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247 / ESTUDIO PRENATAL Y CONSEJO GENÉTICO

Ver tambien cap. 286

Los estudios de detección selectiva (screening) genético permiten la identificación de personas con un riesgo aumentado de desarrollar trastornos genéticos o tener descendencia con los mismos. El diagnóstico genético es una parte rutinaria de la atención prenatal.

Deben recogerse los antecedentes familiares cuidadosamente y condensarlos en un árbol genealógico (los símbolos utilizados comúnmente se describen en la fig. 286-1). La información mínima debe incluir tres generaciones: todos los familiares de primer grado del sujeto (padres, hermanos, hijos) y los parientes de segundo grado (tíos, abuelos) y su estado de salud. Las familias con antecedentes complicados requieren árboles muy extensos. Debe interrogarse acerca de los antecedentes raciales y los matrimonios consanguíneos. Si se sospecha algún trastorno genético es necesario revisar los informes médicos más relevantes.

El diagnóstico de muchos trastornos genéticos se basa en los signos físicos (fenotipo) más que en los síntomas. Es fundamental una descripción física detallada, particularmente de los recién nacidos muertos y recién nacidos que fallecieron precozmente tras el nacimiento. Deben recogerse fotografías y radiografías de cuerpo entero como parte de la historia clínica permanente; pueden constituir una ayuda inestimable para el consejo genético futuro. Se recomienda la conservación criogénica de tejidos fetales (hígado, tejido con fibroblastos) para futuros estudios enzimáticos o del ADN cuando la causa de muerte no está clara.

El screening de los portadores generalmente consiste en identificar a los heterocigotos (portadores) de los trastornos recesivos autosómicos o ligados al cromosoma X. En obstetricia, el screening proporciona a los futuros padres información acerca de si su hijo puede heredar un trastorno genético, de modo que puedan tener en consideración otras alternativas de reproducción (p. ej., diagnóstico prenatal con posible interrupción del embarazo o tratamiento del feto afectado, inseminación artificial si el portador es el hombre, donación de ovocitos si la portadora es la mujer, evitar la gestación).

El screening en toda la población, incluso en los trastornos más frecuentes, no es práctico. Los criterios para su realización son extensos e incluyen: 1) la disponibilidad de una prueba simple, eficaz y barata para detectar al portador de un trastorno sospechado, 2) antecedentes étnicos, raciales y geográficos, 3) riesgo elevado de un trastorno genético específico y 4) posibilidad de tratamiento o de alternativas reproductoras para los portadores identificados. En Estados Unidos se admiten tres trastornos que cumplen estos criterios: la enfermedad de Tay-Sachs, la anemia de células falciformes y las talasemias. En otras patologías (p. ej., hemofilia, fibrosis quística, distrofia muscular de Duchenne) puede realizarse un screening basado en los antecedentes familiares. Recientemente, en Estados unidos, el National Institute of Health ha recomendado el screening para la fibrosis quística en todas las mujeres gestantes y en todas las personas en edad reproductora y se están desarrollando algunas instrucciones para llevarlo a cabo. Las técnicas de bioquímica molecular (v. cap. 286) pueden alterar sustancialmente el riesgo teórico, evitando en ocasiones la necesidad del diagnóstico prenatal invasivo. Por ejemplo, una mujer embarazada que tiene un hermano hemofílico presenta una posibilidad teórica de ser portadora del gen de la hemofilia de un 50%; si el screening muestra que no porta dicho gen, el riesgo de tener un hijo con hemofilia es próximo a cero. Para una evaluación más segura del riesgo, en ocasiones deben participar varios familiares (incluyendo los afectados).

Anemia de células falciformes (v. también cap. 127). Es un trastorno autosómico recesivo y la enfermedad mendeliana más frecuente en la población negra americana (aproximadamente 1 de cada 400). Las personas con anemia de células falciformes son homocigotas para el gen mutante y aquellas con rasgo falciforme (drepanocitosis) son heterocigotas (es decir, expresan ambos genes, el normal y el de células falciformes). La sustitución de un solo nucleótido (GAG a GTG) en el 6.º codón del gen de la b-globina da lugar a la transcripción del aminoácido valina (en lugar de ácido glutámico), produciendo una molécula anormal de Hb. Existen varias pruebas de screening de los portadores; para confirmar los resultados de las mismas debe realizarse la electroforesis de la Hb. El diagnóstico prenatal es posible mediante análisis directo del ADN obtenido de células de las vellosidades coriónicas o del líquido amniótico. Se recomienda el screening sistemático para la anemia de células falciformes en los recién nacidos para administrar antibióticos profilácticos en los afectados y disminuir la incidencia de infección que a menudo provocan las crisis de la enfermedad.

Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2: v. también Otras lipidosis, cap. 16). Es una enfermedad autosómica recesiva que afecta aproximadamente a 1 de cada 3.600 niños entre los judíos askenazí y los cajun en Estados Unidos. Se debe a la ausencia de la hexosaminidasa A, que interviene en el metabolismo de los gangliósidos (una clase de lípidos del sistema nervioso). Los portadores pueden detectarse mediante la demostración de una reducción intermedia de la actividad de la hexosaminidasa A en el suero. Sin embargo, durante la gestación y con el uso de anticonceptivos orales, la actividad de la enzima en suero disminuye normalmente de forma relativa con respecto a su cantidad total, produciendo un resultado falso positivo. En su lugar, se recomienda el análisis de la hexosaminidasa leucocitaria que no está afectada en estas situaciones. El diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis de la actividad de la hexosaminidasa A en cultivos de células de las vellosidades coriónicas o del líquido amniótico; esta actividad también puede medirse directamente en el tejido de las vellosidades coriónicas. En ocasiones es posible el diagnóstico mediante análisis del ADN.

Talasemias (v. también Talasemias, cap. 127). Constituyen un grupo heterogéneo de anemias hereditarias en las que existe una disminución de la síntesis de la Hb. En las a-talasemias existe una deleción de uno a cuatro de los genes (en dos locus diferentes) que codifican las dos cadenas a de la molécula de Hb; las a-talasemias son más frecuentes en personas del sudeste asiático. La b-talasemia maior (la enfermedad), con una síntesis defectuosa de la cadena b, se clasifica en dos grupos. En el grupo bo, el ARNm para la cadena b está ausente o no es funcionante. En el grupo b+, existe una supresión completa del gen b, con reducción de la cantidad de ARNm. La talasemia aparece en todas las poblaciones, pero es más frecuente en los países mediterráneos, en Oriente Medio y algunas zonas de India y Pakistán. El screening de portadores asintomáticos de a-talasemia y de b-talasemia minor (el estado de portador) puede efectuarse evaluando los parámetros de la serie roja. En personas sin deficiencia de hierro, un valor de la Hb corpuscular media de 20 a 22 pg y del VCM de 50 a 70 fl sugiere que son portadores. El estado de portador para la b-talasemia se confirma demostrando unos niveles elevados de Hb A2 mediante electroforesis. Los niveles de Hb A2 son normales en los portadores de a-talasemia. El diagnóstico prenatal de las a y b-talasemias puede realizarse utilizando técnicas moleculares. Es esencial una caracterización precisa de la alteración molecular.

INDICACIONES DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Las anomalías cromosómicas aparecen en aproximadamente un 0,5% de todos los recién nacidos vivos. Todas ellas pueden diagnosticarse en el período prenatal, pero los riesgos de las pruebas invasivas en el mismo sobrepasan sus beneficios. Por ello, el diagnóstico prenatal debe reservarse para las personas con riesgo elevado.

La edad materna avanzada es la indicación más frecuente de diagnóstico citogenético prenatal. Aunque las anomalías cromosómicas aparecen en hijos de madres de cualquier edad, la frecuencia de niños trisómicos se eleva con la edad, aumentando exponencialmente después de los 35 años
(v. tabla 247-1). La causa es desconocida. La prevalencia de anomalías cromosómicas es un 30% mayor en los fetos de 16 a 18 sem de gestación (edad menstrual) que en recién nacidos vivos debido a la alta tasa de aborto. El diagnóstico prenatal debe considerarse en todas las mujeres ³35 años en el momento del parto. Este mínimo de edad es muy arbitrario y el diagnóstico prenatal debe considerarse en algunas mujeres más jóvenes.

Algunos marcadores séricos anormales en la madre indican un riesgo elevado de portar un feto con síndrome de Down o trisomía 18. En estas mujeres debe considerarse la amniocentesis (v. más adelante).

Las anomalías cromosómicas en hijos anteriores son indicación de diagnóstico prenatal. Si una pareja ha tenido un hijo vivo con trisomía 21 y la mujer va a tener <30 años en el momento del parto, el riesgo de tener otro hijo trisómico es de un 1%, aproximadamente. Si la mujer tendrá >30 años, el riesgo es el mismo que el basado en la edad materna (v. tabla 247-1). Estos datos presuponen que los padres no son portadores de una translocación robertsoniana. En otras trisomías la información es limitada, pero el riesgo de tener otro niño con una anomalía cromosómica parece estar aumentado en cerca de un 1%. Algunas anomalías cromosómicas (p. ej., 45,X, triploidía, aberraciones cromosómicas de novo) no incrementan el riesgo en gestaciones posteriores. Sin embargo, incluso aun cuando el riesgo no está aumentado, la ansiedad de los padres puede requerir un diagnóstico prenatal.

