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245 / ESTERILIDAD

Incapacidad de una pareja para la concepción después de 1 año de relaciones sexuales sin emplear métodos anticonceptivos.

La infertilidad afecta aproximadamente a 1 de cada 5 parejas en Estados Unidos; su incidencia en alza refleja en parte el retraso en la edad del matrimonio y del nacimiento del primer hijo. Los factores etiológicos son los trastornos espermáticos (35% de las parejas), la disfunción ovulatoria (20%), la disfunción tubárica (30%), las alteraciones del moco cervical (5%) y factores no identificados (10%).

El diagnóstico y tratamiento requieren la evaluación amplia de ambos cónyuges; la extensión y evolución del tratamiento debe individualizarse (p. ej., más rápido si la mujer es >35 años). La incapacidad para la concepción a menudo genera frustración, estrés emocional y sentimientos de incapacidad, ira, culpa y resentimiento. Además, las preocupaciones económicas y el tiempo de dedicación a las técnicas diagnósticas y terapéuticas de la infertilidad pueden causar conflictos matrimoniales. En consecuencia, el apoyo psicológico y el asesoramiento son puntos importantes del tratamiento. Los grupos de apoyo a parejas infértiles (p. ej., RESOLVE) se han organizado a nivel local y nacional. A pesar de estos esfuerzos, algunas parejas no consiguen concebir. Éstas deben ser aconsejadas acerca de cuándo suspender el tratamiento y considerar la adopción.

TRASTORNOS ESPERMÁTICOS

La espermatogénesis es un proceso continuo que requiere entre 72 y 74 d para la maduración completa de las células germinales (espermatogonias) hasta espermatozoides. Es más efectiva a una temperatura de 34 °C, de modo que la exposición a calor excesivo o la fiebre prolongada en los 2 a 3 meses previos a la evaluación pueden afectar de forma adversa al recuento, motilidad y morfología espermáticos. En los túbulos seminíferos, las células de Sertoli nutren a las células germinales y regulan su maduración, mientras que las células de Leydig producen testosterona, necesaria para el mantenimiento de la espermatogénesis. La regulación endocrina de los testículos se trata en Hipogonadismo masculino, capítulo 269.

La azoospermia (ausencia de esperma en el líquido seminal) puede ser debida a obstrucción o ausencia congénita de los conductos deferentes oa un trastorno testicular primario. La presencia de fructosa (que normalmente es secretada en las vesículas seminales) en el semen indica la preservación de los conductos eyaculadores.

El varicocele (dilatación anormal del plexo venoso pampiniforme que drena los testículos) es la alteración anatómica más frecuente en los varones infértiles (25% frente a un 10 a 15% en la población general). Es más común en lado izquierdo, donde las venas espermáticas drenan en la vena renal izquierda. El varicocele tiene como consecuencia un estancamiento sanguíneo y el aumento de la temperatura intraescrotal.

La eyaculación retrógada a la vejiga aparece ocasionalmente en hombres con disfunciones neurológicas, disección retroperitoneal (p. ej., por enfermedad de Hodgkin) o prostactectomía.

Los trastornos endocrinos asociados con déficit de la espermatogénesis son infrecuentes. Incluyen la hiperprolactinemia, hipotiroidismo, enfermedad suprarrenal, alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y el hipogonadismo (v.Hipogonadismo masculino, cap. 269).

Los trastornos genéticos que cursan con alteración de la espermatogénesis son fundamentalmente el síndrome de Klinefelter y la disgenesia gonadal (v. cap. 261).

Diagnóstico

La historia clínica y la exploración física se llevan a cabo en busca de posibles causas de infertilidad. Deben excluirse: orquitis urliana, criptorquidia, lesiones testiculares, exposición a toxinas industriales o ambientales, exposición a calor excesivo, enfermedades agudas o fiebre prolongada en los 3 meses previos, uso de drogas, ingesta de alcohol y tratamientos con dietilestilbestrol o esteroides anabolizantes. La exploración física debe focalizarse en anomalías anatómicas, por ejemplo, disminución del volumen testicular (en condiciones normales es de 20 a 25 ml), prostatitis, hipospadias o varicocele.

El análisis seminal es la prueba principal para evaluar la infertilidad masculina. Debe realizarse después de 2 o 3 d de abstinencia sexual. Se obtienen al menos dos o tres eyaculados a intervalos de no menos de 1 sem, ya que el recuento espermático es variable; cada eyaculado se obtiene mediante masturbación y se recoge en un recipiente de cristal limpio, preferiblemente en el laboratorio. En los hombres que presenten dificultades con este método pueden utilizarse preservativos especiales sin lubricantes ni sustancias químicas tóxicas para el esperma.

