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267 / FIBROSIS QUÍSTICA

(Mucoviscidosis, enfermedad fibroquística del páncreas, fibrosis quística pancreática)

Enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas, que afecta fundamentalmente a los aparatos digestivo y respiratorio y que suele caracterizarse por EPOC, insuficiencia pancreática exocrina y niveles excesivamente altos de los electrólitos del sudor.

Incidencia y etiología

La fibrosis quística (FQ) es la más frecuente de las enfermedades genéticas mortales en la población de raza blanca; en EE. UU., afecta a alrededor de 1/3.300 nacidos vivos de raza blanca, a 1/15.300 nacidos vivos de raza negra y a 1/32.000 de origen asiático; el 30% de los pacientes son adultos.

Alrededor del 3% de la población blanca es portadora de la alteración genética que se transmite de forma autosómica recesiva. El gen responsable se encuentra en 250.000 pares de bases del ADN genómico del cromosoma 7q (brazo largo). Codifica una proteína asociada a la membrana llamada el regulador transmembranoso de la fibrosis quística (RTFQ). La mutación más frecuente del gen, AF508, provoca la ausencia de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína RTFQ y se encuentra en alrededor del 70% de los alelos FQ; en el 30% restante se han descrito más de 600 mutaciones menos frecuentes. Aunque no se conoce la función exacta de RTFQ, parece que forma parte de un canal del Cl regulado por el cAMP que, aparentemente, regula el transporte de Cl y Na a través de las membranas epiteliales. Los heterocigotos pueden mostrar anomalías sutiles del transporte a través de los epitelios, pero sin afectación clínica franca.

La frecuencia de mutaciones en uno o en los dos genes del RTFQ o las mutaciones de penetrancia incompleta (5T) en una región que no codifica al RTFQ son más frecuentes en los pacientes con ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes o con otras causas de azoospermia obstructiva. En estos casos no suelen encontrarse signos de enfermedad pancreática o respiratoria y las concentraciones de Cl en el sudor pueden ser normales, limítrofes o elevadas.

Anatomía patológica y fisiopatología

En la enfermedad se afectan casi todas las glándulas exocrinas del organismo, aunque con distribución e intensidad variables. Las glándulas afectadas son de tres tipos: las obstruidas por un material eosinófilo, viscoso o sólido, que se acumula en la luz (páncreas, glándulas intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, glándulas submaxilares); las que son histológicamente anormales pero producen secreciones excesivas (glándulas traqueobronquiales y de Brunner) y las que son histológicamente normales pero secretan cantidades exageradas de Na y Cl (glándulas sudoríparas, parótidas, y glándulas salivales menores). Las secreciones duodenales son viscosas y contienen un mucopolisacárido anormal. El 98% de los varones adultos son estériles, por maldesarrollo de los conductos deferentes u otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad disminuye a causa de la viscosidad de las secreciones cervicales, pero muchas mujeres con FQ han tenido embarazos hasta el término. No obstante, la incidencia de complicaciones maternas es superior a la normal.

Existen pruebas de que los pulmones son histológicamente normales en el momento del nacimiento. Es probable que la lesión pulmonar comience con la obstrucción difusa de las vías respiratorias de pequeño calibre por unas secreciones mucosas demasiado espesas. La obstrucción y la infección favorecen el desarrollo posterior de bronquiolitis y tapones mucopurulentos en las vías aéreas. Las alteraciones bronquiales son más frecuentes que las parenquimatosas. El enfisema no es importante. Cuando el proceso pulmonar progresa, las paredes bronquiales se hacen más gruesas, la vía respiratoria se llena de secreciones viscosas y purulentas, se desarrollan áreas de atelectasia y aparecen las adenopatías hiliares. La hipoxemia crónica induce la hipertrofia muscular de las arterias pulmonares, con hipertensión pulmonar e hipertrofia cardíaca derecha. Gran parte del daño pulmonar podría deberse a la inflamación de mecanismo inmunitario secundaria a la liberación, por los neutrófilos, de proteasas hacia las vías respiratorias. Incluso en las primeras etapas de la vida, el líquido del lavado broncoalveolar contiene numerosos neutrófilos y concentraciones elevadas de elastasa libre, ADN e interleucina-8 procedentes de estas células.