Una pareja puede tener un niño con anomalías físicas y un estado cromosómico desconocido. Estas alteraciones físicas están generalmente asociadas con anomalías cromosómicas, que aparecen en el 30% de los nacidos vivos con estas alteraciones y en un 5% de los recién nacidos muertos fenotípicamente normales. El diagnóstico está indicado cuando las anomalías físicas en un hijo previo eran debidas a alteración cromosómica.

La presencia de anomalías cromosómicas en los padres aumenta el riesgo de tener un niño con las mismas. Las alteraciones balanceadas o equilibradas de los padres incluyen las translocaciones (robertsonianas o recíprocas) y las inversiones (paracéntricas o pericéntricas). Las personas con una aberración cromosómica equilibrada generalmente son fenotípicamente normales, pero son subsidiarias de consejo genético y en ellos debe considerarse el diagnóstico prenatal. La aneuploidía de un autosoma en los progenitores es poco frecuente. En teoría, un 50% de los descendientes de un progenitor aneuploide son también aneuploides. Un tercio de los descendientes de una mujer con trisomía 21 son trisómicos; los hombres con trisomía 21 son estériles. La trisomía de un cromosoma sexual (p. ej., 47,XXY) es más frecuente, pero suele asociarse con una fertilidad reducida. Normalmente, los hijos de padres con trisomía de cromosomas sexuales no son aneuploides. En cualquier progenitor portador de un complemento cromosómico en mosaico o aneuploide debe plantearse el diagnóstico prenatal. Las alteraciones cromosómicas de los progenitores suelen diagnosticarse durante el estudio de casos de aborto espontáneo recurrente (el aborto es habitual), niños con anomalías o infertilidad.

El aborto espontáneo recurrente puede ser indicativo de una anomalía cromosómica. En al menos un 50% de los abortos espontáneos precoces, el feto presenta alteraciones cromosómicas; aproximadamente la mitad de ellos corresponden a trisomías. Si la pérdida cromosómica inicial da lugar a una aneuploidía, es muy probable que las siguientes también correspondan a aneuploidías, pero no necesariamente del mismo cromosoma. Una trisomía (p. ej., trisomía 16) en una gestación puede ser letal y dar lugar a un aborto espontáneo, pero en posteriores embarazos puede aparecer otra trisomía (p. ej., trisomía 18) en un nacido vivo con anomalías cromosómicas y fenotípicas. El hecho de haber tenido un nacido vivo aneuploide previamente aumenta el riesgo de tener otro en gestaciones posteriores. Sin embargo, no está claro si la aneuploidía en un aborto espontáneo puede aumentar el riesgo de tener un niño vivo aneuploide en el futuro. El aborto espontáneo recurrente es considerado por algunos genetistas como indicación de diagnóstico prenatal y de estudio cromosómico de los progenitores para excluir aberraciones cromosómicas.

TRASTORNOS MENDELIANOS

Cuando ambos progenitores se identifican como portadores del mismo gen anormal autosómico recesivo (es decir, ya han tenido un hijo afectado o han sido incluidos en un programa de screening de heterocigotos) y la enfermedad puede detectarse en el período prenatal, debe ofrecerse la posibilidad de realizar amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas. Más de 100 trastornos, incluyendo las enfermedades por depósito de glucógeno, mucopolisacaridosis, aminoacidurias, alteraciones del metabolismo lipídico y el síndrome adrenogenital, son susceptibles de diagnóstico prenatal.

No todos los trastornos mendelianos pueden diagnosticarse prenatalmente, pero su número está aumentando rápidamente. En muchas pacientes de riesgo puede realizarse el diagnóstico mediante amniocentesis y a partir de muestras de las vellosidades coriónicas, sangre o piel fetal o ecografía.

En algunas poblaciones étnicas, raciales o geográficas puede hacerse un screening prenatal para identificar a los portadores de trastornos mendelianos específicos como la anemia falciforme, la enfermedad de Tay-Sachs y las talasemias. El screening neonatal permite identificar a las parejas portadoras de ciertos trastornos metabólicos; en estos casos, los antecedentes familiares suelen ser negativos. En otros matrimonios, sobre todo en aquellos con enfermedades autosómicas dominantes o trastornos recesivos ligados a X, la historia familiar con frecuencia es positiva. La exploración física de la pareja puede detectar un trastorno mendeliano.

La edad de los progenitores mayor de 50 años aumenta el riesgo de algunas mutaciones espontáneas dominantes en la descendencia. El gen específico implicado no puede predecirse; la ecografía puede detectar algunos trastornos.

La evaluación del riesgo en estas situaciones depende de varios factores, pero principalmente del tipo de herencia (es decir, autosómico o ligado a X, dominante o recesivo: v. también cap. 286). La incidencia del trastorno en la población general también es importante en la valoración.