Después de licuar el eyaculado a temperatura ambiente durante 20 a 30 min, deben evaluarse los siguientes parámetros: volumen (normal entre 2 y 6 ml), viscosidad (normalmente se licúa en 1 h), apariencia macroscópica y microscópica (normalmente es opaco, de color crema, con 1 a 3 leucocitos por campo de gran aumento, pH (normal entre 7 y 8), recuento espermático (normal >20 millones/ml), movilidad espermática al cabo de 1 h y de 3 h (normal >50%) y morfología espermática (normal >60%). Puede hacerse una medición adicional computarizada de la motilidad espermática (p. ej., velocidad lineal); sin embargo, la correlación de la velocidad con la infertilidad no es clara.

Las pruebas especiales de función y calidad espermática están disponibles en los centros principales de estudio de la infertilidad y son adecuadas antes de llevar a cabo la fertilización in vitro o la transferencia de gametos al interior de la trompa de Falopio (v. Técnicas de reproducción asistida, más adelante). La prueba más común para detectar anticuerpos antiespermáticos es la prueba de agregación inmunológica que utiliza pequeñas esferas recubiertas de anticuerpos que se unen a la IgG e IgA de la cabeza, cuerpo o cola del espermatozoide (inmunobead). La prueba de tumefacción hipoosmótica, que mide la integridad estructural de la membrana plasmática de los espermatozoides, se efectúa situándolos en un medio de cultivo hipoosmolar. Normalmente, el exceso de agua extracelular difunde al interior de la cabeza del espermatozoide produciendo edema intracelular y enrollamiento de la cola. Estos cambios no aparecen en los espermatozoides normales.

Existen dos pruebas que determinan la capacidad espermática para fertilizar el huevo in vitro. El análisis de hemizona evalúa la unión de los espermatozoides a los receptores proteicos de la superficie de la cubierta (zona pelúcida) de ovocitos humanos. La prueba de penetración valora la entrada de los espermatozoides en huevos de hámster después de eliminar la zona pelúcida.

La biopsia testicular puede ser necesaria para evaluar la función de los túbulos seminíferos.

Tratamiento

El varicocele se trata con frecuencia. En estudios no controlados, la ligadura de la vena espermática da lugar a una tasa de embarazos del 30 al 50% pero es necesario confirmar estos datos en estudios controlados randomizados.

En los hombres con oligospermia moderada (10 a 20 millones/ml) sin déficit endocrino, el citrato de clomifeno (25 a 50 mg/d durante 25 d/mes durante 3 o 4 meses) puede aumentar el recuento espermático. Sin embargo, la movilidad y la morfología no parecen mejorar significativamente y no existen estudios controlados indicativos de que aumente la fertilidad.

Inseminación artificial. Esta técnica se centra en la selección espermática. El uso del eyaculado completo obtenido con un capuchón cervical no parece incrementar las tasas de embarazo. Cuando el volumen de eyaculado es alto, la utilización parcial del eyaculado (la primera porción, que presenta una mayor densidad y motilidad espermática) puede aumentar la probabilidad de embarazo. La inseminación intrauterina con muestras de semen lavado puede realizarse cuando la infertilidad se asocia con alteraciones del moco cervical. El eyaculado se lava varias veces en medios de cultivo de tejidos; se seleccionan para la inseminación los espermatozoides móviles que sobrenadan en el gránulo de esperma. Este método parece tener más probabilidades de éxito cuando el hombre presenta un recuento espermático bajo con movilidad normal y cuando existen alteraciones del moco cervical; la mayor parte de las gestaciones se consiguen con el sexto ciclo de tratamiento. En el caso de oligospermia, disminución de la motilidad espermática y anticuerpos antiespermáticos, puede utilizarse la hiperestimulación ovárica controlada con inseminación intrauterina y/o fertilización in vitro u otras técnicas de reproducción asistida. En algunos casos puede realizarse la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (v. más adelante).

En la azoospermia, una opción es la inseminación con esperma de donante. El tiempo es un factor crítico y se basa en la monitorización de la ovulación. Puesto que las enfermedades de transmisión sexual incluyendo el SIDA pueden ser un problema, deben utilizarse muestras de esperma congelado procedente de bancos de esperma en lugar de las de semen fresco de donante.