En las primeras etapas de la enfermedad, el patógeno que se aísla con mayor frecuencia en la vía respiratoria es Staphylococcus aureus, pero a medida que la enfermedad progresa, aumenta el porcentaje de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa. Existe una variante mucoide de Pseudomonas que muestra una asociación peculiar con la FQ. El 7% de los pacientes adultos están colonizados por Burkholderia cepacia, lo que puede asociarse a un rápido deterioro pulmonar.

Síntomas, signos y complicaciones

El signo más precoz es el íleo meconial, debido a la obstrucción del íleon por un meconio muy viscoso (v. Defectos Gastrointestinales, cap. 261), que aparece en el 15 a 20% de los recién nacidos afectados. Suele asociarse a vólvulo, perforación o atresia y, salvo raras excepciones, va seguido siempre de otros signos de FQ. La FQ puede asociarse también a un retraso de la expulsión neonatal de meconio o a un síndrome del tapón meconial (forma transitoria de obstrucción intestinal distal secundaria a la presencia en el ano o en el colon de uno o varios tapones de meconio espeso).

En los lactantes que no sufren íleo meconial, el comienzo de la enfermedad suele ser anunciado por un retraso en la recuperación del peso al nacimiento y por una ganancia de peso insuficiente hacia las 4 a 6 sem de edad.

Los lactantes con FQ alimentados con proteínas de soja o con leche materna pueden desarrollar hipoproteinemia con edema y anemia, debida a la malabsorción proteica.

El 50% de los pacientes tienen manifestaciones pulmonares que consisten, en general, en tos y respiración sibilante crónicas asociadas a infecciones pulmonares crónicas o recidivantes. El síntoma más molesto es la tos, que suele ir acompañada de expectoración, náuseas, vómitos y trastornos del sueño. Cuando la enfermedad progresa, se observan retracciones intercostales, uso de los músculos accesorios de la respiración, un tórax en barril, acropaquias y cianosis. La afectación de las vías respiratorias altas se traduce en poliposis nasal y sinusitis crónica o recidivante. Los adolescentes pueden sufrir retraso del crecimiento, retraso de la aparición de la pubertad y disminución de la tolerancia al ejercicio. Las complicaciones pulmonares de los adolescentes y adultos consisten en neumotórax, hemoptisis e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a la hipertensión pulmonar.

En el 85 a 90% de los pacientes existe una insuficiencia pancreática clínicamente evidente que suele manifestarse en las primeras etapas de la vida y que puede ser progresiva. Se manifiesta con deposiciones frecuentes de heces voluminosas, malolientes y de aspecto oleoso, protrusión abdominal y retraso del crecimiento y escasa cantidad de tejido subcutáneo y de masa muscular, pese a un apetito normal o incluso voraz. El 20% de los lactantes y preescolares no tratados desarrollan un prolapso rectal. Además, pueden encontrarse las manifestaciones clínicas de las deficiencias de vitaminas liposolubles.

La sudoración excesiva durante los meses cálidos o cuanto el paciente tiene fiebre puede dar lugar a episodios de deshidratación hipotónica e insuficiencia cardíaca. En los climas áridos, los lactantes pueden desarrollar una alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el gusto salado de la piel son signos muy sugestivos de FQ.

El 10% de los pacientes adultos desarrollan una diabetes mellitus dependiente de la insulina y en el 4 a 5% de los adolescentes y adultos aparece una cirrosis biliar multilobular con varices e hipertensión portal. El dolor abdominal crónico, recidivante o con ambas características puede estar relacionado con invaginación, úlcera péptica, abscesos periapendiculares, pancreatitis, reflujo gastroesofágico, esofagitis, colelitiasis o episodios de obstrucción intestinal parcial secundarios a la viscosidad exageradamente alta del bolo fecal.

Las complicaciones inflamatorias consisten en vasculitis y artritis.