TRASTORNOS POLIGÉNICOS

Los trastornos poligénicos más frecuentemente detectados mediante el diagnóstico prenatal son los defectos del tubo neural; su incidencia en Estados Unidos es de 1 a 2 por cada 1.000 nacimientos. La mayoría de los defectos del tubo neural (espina bífida o anencefalia) se heredan como trastornos poligénicos/multifactoriales; el resto son el resultado de trastornos de un único gen, anomalías cromosómicas o teratogenia (p. ej., ácido valproico). Cuando el probandus (el sujeto «caso») presenta un defecto del tubo neural, el riesgo de que los descendientes de los familiares de primer grado (hermanos, padres, hijos) tengan uno es del 1 al 2%. Para los descendientes de familiares de segundo grado (tíos, sobrinos) el riesgo es <1%. Para los descendientes de los familiares de tercer grado el riesgo es sólo ligeramente mayor que para la población general. En las parejas con dos hijos portadores de defectos del tubo neural, el riesgo de recurrencia es del 5%. Este riesgo también está relacionado con la incidencia de dicho defecto congénito en una población particular; en el Reino Unido, tanto el riesgo de recurrencia como el de incidencia son mayores que en Estados Unidos.

El riesgo en gestaciones posteriores puede reducirse mediante la administración de suplementos de folato: 4 mg/d desde 1 mes antes hasta 3 meses después del embarazo. La amniocentesis se recomienda en las madres de parejas con un riesgo ³1%.

En otras anomalías (p. ej., defectos cardíacos congénitos, labio leporino y paladar hendido, estenosis pilórica, luxación congénita de cadera) el riesgo de recurrencia es consistente con una herencia poligénica/multifactorial. El diagnóstico prenatal es posible en algunos casos, particularmente con la ecografía de alta resolución, permitiendo la atención óptima anteparto y los cuidados neonatales inmediatos. El diagnóstico debe confirmarse para excluir un síndrome malformativo múltiple.

SCREENING PRENATAL

a-FETOPROTEÍNA SÉRICA MATERNA

La a-FETOPROTEÍNA sérica materna para el screening de los defectos congénitos del tubo neural y otras malformaciones fetales (p. ej., síndrome de Down) debe considerarse en todas las mujeres gestantes de bajo riesgo cuando el feto se encuentra en la edad gestacional apropiada. El objetivo es identificar a aquellas mujeres con un riesgo suficientemente alto para requerir amniocentesis (aproximadamente un 1 a 2% de las incluidas en el screening). Esta técnica permite la detección de cerca de un 80% de los fetos con espina bífida abierta y del 90% de aquellos con anencefalia.

Al obtener la muestra debe evaluarse de forma precisa la edad gestacional; la valoración ecográfica de ésta disminuye los resultados falsos positivos. Los resultados son más seguros cuando la muestra inicial se obtiene entre la 16.ª y la 18.ª sem de gestación, aunque el screening puede realizarse entre las semanas 15.ª y 20.ª Es necesaria la corrección según el peso materno, la raza o la presencia de diabetes mellitus. El screening en suero materno para los defectos del tubo neural y el síndrome de Down es posible en los embarazos gemelares con las correcciones adecuadas. Antes del screening, la pareja debe ser informada acerca de su carácter voluntario, sus limitaciones e implicaciones y la posible necesidad de otras pruebas posteriores.

En el primer filtro se define el aumento del riesgo como un valor de la a-FETOPROTEÍNA en el percentil 95 a 98 o 2 a 2 1/2 veces la mediana normal del embarazo (múltiplos de la mediana: MOM). Cuanto más bajo sea el valor límite, mayor será la sensibilidad pero menor la especificidad y por ello mayor la necesidad de amniocentesis.

Se recomienda un segundo filtro cuando los niveles iniciales son elevados. La segunda muestra debe obtenerse ³7 d después de la primera. No se recomienda cuando el valor inicial es >3,0 MOM o la edad gestacional es >20 sem. Aproximadamente un 4% de la población inicialmente estudiada presenta niveles elevados en determinaciones posteriores y requieren una evaluación más amplia.

El siguiente paso cuando la a-FETOPROTEÍNA sérica materna está elevada es la ecografía. Ésta puede demostrar una sobreestimación de la edad gestacional, un embarazo múltiple, muerte fetal o anomalías congénitas raras. La ecografía de alta resolución puede proporcionar información adicional acerca de la anatomía fetal. En aproximadamente un 2% de la población estudiada inicialmente, la ecografía no consigue identificar la causa de la elevación de la a-FETOPROTEÍNA. Algunos especialistas piensan que la amniocentesis no está indicada cuando la ecografía detallada es normal. Esta recomendación es apropiada en función de la experiencia del ecografista y la calidad del estudio. Las tasas de detección no están disponibles en muchos centros. Incluso en aquellos con mayor experiencia, la ecografía puede no detectar ciertos defectos del tubo neural.