DISFUNCIÓN OVULATORIA

Las mujeres con menstruaciones regulares (cada 26 a 35 d) acompañadas de síndrome premenstrual (molestias mamarias, distensión abdominal baja, alteraciones del humor) suelen ser ovulatorias. En aquellas con ciclos irregulares o amenorrea, debe establecerse la causa antes de comenzar el tratamiento. El ciclo menstrual se describe en el capítulo 234; la evaluación de la amenorrea en el capítulo 235.

Monitorización de la ovulación

La medida diaria de la temperatura basal se ha utilizado para monitorizar la ovulación. El mínimo de temperatura sugiere que la ovulación es inminente; un incremento ³0,5 °C caracteriza al período postovulatorio. Sin embargo, este procedimiento no es seguro ni predictivo; en el mejor caso puede predecir la ovulación solamente en 2 d. Son mucho más seguros la monitorización mediante ecografía pélvica del diámetro folicular y los sistemas de predicción que detectan el aumento de excreción urinaria de hormona luteinizante (LH) 24 a 36 h antes de la ovulación. Otros parámetros bioquímicos que pueden utilizarse para determinar si se ha producido la ovulación son la elevación sérica de progesterona (³4 ng/ml [³13 nmol/l]) o uno de sus metabolitos, glucurónido de pregnanediol en la orina.

La calidad de la ovulación puede valorarse por biopsia endometrial en la fase lútea tardía (10 a 12d después de la ovulación). Una demora de >2 d en el desarrollo endometrial (comparado con el posterior comienzo de la menstruación) sugiere una deficiencia de la fase lútea (insuficiencia lútea, defecto de la fase lútea), en la cual la producción de progesterona o su acción en la fase lútea son inadecuadas. Para establecer este diagnóstico, el retraso debe aparecer en dos ciclos menstruales.

Tratamiento

La elección de los fármacos inductores de la ovulación depende del problema específico. La bromocriptina es el tratamiento de elección en pacientes anovulatorias u oligoovulatorias debido a hiperprolactinemia.

Síndrome del ovario poliquístico y anovulación crónica. El citrato de clomifeno (un antiestrógeno oral derivado del dietilestilbestrol) es el fármaco más adecuado. En primer lugar se induce una hemorragia uterina con acetato de medroxiprogesterona, 5 a 10 mg 1/d durante 5 a 10 d. El clomifeno, 50 mg/d durante 5 d, se inicia el quinto día después del sangrado espontáneo o por deprivación de progesterona. La ovulación generalmente se produce 5 a 10 d (media de 7 d) después del último día de la administración de clomifeno; en los ciclos ovulatorios, la menstruación aparece en 35 d.

Si la amenorrea persiste tras el tratamiento con clomifeno debe realizarse una prueba de gestación o una exploración pélvica. Si los ovarios no están aumentados de tamaño de forma significativa, se induce una hemorragia por deprivación y se administra de nuevo clomifeno (50mg como se ha descrito anteriormente). Si la ovulación no se produce tras estos dos ciclos de tratamiento, la dosis se incrementa a 100 mg/d durante 5 d y posteriormente en aumentos de 50mg cada dos ciclos hasta alcanzar un máximo de 200 mg/d durante 5 d (aunque el uso de clomifeno está aprobado en £100 mg/d, muchos estudios han documentado la eficacia y seguridad de dosis mayores). Una vez determinada la dosis mínima para la ovulación, el tratamiento se mantiene durante al menos tres o cuatro ciclos. La probabilidad de concepción es máxima en el cuarto ciclo ovulatorio.

Los efectos adversos del citrato de clomifeno incluyen rubefacción (flush) facial vasomotora (10%), distensión abdominal (6%), molestias mamarias (2%), náuseas (3%), síntomas visuales (1 a 2%) y cefaleas (1 a 2%). La incidencia de embarazo múltiple (principalmente gemelos) y de hiperestimulación ovárica (v. más adelante) es de 5% para cada uno de ellos.

El tratamiento con citrato de clomifeno durante >12 ciclos puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias ováricas. Los mecanismos de esta relación causal son desconocidas y la asociación del clomifeno y otros fármacos para la infertilidad con el cáncer de ovario requiere más estudios.

La gonadotropina menopáusica humana (HMG), extraída de la orina de mujeres posmenopáusicas, puede utilizarse si el tratamiento con clomifeno no induce la ovulación o la concepción. Existen dos formas disponibles. La menotropina tiene una actividad equivalente a 75 UI de LH y a 75 UI de la hormona folículo-estimulante (FSH) o a 150 UI de cada una por cada ampolla de 2 ml. La urofolitropina contiene el equivalente a 75 UI de FSH por ampolla con pequeñas cantidades de LH. También existen gonadotropinas subcutáneas y gonadotropina recombinante humana que se utilizan de forma similar. Las gonadotropinas inyectables son caras y pueden tener efectos adversos significativos; por ello, deben excluirse los trastornos espermáticos y la disfunción tubular antes de iniciar el tratamiento, además de supervisar de forma estricta los ciclos de tratamiento por parte de un especialista experimentado en su utilización.