Diagnóstico y datos complementarios

El diagnóstico de FQ se establece por sus características clínicas y analíticas típicas y se confirma con la prueba del sudor (v. más adelante). En un paciente que muestra una o varias características fenotípicas compatibles con FQ o que tiene antecedentes de la enfermedad en un hermano, el diagnóstico puede confirmarse también por la identificación de las dos mutaciones conocidas de la enfermedad. El análisis de mutaciones (estudio de las mutaciones de la FQ) puede usarse para el diagnóstico prenatal y para detectar a los portadores en las familias con niños afectados. Este análisis puede usarse también para la detección de portadores en la población general, aunque la detección sistemática masiva de la población no se recomienda todavía. En general, el diagnóstico se confirma durante la lactancia o la primera infancia, aunque alrededor del 10% de los pacientes escapan a la detección y no son diagnosticados hasta la adolescencia o principios de la edad adulta.

La insuficiencia pancreática se manifiesta por la exagerada viscosidad del jugo duodenal, la ausencia o disminución de la actividad enzimática y disminución de la concentración de HCO3-; en las heces la tripsina y la quimotripsina son muy bajas o no existen en absoluto. Las pruebas de absorción de las grasas, entre ellas la excreción fecal de grasa durante 72 h, permiten hacer una valoración indirecta de la función exocrina pancreática. Los pacientes en los que esta función es normal no producen HCO3- tras la estimulación con secretina i.v. Alrededor del 40% de los pacientes mayores muestran una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético, debida a una disminución o retraso de la respuesta de insulina, pero sólo el 10% de los enfermos con FQ acaban desarrollando diabetes mellitus. En los pacientes con esteatorrea, los niveles sanguíneos de carotenoides, vitaminas A y E, ácidos grasos esenciales y colesterol en ayunas son bajos. Las proteínas séricas totales son inicialmente normales pero, a medida que la enfermedad progresa, las fracciones a 1, a 2 y g-globulina ascienden, mientras que la albúmina desciende.

La concentración sérica de tripsina inmunorreactiva es alta en los recién nacidos con FQ. Las mediciones de dicha enzima, junto con la prueba del sudor y el análisis de las mutaciones, constituyen la base de los programas de detección selectiva de FQ en los recién nacidos que se efectúan en muchas partes del mundo.

Los hallazgos radiológicos pueden ayudar al diagnóstico. Los primeros consisten en hiperinsuflación y engrosamiento de las paredes bronquiales. Posteriormente se observan áreas de infiltración, atelectasias y adenopatías hiliares. A medida que la enfermedad progresa van apareciendo atelectasias lobares o segmentarias, quistes, bronquiectasias y aumento del tamaño de la arteria pulmonar y del ventrículo derecho. Son características las opacificaciones ramificadas digitiformes que corresponden a la acumulación de moco en los bronquios dilatados. En casi todos los casos, las radiografías y las TC sinusales muestran una opacificación persistente de los senos paranasales.

Las pruebas de función pulmonar revelan hipoxemia y reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 seg (VEF1) y de la relación VEF1/CVF, con aumento del volumen residual y de la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total. El 50% de los pacientes muestran signos de hiperreactividad de la vía aérea.

Prueba del sudor. El diagnóstico se confirma por la elevación de la concentración de Cl en el sudor. La única prueba fiable del sudor es la iontoforesis cualitativa con pilocarpina. Para realizarla, se estimula localmente la sudoración por medios farmacológicos, se mide la cantidad de sudor y se determina la concentración de Cl en el mismo. En los pacientes con un cuadro clínico compatible o con historia familiar positiva, una concentración de Cl >60 mEq/l confirma el diagnóstico; es probable que <1:1.000 pacientes con FQ tengan una concentración de Cl en el sudor <50 mEq/l. Los resultados negativos falsos son raros, pero posibles en los pacientes con edema e hiponatremia o cuando las cantidades de sudor recogidas son insuficientes. Los resultados positivos falsos suelen estar relacionados con errores técnicos o con el uso de un equipo inadecuado. En pacientes con anorexia nerviosa o cuando existe una deprivación ambiental (malos tratos o abandono del niño), puede encontrarse una elevación transitoria de la concentración del Cl en el sudor. Aunque los resultados de la prueba son válidos después de las primeras 24 h de vida, es posible que antes de las 3 o 4 sem de edad resulte difícil recoger una muestra de sudor adecuada (>75 mg con un papel de filtro o >15 ml con un microtubo). Aunque, en condiciones normales, la concentración de Cl en el sudor aumenta ligeramente con la edad, la prueba conserva su validez en los adultos.