Cuando el diagnóstico ecográfico es poco seguro, el método estándar para detectar los defectos del tubo neural es la medición de la a-FETOPROTEÍNA en el líquido amniótico. La contaminación de la muestra con sangre fetal puede elevar falsamente los niveles. La presencia de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico apoya el diagnóstico de defecto del tubo neural o de otra anomalía fetal. En prácticamente todos los casos de anencefalia y en el 90 a 95% de los casos de espina bífida abierta, la a-FETOPROTEÍNA en el líquido amniótico está elevada y la acetilcolinesterasa es positiva. Aproximadamente un 5 a 10% de los casos de espina bífida presentan la lesión cubierta por la piel y no se detectan en las pruebas en suero materno ni en líquido amniótico. Cuando existe sangre fetal pero la acetilcolinesterasa está ausente, el aumento de a-FETOPROTEÍNA se debe a contaminación hemática o a otro defecto diferente de los del tubo neural.

Muchas otras anomalías pueden asociarse con un aumento de a-FETOPROTEÍNA en el líquido amniótico; entre ellas se encuentran el onfalocele, la nefrosis congénita, el higroma quístico, la gastrosquisis y las atresias de la parte superior del tracto GI. En estos trastornos, la acetilcolinesterasa puede estar elevada o no. La ecografía de alta resolución debe utilizarse para identificar otras anomalías, pero no es infalible. Si la a-FETOPROTEÍNA está elevada y la acetilcolinesterasa es positiva, lo más probable es que una anomalía fetal no escape a la ecografía.

En mujeres con una elevación de la a-FETOPROTEÍNA de origen desconocido cuyos fetos no presentan un defecto del tubo neural, puede estar aumentado el riesgo de retraso del crecimiento intrauterino, abruptio placentae, otras complicaciones obstétricas y muerte fetal.

El screening para el síndrome de Down se ofrece de rutina durante el segundo trimestre. El American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda que se ofrezca una valoración del riesgo de síndrome de Down mediante medición de la a-FETOPROTEÍNA sérica a todas las mujeres <35 años en el momento del parto y que se encuentren en la semana 15.ª a 18.ª de gestación según la fecha de la última menstruación. En mujeres >35 años al parto debe informarse sobre la posibilidad de diagnóstico citogenético prenatal mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas.

Los niveles séricos medios de a-FETOPROTEÍNA materna en gestaciones con síndrome de Down son aproximadamente de 0,8 MOM. Estos niveles, junto con la edad materna, detectan cerca del 25% de los embarazos con síndrome de Down en mujeres <35 años. En éstos, los niveles medios de gonadotropina coriónica humana (HCG) son aproximadamente 2,5 MOM y los niveles medios de estriol de 0,75 MOM. El uso de estos tres marcadores permite la detección de cerca del 60% de los casos de síndrome de Down en mujeres embarazadas <35 años.

El riesgo específico para el síndrome de Down se obtiene ajustando el riesgo basado en la edad de la paciente y en los niveles medios de los tres marcadores séricos en la madre. Las mujeres se consideran positivas en el screening si el riesgo calculado es mayor del que presenta una mujer de 35 años a las 16.ª sem de la gestación (1 de cada 270, aunque algunos laboratorios utilizan como estándar 1 de cada 90).

El primer paso tras un screening sérico alterado para síndrome de Down es la medida de los parámetros biométricos mediante ecografía para calcular la edad gestacional. Si ésta se sobreestimó inicialmente debe calcularse de nuevo el riesgo. Si la muestra inicial se obtuvo demasiado pronto, debe extraerse otra en el momento adecuado de la gestación.

Al contrario que en el screening inicial positivo para los defectos del tubo neural, en el caso del síndrome de Down no es necesario repetirlo. La paciente debe recibir consejo genético y decidir si realizar una amniocentesis para el diagnóstico definitivo.

El screening para la trisomía 18 incluye la medida de tres marcadores: a-FETOPROTEÍNA sérica materna <0,6 MOM, HCG <0,55 MOM y estriol no conjugado <0,5 MOM. Éstos detectan cerca del 60 al 80% de los fetos con trisomía 18 con una tasa de falsos positivos del 0,4%. Cuando el riesgo se estima basándose en estos tres marcadores y la edad materna, se han publicado tasas de detección del 60% con un riesgo calculado ³1:100 y una tasa de falsos positivos del 0,2%. El consejo genético y la consideración de amniocentesis están indicados en personas con un riesgo elevado de tener un niDo con trisomía 18.

