los macrófagos, que liberan interleucina 1 y activan a las células T cooperadoras. Estas células activadas estimulan a otras células T en presencia de interleucina 2, convirtiéndolas en células T citotóxicas que pueden atacar a los antígenos extraños del injerto provocando la inflamación inmune mediada por células. Si el huésped estaba presensibilizado frente a los antígenos del injerto renal, el trasplante puede generar una reacción hiperaguda (ataque mediado por anticuerpos del endotelio capilar renal), que determina una isquemia renal aguda, con infarto y pérdida del trasplante.

La enfermedad renal mediada por células parece desempeñar un papel en la glomerulonefritis postestreptocócica (GNPE). Los linfocitos estimulados por la exposición a los antígenos de la pared estreptocócica pueden mostrar reacciones cruzadas con los antígenos glomerulares renales, determinando la muerte celular progresiva y la esclerosis del parénquima renal.

Enfermedad renal mediada por complemento directo. Se pueden producir lesiones renales en ausencia aparente de antígenos y anticuerpos. Se depositan C3 y properdina en el mesangio y en la pared capilar glomerular. Los primeros componentes del complemento y de las inmunoglobulinas no se suelen detectar con inmunofluorescencia. Se puede activar la vía alternativa del complemento cuando la properdina rompe el C3, empleando el proactivador de C3, la convertasa del proactivador de C3 y el C3 nativo como cofactores. Estas moléculas son constituyentes normales del suero y la activación de la vía alternativa del complemento suele producirse a una velocidad controlada sin un depósito excesivo de C3 activado. Se desconoce el mecanismo por el que se altera la activación con el consiguiente depósito de C3. La mitad de los pacientes que desarrollan una enfermedad renal de mediación inmunológica asociada de forma predominante con depósito de C3 tienen una proteína sérica que puede romper directamente el C3 para activar el C3b. Esta molécula, el factor nefrítico C3, es un autoanticuerpo IgG estable con el calor, con un peso molecular de 150.000. Se puede depositar C3b en el mesangio fagocítico del glomérulo, a nivel subendotelial o a lo largo de los sitios de unión de C3b en la pared capilar, desencadenando una lesión inflamatoria inmune local.

La activación directa del complemento produce una enfermedad que se caracteriza por la proliferación de elementos celulares en el corpúsculo renal y el engrosamiento de la pared capilar. Estos cambios en la biopsia renal se denominan glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) de tipos I, II y III. El tipo I se caracteriza por el depósito de C3 predominantemente a nivel subendotelial en la pared capilar, el tipo II por los depósitos densos intramembranosos y el tipo III es una mezcla de los anteriores.

VIH. La infección por VIH se puede asociar con una enfermedad renal progresiva. El abuso de drogas i.v., un factor de riesgo, no se produce en todos los casos. La proteinuria con una glomerulosclerosis focal y segmentaria rápidamente progresiva asociada al VIH se produce con más frecuencia en varones, urbanos y drogadictos de raza negra, mientras que la forma no proteinúrica de nefropatía por VIH, de evolución más lenta, se suele observar en pacientes seropositivos homosexuales de raza blanca.

La histopatología se caracteriza en fases precoces por una glomerulosclerosis focal y segmentaria con depósito focal de IgM y C3. Posteriormente se produce un colapso más extenso de todo el glomérulo. El intersticio renal suele estar infiltrado por linfocitos T CD8⁺ CD2⁺. La presencia de estructuras tubulorreticulares en las células endoteliales glomerulares sugiere la importancia de un ataque viral directo o de la existencia de partículas virales que se comportan como un antígeno plantado en la nefropatía de mediación inmunológica del VIH. Además, la afectación renal por complejos inmunes en los pacientes con VIH se debe posiblemente a la circulación de complejos inmunes asociados a bacterias, virus o tumores hacia el riñón, donde se desencadena una nefropatía mediada por complejos inmunes, y por una inmunidad mediada por el exceso de anticuerpos, ya que se ha descrito una hipergammaglobulinemia policlonal en la infección por VIH.

Deficiencias congénitas de componentes del complemento. Estas alteraciones quizá se deban a las alteraciones en el manejo de las proteínas autólogas circulantes y se asocian con varias nefropatías de mediación inmunológica infrecuentes. Se ha descrito un síndrome parecido al LES y un síndrome urémico-hemolítico con necrosis cortical renal en los pacientes con deficiencia de factor H, cuyos mecanismos no están claros, aunque la alteración del sistema inmune por deficiencia o por exceso puede constituir un factor predisponente.

La biopsia renal y el estudio con microscopia óptica de los tejidos teñidos constituye el mejor método para el diagnóstico de las enfermedades renales de causa inmunológica, que permite valorar el pronóstico y seleccionar el tratamiento. Sin embargo, como diversos mecanismos inmunológicos pueden determinar cambios morfológicos similares, también resulta útil la microscopía de inmunofluorescencia con anticuerpos específicos marcados con fluoresceína para determinar el tipo y la localización de los compuestos inmunes en el riñón.

El tipo y el patrón del depósito de complemento ayudan al diagnóstico. El depósito de complemento suele seguir el patrón de depósito de complejos inmunes, de inmunoglobulinas, o de ambos. Sin embargo, se puede producir depósito de C3 sin inmunoglobulinas, depósito de C1q o C4 por la activación de la vía alternativa del complemento en la GNMP tipo II.