Una pequeña proporción de pacientes en los que se diagnostica una FQ atípica tiene bronquitis crónica por Pseudomonas, una función pancreática normal y concentraciones de Cl en el sudor normales o intermedias.

Los pacientes con FQ presentan mayores diferencias del potencial transepitelial nasal, debidas a la mayor reabsorción de Na a través del epitelio, que es relativamente impermeable al Cl. Esta observación puede tener utilidad diagnóstica cuando los valores del Cl en el sudor son limítrofes o normales y no se identifican dos mutaciones FQ.

Pronóstico

La evolución, que depende en gran medida de la afectación pulmonar, es muy variable. Sin embargo, el deterioro es inevitable y lleva al debilitamiento y a la muerte del paciente, en general por una combinación de insuficiencia respiratoria y cor pulmonale. No obstante, en los últimos 5 decenios, el pronóstico ha mejorado de manera constante, gracias a la instauración de un tratamiento enérgico antes de que aparezcan las alteraciones pulmonares irreversibles. La supervivencia media es de 31 años y la supervivencia a largo plazo es notablemente mejor en los pacientes sin insuficiencia pancreática. La colonización precoz por Pseudomonas mucoide, el sexo femenino, la presentación con síntomas respiratorios y la hiperreactividad de las vías respiratorias se asocian a un pronóstico algo peor. El mejor factor de predicción de la mortalidad es el VEF1 ajustado a la edad.

Tratamiento

Es imprescindible disponer de un amplio programa de tratamiento intensivo dirigido por un médico especialista experimentado y asistido por otros médicos, personal de enfermería, expertos en nutrición, fisioterapeutas, especialistas en fisioterapia respiratoria y asistentes sociales. Los objetivos del tratamiento consisten en mantener un estado adecuado de nutrición, la prevención o el tratamiento agresivo de las complicaciones pulmonares y de otro tipo y la provisión de un apoyo psicosocial suficiente. Con un apoyo adecuado, la mayoría de los pacientes pueden adaptarse bien a la vida social y escolar adecuada a su edad. A pesar de sus muchos problemas, los éxitos laborales y maritales logrados por estos pacientes son asombrosos.

Insuficiencia pancreática. Todas las comidas y tentempiés deben asociarse al uso de enzimas pancreáticas sustitutivas, en polvo (en los lactantes) o en cápsulas. Los preparados enzimáticos más eficaces contienen pancrealipasa en microesferas o microcomprimidos con revestimiento entérico sensible al pH. En los lactantes, la dosis inicial habitual es de 2.000 a 4.000 U lipasa/120 ml de fórmula artificial o con cada toma de leche materna. Después de la lactancia, se inicia una posología según el peso, partiendo de 1.000 U de lipasa/kg/comida en niños <4 años y de 500 U/kg/comida en los mayores de esa edad. En general, con las meriendas o desayunos se administra la mitad de la dosis. Conviene evitar las dosis >2.500 U de lipasa/kg/comida o de 10.000 U/kg/d, ya que estas cantidades de enzima suelen asociarse a una colonopatía fibrosante. En los pacientes con elevadas necesidades enzimáticas, el uso de un bloqueante H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede incrementar la efectividad de las enzimas.