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

AMNIOCENTESIS

La amniocentesis se realiza a las 15 a 17 sem de gestación (edad menstrual). El riesgo de la amniocentesis en fase más precoz no ha sido cuantificado.

Inmediatamente antes de la amniocentesis se realiza una ecografía de tiempo real para valorar la movilidad cardíaca fetal, la edad gestacional, la posición de la placenta, la localización del líquido amniótico y el número fetal (v. más adelante). La movilidad cardíaca fetal debe observarse también inmediatamente después del procedimiento. Se administran 300 mg de globulina inmune
Rh0 (D) en las madres Rh-negativas para disminuir la posibilidad de sensibilización Rh.

El líquido amniótico es hemático en aproximadamente el 2% de las amniocentesis. Generalmente, la sangre no afecta al crecimiento de las células amnióticas y es de origen materno; si la sangre es de origen fetal puede dar lugar a una falsa elevación de la a-FETOPROTEÍNA en el líquido amniótico (v. más atrás). El líquido de coloración rojo oscuro o pardo indica un sangrado intraamniótico previo y se asocia con un pronóstico adverso de la gestación. El líquido verdoso no parece asociarse con mal pronóstico de la gestación.

La amniocentesis raramente da lugar a morbilidad materna significativa (p. ej., amnionitis sintomática). Una pérdida hemática vaginal escasa transitoria o el goteo de líquido amniótico, generalmente autolimitados, aparecen en un 1 a 2% de los casos.

El riesgo probable de pérdida fetal debida a la amniocentesis es aproximadamente un 0,5% por encima de la tasa habitual de riesgo aproximado de pérdida fetal (3,0%). Las lesiones fetales por la aguja son raras. La imposibilidad de obtención de líquido amniótico o del cultivo y la contaminación con células maternas son infrecuentes.

La amniocentesis es posible en >95% de los embarazos gemelares. El líquido amniótico se aspira del primer saco. Antes de extraer la aguja, se inyectan en el mismo 2 a 3 ml de indigotindisulfonato sódico (índigo carmín) diluido a 1:10 en agua destilada. Después se aspira el líquido del segundo saco en un punto localizado tras detectar la membrana de separación. La aspiración de líquido claro confirma que se ha obtenido una muestra del segundo saco. En gestaciones múltiples con más de dos fetos la técnica es la misma.

El sexo fetal puede determinarse antes del nacimiento obteniendo el cariotipo de las células fetales cultivadas. Cuando la madre se ha identificado como portadora de una mutación ligada a X y no está disponible una prueba específica para el feto se determina el sexo fetal, con la posibilidad de aborto de los fetos masculinos, aunque la mitad de ellos serán normales. El análisis del ADN puede identificar los varones afectados por muchos trastornos de herencia ligada a X.

BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS

La biopsia de vellosidades coriónicas (BVC) se utiliza en el diagnóstico prenatal durante el primer trimestre. Las vellosidades se aspiran con una jeringa y se cultivan para corto y largo plazo en el laboratorio. Se obtiene el cariotipo en ambos cultivos, aunque son más seguras las muestras para cultivo prolongado. Pueden medirse la mayoría, si no todas, las enzimas en cultivos de células del líquido amniótico en extractos de vellosidades coriónicas o en cultivos de células de vellosidad, así como extraerse ADN para estudios moleculares genéticos. Sin embargo, la BVC no puede utilizarse para las pruebas que requieren líquido amniótico (p. ej., niveles de a-FETOPROTEÍNA en líquido para el screening de defectos del tubo neural: v. más atrás).

La principal ventaja de la BVC es que sus resultados están disponibles mucho más precozmente en el curso de la gestación. Por ello, si los resultados son anormales, pueden utilizarse métodos más simples y seguros para interrumpir el embarazo, así como tratar al feto de forma prenatal (p. ej., dexametasona para evitar la virilización en un feto hembra con déficit de 21-hidroxilasa). Los resultados normales disminuyen la ansiedad en los padres también de forma precoz.

Existen dos procedimientos para realizar la BVC. La BVC transcervical se realiza entre la 10.ª y 13.ª sem de la gestación. La BVC transabdominal puede llevarse a cabo a partir de la 10.ª sem y hasta el término del embarazo. Está contraindicada cuando el intestino o la vejiga interfieren con la vía de la aguja de biopsia o si existe una infección de la piel en el punto de inserción de la misma. La tasa total de pérdida fetal tras la BVC en el primer trimestre (incluyendo el aborto espontáneo o inducido y la pérdida después de las 20 sem) no difiere estadísticamente de la debida a amniocentesis. La tasa de pérdida tras BVC realizada a partir de la 12.ª sem de gestación no se ha evaluado de forma extensa.