La microscopía electrónica permite visualizar cambios submicroscópicos en el grosor y la composición de las estructuras tubulares y glomerulares y permite detectar la presencia y determinar la localización de los depósitos inmunes.

Las lesiones que producen necrosis, como las lesiones citotóxicas agudas por enfermedad anti-MBG, producen una hematuria significativa. Las lesiones por complejos inmunes (p. ej., glomerulonefritis postinfecciosa) se asocia con hematuria y cilindros de hematíes. La hematuria, la leucocituria, los cilindros de hematíes y los cilindros de células epiteliales se asocian con la nefritis activa del LES y otras enfermedades del colágeno. La GNMP y la glomerulonefritis membranosa se asocian con una proteinuria significativa. La GNMP suele producir hematuria, pero ésta es rara en la glomerulonefritis membranosa. La enfermedad de cambios mínimos y la glomerulonefritis esclerosante focal pueden producir sólo proteinuria.

Los análisis serológicos pueden detectar anticuerpos citotóxicos en la circulación en la enfermedad renal mediada por anticuerpos (anticuerpos anti-MBG, anticuerpos anti-HLA). Se pueden encontrar complejos inmunes circulantes en diversas enfermedades renales mediadas por inmunocomplejos, según se determina por unión con C1q o análisis de células Raji. Se pueden detectar ANCA circulantes en la nefropatía mediada por ANCA (granulomatosis de Wegener).

Los niveles alterados de las proteínas del complemento suelen permitir distinguir los tipos de nefropatía mediada inmunológicamente. Cuando predomina la activación por vía alternativa (como en la GNMP y con frecuencia en la GNPE), el consumo de complemento empieza con la activación de C3, por lo que los primeros elementos del complemento (C1q, C4 y C2) no disminuyen. Cuando se activa la vía clásica (como en el LES), el consumo empieza en los primeros componentes, que están disminuidos. La presencia de un factor nefrítico C3 con niveles bajos de C3 y normales de C1q, C4 y C2 es prácticamente diagnóstica de GNMP por activación de la vía alternativa.

Otros estudios serológicos útiles incluyen la elevación de los títulos de anticuerpos contra los antígenos estreptocócicos en la GNPE. Se pueden diagnosticar otras glomerulonefritis postinfecciosas por los hallazgos serológicos, como una prueba positiva para sífilis, los antígenos asociados a la hepatitis o el aumento de los títulos de anticuerpos contra otros organismos infectantes. Se puede diagnosticar el SIDA con técnicas de polimerasa que demuestran anticuerpos contra el VIH o antígeno VIH.

Las pruebas de histocompatibilidad pueden ayudar a diagnosticar algunas formas de nefropatía inmunológica; así, se ha relacionado la GNPE con el HLA-B₁₂, la nefropatía por IgA con el HLA-B35 y HLA-DR4, y el síndrome de Goodpasture o la enfermedad anti-MBG con el HLA-DR2.

El tratamiento varía según la patogenia. A medida que se van entendiendo mejor los mecanismos inmunológicos, se están elaborando más alternativas terapéuticas, aunque muchas de estas enfermedades siguen siendo resistentes a los tratamientos.

Entre los principios del tratamiento destaca la modulación de los mecanismos inmunes del huésped eliminando el antígeno, el anticuerpo o los complejos inmunes; la inducción de inmunosupresión mediante fármacos inmunosupresores; y la administración de fármacos antiinflamatorios y, en algunos casos, de fármacos inhibidores de las plaquetas y anticoagulantes (v. tabla 224-3). Si no se consigue erradicar el antígeno, el objetivo es reducir la carga antigénica y crear un exceso de anticuerpos para favorecer la eliminación de los complejos inmunes por el sistema reticuloendotelial normal. La plasmaféresis resulta beneficiosa en la enfermedad por anti-MBG, el rechazo agudo del injerto y el LES. Se debe realizar la plasmaféresis con esteroides y fármacos inmunosupresores de mantenimiento.

Pocas enfermedades (LES, rechazo agudo del trasplante y posiblemente la glomerulonefritis membranosa) responden a esteroides diarios o en dosis grandes (p. ej., succinato de metilprednisolona sódica, 10 a 15 mg/kg i.v. administrada una vez a la semana o al mes). La azatioprina o el micofenolato con esteroides pueden conseguir beneficios adicionales en el rechazo del trasplante y LES. La ciclofosfamida es el fármaco de elección en la granulomatosis de Wegener y posiblemente en la glomerulonefritis membranosa y el LES. La ciclosporina, el tacrólimo y el micofenolato mofetilo han resultado muy eficaces en el trasplante renal y tienen aplicaciones adicionales en otras enfermedades renales mediadas inmunológicamente.

El rechazo agudo del trasplante se trata con anticuerpos monoclonales contra las células T (anticuerpos OKT₃) o anticuerpos contra las células T humanas producidos en animales (ATG).

Los inhibidores de las plaquetas (dipiridamol, aspirina y ticlopidina) son el único tratamiento recomendado para la GNMP tipo I. En la GNMP tipo II, resulta difícil reducir los niveles de anticuerpos citotóxicos porque persiste el antígeno estimulador.