El tratamiento dietético consiste en un aporte suficiente de calorías y proteínas que permite mantener un crecimiento normal, para lo que puede ser necesario aportar cantidades superiores 30 a 50% a las necesidades dietéticas recomendadas (v. tabla 1-3), una ingesta de grasa normal o elevada para aumentar la densidad calórica de la dieta, preparados multivitamínicos en dosis dobles a los aportes diarios recomendados, un suplemento de vitamina E en forma miscible con el agua y un suplemento de sal durante los períodos de estrés térmico, cuando aumenta la sudoración. Los lactantes tratados con antibióticos de amplio espectro y los pacientes con hepatopatías y hemoptisis deben recibir suplementos de vitamina K. En los lactantes con insuficiencia pancreática grave, en lugar de las fórmulas de leche completa pueden utilizarse las que contienen hidrolizados de proteínas y triglicéridos de cadena media. Para aumentar la ingesta calórica, puede recurrirse a suplementos de polímeros de la glucosa y de triglicéridos de cadena media. En los pacientes que no logran mantener un estado nutritivo adecuado, el aporte enteral suplementario con ayuda de una sonda nasogástrica, una gastrostomía o una yeyunostomía puede restablecer el crecimiento normal y estabilizar la función pulmonar (v. Nutrición enteral en Apoyo nutritivo, cap. 1).

Obstrucción intestinal por íleo meconial no complicado. A veces, la obstrucción puede vencerse con enemas que contengan un medio de contraste radiopaco hiper o isoosmolar; si no es así, puede ser necesaria una intervención quirúrgica, practicando una enterostomía para extraer el meconio viscoso de la luz intestinal. Tras el período neonatal, los episodios de obstrucción intestinal parcial (síndrome de obstrucción intestinal distal) pueden tratarse con enemas que contengan un contraste radiopaco hiper o isoosmolar o acetilcisteína o mediante la administración oral de una solución de lavado intestinal equilibrada. Un ablandador de las heces del tipo de dioctil sulfisuccinato sódico o lactulosa o un agente procinético como la metoclopramida pueden ayudar e prevenir los episodios de obstrucción intestinal.

Manifestaciones pulmonares. Su tratamiento consiste en la prevención de la obstrucción de la vía respiratoria y la profilaxis y el control de las infecciones pulmonares. La profilaxis consiste en el mantenimiento de la inmunidad frente a la tos ferina, Haemophilus influenzae, varicela y sarampión y la vacunación anual contra la gripe. En los pacientes no vacunados, puede usarse la amantadina como profilaxis frente al virus A de la influenza. No se ha demostrado que estos enfermos sean más susceptibles a las infecciones neumocócicas, por lo que no se recomienda la vacunación sistemática frente al neumococo.

Ante el primer signo de afectación pulmonar, se recomienda iniciar la fisioterapia respiratoria con drenaje postural, percusión, vibración y tos asistida (v. cap. 65). En los pacientes mayores, las técnicas alternativas de limpieza de la vía respiratoria con un ciclo activo de respiración, drenaje autógeno, un aparato de válvula de aleteo, mascarilla con presión espiratoria positiva o terapia con chaleco mecánico puede ser muy efectiva. En los casos de obstrucción reversible de la vía aérea respiratoria, pueden administrarse broncodilatadores v.o., en aerosol o de forma combinada y corticoides en aerosol. La oxigenoterapia está indicada en los pacientes con insuficiencia pulmonar grave e hipoxemia. En general, en los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica no está indicada la respiración mecánica, cuyo uso debe limitarse a los enfermos con buen estado general que desarrollan una insuficiencia respiratoria aguda asociada a la cirugía pulmonar y a los pacientes que están a la espera de un trasplante pulmonar y que presentan una insuficiencia respiratoria con hipercapnia. La ventilación con presión positiva no invasiva con mascarilla facial o nasal también puede resultar beneficiosa. No deben utilizarse los aparatos IPPB, ya que pueden provocar neumotórax.

Los expectorantes orales son muy utilizados pero existen pocos datos que apoyen su eficacia. Debe desaconsejarse el uso de inhibidores de la tos. Se ha demostrado que la administración diaria a largo plazo de dornasa alfa en aerosol (desoxirribonucleasa humana recombinante) disminuye la velocidad de la evolución del deterioro de la función pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones graves de la afectación de la vía respiratoria.

El neumotórax puede tratarse mediante drenaje cerrado con sonda de toracostomía. La toracotomía abierta o la toracoscopia con ablación de las burbujas pleurales y abrasión con esponja de las superficies pleurales es un tratamiento eficaz para los neumotórax de repetición.

Las hemoptisis recidivantes o masivas se tratan con embolización de las arterias bronquiales implicadas.