La localización de la placenta determina la vía a emplear. La placenta posterior o de implantación baja puede biopsiarse de forma más sencilla por vía transcervical. La vía transabdominal es mejor para la placenta fúndica o localizada anteriormente en un útero ligeramente anteflexionado, así como en mujeres con leiomiomas o un canal cervical largo y angulado. En mujeres con retroflexión uterina y placenta posterior puede utilizarse la vía transvaginal a través del fondo de saco posterior. Cuando la BVC está contraindicada, la alternativa es la amniocentesis.

Después de la BVC, debe verificarse la frecuencia cardíaca fetal con ecografía. En las madres no sensibilizadas Rh-negativas se administran 300 mg de globulina inmune Rh0(D). Inmediatamente se valora si las muestras son adecuadas bajo una luz brillante o, si es necesario, con microscopio de disección. Generalmente se precisa un mínimo de 5 mg de vellosidades para el análisis; la cantidad óptima es de 10 a 25 mg. Después de incubación de la muestra durante una noche, se separan directamente las células del citotrofoblasto para el análisis citogenético. Después de unos 5 a 8 d se obtienen los cultivos in situ de células mesenquimales. Entre las semanas 16 y 18 se determinan los niveles séricos maternos de a-FETOPROTEÍNA para el screening de defectos del tubo neural (v. más atrás).

Los errores diagnósticos debidos a contaminación por células maternas son raros si las técnicas de laboratorio son buenas. La detección de algunas anomalías cromosómicas (p. ej., tetraploidía, trisomías letales, monosomía X) puede no reflejar el verdadero estado fetal, pero sí un mosaicismo limitado a la placenta. El mosaicismo placentario puede dar lugar en ocasiones a una disomía uniparental en la línea de células diploides con el consiguiente riesgo fetal de trastornos genéticos recesivos o retraso del crecimiento intrauterino. En este caso se recomienda la consulta con un genetista.

Cuando la evaluación no es clara, puede ser necesaria una amniocentesis para el diagnóstico definitivo. En general, en cambio, la seguridad de la BVC es comparable a la de la amniocentesis.

El riesgo de aborto es similar con la amniocentesis y la BVC. La frecuencia de pérdida fetal es mayor en las pacientes que requieren múltiples punciones. La tasa de complicaciones tardías en el embarazo también es comparable con ambas técnicas. La BVC se ha relacionado con la presencia de anomalías congénitas, especialmente con defectos transversos de los miembros y con hipogenesia oromandibular y de los miembros. El riesgo absoluto es aproximadamente de un caso por varios miles y se discute la evidencia de dicha asociación cuando la BVC se realiza después de la 10.ª semana de gestación por profesionales experimentados.

ANÁLISIS DE SANGRE DEL CORDÓN UMBILICAL

Las muestras de sangre fetal pueden obtenerse fácilmente por vía percutánea a partir del cordón umbilical (punción umbilical o funiculocentesis). Se dirige una aguja de calibre 23 a 25 con guía ecográfica hacia la vena del cordón umbilical, generalmente a cerca de la inserción de éste en la placenta. La tasa de pérdida fetal relacionada con este procedimiento es de aproximadamente un 1%.

Las muestras de sangre del cordón son útiles para el análisis cromosómico rápido, especialmente cuando se realiza tardíamente en el tercer trimestre tras haber detectado anomalías fetales. Los cultivos de linfocitos a largo plazo pueden determinar el complemento cromosómico fetal en 48 a 72 h. La identificación de una anomalía cromosómica incompatible con la vida puede influir en el tratamiento obstétrico.

BIOPSIA DE PIEL FETAL

La biopsia cutánea fetal es el único método para el diagnóstico prenatal de algunos trastornos hereditarios severos de la piel (genodermatosis), por ejemplo, ciertos casos de ictiosis en parches, epidermólisis bullosa grave (tipo de unión), hiperqueratosis epidermolítica, cuando el análisis del ADN no es posible o las familias no aportan datos informativos. Las muestras de piel fetal se obtienen utilizando un fetoscopio (con visualización directa y biopsia a través del manguito del fetoscopio) o con pinzas de biopsia introduciendo un manguito de calibre 14 con guía ecográfica. El lugar preferido para la biopsia es la espalda fetal. La frecuencia de pérdida fetal relacionada con la obtención de muestras cutáneas es de un 2 a 3%.

ECOGRAFÍA

La ecografía es indispensable para muchos procedimientos diagnósticos durante la gestación. No tiene riesgos conocidos para la madre ni el feto. Su uso rutinario durante el embarazo es controvertido.

La exploración durante el primer trimestre debe determinar la presencia o ausencia de saco amniótico, el número fetal, la localización de la placenta y la edad gestacional, así como documentar la viabilidad fetal y evaluar el útero y los anexos. La exploración durante el segundo o tercer trimestre también debe determinar la presentación fetal, el volumen de líquido amniótico y la presencia de malformaciones groseras. Generalmente permite identificar el sexo del feto a finales del segundo trimestre.