La HMG se administra diariamente por vía i.m., comenzando el 3.º a 5.º d tras la hemorragia uterina espontánea o por deprivación de progesterona, para estimular la maduración de dos a cuatro folículos en 7 a 14 d; ésta se detecta por los niveles séricos de estradiol y la ecografía transvaginal. Después de la maduración folicular se administra gonadotropina coriónica humana (HCG) i.m. para desencadenar la ovulación.

Los principales riesgos del tratamiento con HMG son el embarazo múltiple (10 a 30%) y el síndrome de hiperestimulación ovárica (10 a 20%). Este síndrome es potencialmente fatal y consiste en el agrandamiento masivo de los ovarios con transferencia de parte del volumen intravascular al espacio peritoneal y la consiguiente hipovolemia, oliguria, hemoconcentración y ascitis masiva. El síndrome puede evitarse con un seguimiento estrecho de la paciente y la retirada de la HCG cuando la respuesta ovárica se hace excesiva.

El tratamiento con agonistas de la hormona estimulante de la liberación de gonadotropinas, GnRH, (v. más adelante) se está utilizando cada vez con mayor frecuencia en los trastornos ovulatorios (p. ej., síndrome del ovario poliquístico) para inhibir la secreción de gonadotropinas endógenas y aumentar la eficacia de la terapia con HMG y GnRH en pulsos.

Amenorrea hipotalámica. El acetato de gonadorrelina, un derivado sintético de la GnRH, puede usarse para inducir la ovulación mediante la administración i.v. en pulsos. Este fármaco estimula la liberación hipotalámica de LH y FSH de forma fisiológica; por ello, generalmente sólo se estimula un folículo hasta producirse la ovulación tras 14d de tratamiento. No es necesario un control muy estricto, porque en este caso el riesgo de hiperestimulación ovárica es bajo. Tras la ovulación puede continuarse el tratamiento con GnRH durante la fase lútea o bien con dosis únicas de 1.500 UI de HCG i.m. cada 3 d hasta un total de 4 dosis.

Deficiencia de la fase lútea. El tratamiento consiste en la administración de citrato de clomifeno, 50 a 100 mg/d durante 5 d comenzando el día 3 o 5 del ciclo menstrual, o supositorios vaginales de progesterona, 50 mg 2/d durante 14 d comenzando 2 d después de la ovulación. Si se produce la concepción durante un ciclo de tratamiento, se continúa el tratamiento con progesterona de forma ininterrumpida hasta la décima semana de la gestación.

DISFUNCIÓN TUBÁRICA

La disfunción tubárica puede asociarse con antecedentes de enfermedad pélvica inflamatoria, utilización de dispositivos intrauterinos, perforación apendicular, cirugía abdominal baja o embarazo ectópico. La permeabilidad tubárica se determina por histerosalpingografía con fluoroscopia a los 2 a 5 d del cese del flujo menstrual. El histerosalpingograma también puede evidenciar adherencias intrauterinas (síndrome de Asherman), anomalías congénitas, defectos de repleción y adherencias pélvicas. Puesto que la fertilidad parece estar ligeramente elevada tras histerosalpingografía normal, el diagnóstico adicional de función tubárica puede demorarse en varios ciclos.

Si se detecta una anomalía intrauterina, puede efectuarse una histeroscopia. La lisis de adherencias por histeroscopia mejora la fertilidad. La laparoscopia permite una evaluación más profunda de la función tubárica y a veces la fulguración simultánea o ablación con láser en la endometriosis pélvica o la lisis de adherencias pélvicas.

ANOMALÍAS DEL MOCO CERVICAL

El moco cervical actúa como un filtro biológico, impidiendo la entrada de bacterias de la flora vaginal y aumentando la supervivencia del esperma. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, los niveles de estradiol aumentan y estimulan la producción de moco claro y filante.