Farmacoterapia. Los corticoides orales están indicados en los lactantes con bronquiolitis prolongada y en los pacientes con broncospasmo rebelde, aspergilosis broncopulmonar alérgica y complicaciones inflamatorias (p. ej., artritis, vasculitis). El uso a largo plazo de los corticoides a días alternos pueden retrasar el deterioro de la función pulmonar pero, debido a sus complicaciones, no se recomienda de forma sistemática. Los pacientes tratados con corticoides deben ser vigilados estrechamente para detectar signos de alteración de los carbohidratos y retraso del crecimiento lineal.

Se ha demostrado que el ibuprofeno, administrado en dosis suficientes para que su concentración plasmática máxima alcance 50-100 mg/ml a lo largo de varios años, retrasa la pérdida de la función pulmonar, sobre todo en los niños de 5 a 13 años. Las dosis deben individualizarse según los resultados de los controles farmacocinéticos.

En los pacientes sintomáticos deben utilizarse antibióticos para tratar los patógenos bacterianos del aparato respiratorio, siguiendo siempre los resultados de los cultivos y los antibiogramas. Contra los estafilococos, el fármaco de elección es una penicilina resistente a la penicilinasa (p. ej., cloxacilina o dicloxacilina) o una cefalosporina (p. ej., cefalexina). La eritromicina, la amoxicilina-clavulanato, la ampicilina, la tetraciclina, la trimetoprima-sulfametoxazol y, a veces, el cloranfenicol pueden administrarse solos o en combinación para tratamientos ambulatorios prolongados de infecciones pulmonares producidas por diversos microorganismos. La ciprofloxacina es eficaz frente a las cepas sensibles de Pseudomonas. En las exacerbaciones graves, sobre todo en pacientes colonizados por Pseudomonas, se recomienda administrar los antibióticos por vía parenteral, lo que suele precisar su hospitalización, si bien en casos seleccionados puede hacerse sin peligro en el domicilio del enfermo. Este tratamiento consiste en la combinación de un aminoglucósido (tobramicina, gentamicina) con una penicilina antipseudomonas, administrados por vía i.v. También puede ser útil la administración i.v. de cefalosporinas y monobactamos con actividad antipseudomonas. Es necesario controlar las concentraciones séricas del aminoglucósido, ajustando las dosis para que la concentración máxima sea de 8 a 10mg/ml (11 a 17 m mol/l) y la mínima <2 mg/ml (<4 m mol/l). La dosis inicial habitual de tobramicina o de gentamicina es de 7,5 a 10 mg/kg/d administrada en 3 fracciones, aunque para lograr unas concentraciones séricas aceptables (10 a 12 mg/kg/d) puede ser necesario administrar dosis más altas. Debido al aumento de la depuración renal, para obtener niveles séricos adecuados de algunas penicilinas, puede ser necesario administrar dosis mayores de las habituales. El objetivo del tratamiento de las infecciones pulmonares debe consistir en mejorar el estado clínico lo suficiente como para que sea innecesario administrar antibióticos de forma continua. Sin embargo, en algunos pacientes ambulantes que sufren exacerbaciones pulmonares frecuentes, puede estar indicado el uso de antibióticos a largo plazo. En pacientes seleccionados, el tratamiento con aerosoles de tobramicina a largo plazo también puede resultar eficaz.

En los lactantes con infección por el virus sincitial respiratorio debe considerarse la conveniencia de instaurar una aerosolterapia con ribavirina.

El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha sintomática debe consistir en diuréticos, restricción de sal y O2.

Cirugía. La cirugía puede estar indicada en las bronquiectasias o atelectasias localizadas que no responden al tratamiento médico; otras indicaciones quirúrgicas son los pólipos nasales, la sinusitis crónica, las hemorragias por varices esofágicas secundarias a hipertensión portal, la colelitiasis y la obstrucción intestinal debida a un vólvulo o una invaginación que no puede reducirse con métodos incruentos. Algunos pacientes con hepatopatías terminales han sido tratados con trasplante hepáticos con buenos resultados y lo mismo puede decirse de los trasplantes cardiopulmonares combinados efectuados en pacientes con enfermedad cardiopulmonar avanzada.