Muchas de las indicaciones de diagnóstico prenatal (p. ej., a-FETOPROTEÍNA elevada en suero materno, antecedentes familiares de anomalías congénitas) requieren una exploración ecográfica para detectar anomalías fetales. Dicha exploración debe evaluar las estructuras intracraneales del feto (particularmente los ventrículos y el cerebelo), la columna vertebral (en proyección sagital y longitudinal), corazón, vejiga, riñones, estómago, tórax, pared abdominal y huesos largos, así como el lugar de inserción del cordón umbilical.

La ecografía de alta resolución puede detectar anomalías renales (p. ej., agenesia renal [síndrome de Potter], enfermedad poliquística), formas graves de displasia esquelética con miembros cortos (p. ej., displasia esquelética tanatofórica, acondrogenesia), anomalías gastrointestinales (p. ej., hernia diafragmática, obstrucción), microcefalia e hidrocefalia.

Los ecografistas experimentados deben ser capaces de diagnosticar sin dificultad las anomalías mayores (p. ej., anencefalia), pero pocos centros han establecido la sensibilidad y especificidad en la detección de alteraciones específicas. Algunas situaciones clínicas como el oligohidramnios, obesidad materna o ciertas posiciones fetales pueden impedir una visualización óptima. Las pacientes deben ser informadas de que las anomalías no pueden detectarse con una seguridad del l00% y de que una ecografía normal no garantiza que el feto sea fenotípicamente normal.

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIÓN

En algunas pacientes es posible un diagnóstico genético preimplantación, permitiendo la toma de decisiones en cuanto al aborto antes de que se inicie la gestación. Este diagnóstico se realiza utilizando los cuerpos polares de los ovocitos, el blastómero embrionario en estadio de cuatro a ocho células o una muestra del trofoectodermo del blastocisto.

Estas técnicas sólo se encuentran disponibles en centros especializados y se utilizan fundamentalmente en parejas con un elevado riesgo genético para ciertos trastornos mendelianos (p. ej., fibrosis quística). El elevado coste de las técnicas de fertilización in vitro evita el uso rutinario de este método. Sin embargo, el «lavado» uterino para la obtención de un blastocisto para biopsia del trofoectodermo parece prometer una reducción de los costes.

PRINCIPIOS DEL CONSEJO GENÉTICO

Durante el consejo genético, el médico debe utilizar términos fácilmente comprensibles, pero siempre tratando a los padres como adultos. Puede ayudar una breve explicación de las causas principales de los trastornos genéticos: citogenéticas, genéticas simples (mendelianas), poligénicas/multifactoriales (genéticas «complejas») y ambientales. También pueden ser útiles para reforzar los conceptos importantes los esquemas y escribir palabras poco familiares para ellos. Es fundamental la reiteración. El tiempo debe ser suficiente para permitir a la pareja realizar preguntas y hablar en privado para que puedan formular sus preocupaciones y decisiones.

En los casos complejos, las cartas del asesor a la pareja proporcionan una información permanente, evitan las faltas de comprensión y mejoran la comunicación con los familiares. En los problemas más frecuentes (p. ej., edad materna avanzada, aborto espontáneo recurrente, descendencia previa con defectos del tubo neural o con trisomía) el uso de dibujos o figuras impresas puede hacer mayor hincapié en que la pareja vea que su caso no es único.

La indicación de diagnóstico prenatal reconforta a los padres al demostrar que su hijo no está afectado de un trastorno específico. Algunas parejas piensan que el embarazo debe interrumpirse si se identifica una anomalía; este concepto erróneo debe eliminarse. En aquellas con una gestación anormal deben explicarse las expectativas acerca del pronóstico de la misma de forma realista (es decir, las anomalías anticipables y su probable efecto sobre la vida del niño) antes del parto para ayudar a los padres a la toma de decisiones. También deben darse las referencias adecuadas para remitirlos a otros centros para el estudio antes del parto y optimizar así la gestación y la asistencia neonatal.

En el caso de problemas no tratables o no detectables de forma prenatal, debe ofrecerse la prevención de la gestación mediante anticoncepción. Otras opciones son la adopción o la donación de gametos.

El asesor genético debe proporcionar una información objetiva y no recomendar una actitud particular. Sin embargo, el consejo absolutamente no directivo es un mito. Por ejemplo, una paciente puede interpretar una expresión facial o inflexión de la voz involuntarias del asesor. El mero ofrecimiento de los servicios de diagnóstico prenatal implica su aprobación, por lo que el asesor debe clarificar si es o no necesario.