En la prueba poscoital se mide la receptividad del moco y la capacidad del esperma de sobrevivir y acceder a la parte superior del tracto reproductor. Aunque es una prueba que se realiza con frecuencia, su valor se ha cuestionado debido a que algunos estudios no han encontrado una correlación entre la presencia o ausencia de esperma viable en el moco y la consiguiente fertilidad. Se obtiene una muestra de moco cervical a mitad del ciclo, cuando los niveles de estradiol son máximos, con unas pinzas para pólipos o una jeringa de tuberculina 2 a 8 h después del coito. El moco normal es claro, puede elongarse hasta 8 a 10 cm (prueba de filancia), mostrando un patrón «en helecho», y debe contener ³5 espermatozoides móviles por campo de gran aumento. La aglutinación del esperma puede indicar la presencia de anticuerpos antiespermáticos; el aumento de viscosidad del moco puede denotar un momento inadecuado de realización de la prueba; y la ausencia de esperma es indicativa de eyaculación extravaginal o en un preservativo. El tratamiento debe individualizarse y puede incluir la inseminación intrauterina o el uso de fármacos mucolíticos.

ESTERILIDAD DE CAUSA DESCONOCIDA

En las parejas con infertilidad de causa no filiada, se recomienda el tratamiento con citrato de clomifeno durante tres o cuatro ciclos menstruales para intensificar la ovulación, acompañado de administración de HCG para desencadenarla y la inseminación intrauterina en los 2 d siguientes. Si no se produce el embarazo, se administran gonadotropinas i.m. o s.c. diariamente comenzando el día 3 o 5 del ciclo menstrual. Cuando uno de cuatro folículos es ³17 mm medidos con ecografía, se da HCG para inducir la ovulación, que se produce 36 a 48 h después. La mujer es inseminada a los 2 d de recibir la HCG. Además puede ser necesario el mantenimiento del cuerpo lúteo con su plementos de progesterona. El día de inicio en el ciclo y la dosis de gonadotropinas puede variar dependiendo de la edad de la paciente y de la reserva ovárica. La probabilidad mensual de embarazo con clomifeno y gonadotropinas en parejas con infertilidad inexplicable es de 10 a 15% por ciclo. Si no se produce el embarazo tras tres o cuatro ciclos de terapia con gonadotropinas, se recomiendan las técnicas de reproducción asistida.

TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

La fertilización in vitro (FIV) se está utilizando cada vez con mayor frecuencia, por ejemplo, en pacientes con enfermedad tubárica, endometriosis, oligospermia, anticuerpos antiespermáticos e infertilidad inexplicable. El procedimiento consiste en hiperestimulación ovárica, recuperación de ovocitos, fertilización, cultivo embrionario y transferencia del embrión. La hiperestimulación ovárica con citrato de clomifeno y HMG, con HMG sola o con agonistas de la GnRH más HMG produce la maduración de 1 de cada 20 ovocitos, dependiendo de la edad de la paciente y de la reserva ovárica. Una vez que el crecimiento folicular es suficiente, se administra HCG para inducir la maduración final del folículo. A las 34h de su administración se captan los ovocitos mediante punción directa del folículo, generalmente por vía transvaginal con guía ecográfica o menos comúnmente con laparoscopia. Los oocitos se inseminan in vitro con esperma lavado y los embriones se cultivan durante 40 h, después de lo cual se transfieren tres o cuatro embriones a la cavidad uterina. Los embriones adicionales se congelan en nitrógeno líquido para su transferencia en un ciclo natural posterior. A pesar de la transferencia de múltiples embriones, la tasa media de gestaciones a término es aproximadamente del 20 al 25% por cada intento.

La transferencia intratubárica de gametos (TIG) puede emplearse en mujeres con un funcionamiento tubárico normal e infertilidad inexplicable o con endometriosis. Se obtienen múltiples ovocitos y esperma del mismo modo que para la fertilización in vitro, pero son transferidos a la porción distal de las trompas de Falopio, mediante laparoscopia o por vía transvaginal con guía ecográfica, donde tiene lugar la fertilización. Las tasas de éxito están entre un 25 y un 35% en la mayoría de los centros de infertilidad.

Otros procedimientos incluyen la combinación de fertilización in vitro y TIG, la transferencia intratubárica del cigoto, el uso de oocitos de donante y la transferencia de embriones congelados a una madre portadora. Algunas de estas técnicas tienen implicaciones morales y éticas, por ejemplo, la utilización de embriones almacenados (especialmente en casos de muerte o divorcio), las posibilidades legales de la maternidad sustitutoria y la reducción selectiva del número de embriones implantados en embarazos múltiples.

La inyección intracitoplasmática de esperma es el método principal para lograr la gestación cuando otras técnicas no han conseguido la fertilización o cuando el análisis seminal detecta anomalías importantes. El esperma se inyecta en el interior del oocito, evitando posibles anomalías espermáticas que afectan a la unión o penetración en el oocito.