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269 / TRASTORNOS ENDOCRINOS Y METABÓLICOS

BOCIOS CONGÉNITOS

Aumento de tamaño de la glándula tiroides presente en el momento del nacimiento, asociado o no a hipotiroidismo

Tipo 1 consiste en un defecto del transporte del yodo, probablemente secundario a una alteración de la síntesis de las proteínas de la superficie celular necesarias para su transporte.

Tipo 2 se debe a varios defectos de los mecanismos de yodación del tiroides. Uno de ellos implica la ausencia de la enzima peroxidasa, necesaria para transformar el yodo en yodo orgánico y puede dar lugar a un cretinismo bociógeno. Otro defecto, que se transmite de forma autosómica recesiva, parece afectar a la generación de peróxido de hidrógeno y se asocia a sordomudez (síndrome de Pendred). Estos pacientes suelen ser eutoroideos, por lo que la sordera no se debe al hipotiroidismo. Existe un tercer defecto con una peroxidasa anormal, aunque una compensación suficiente permite mantener el eutiroidismo.

Tipo 3 en pacientes con defectos de deshalogenasas también se observan bocios congénitos. Aunque se desconoce cuál es la anomalía bioquímica concreta, estos niños presentan defectos parciales o completos de la desyodación de la monoyodotirosina y diyodotirosina dentro de la tiroglobulina.

Tipo 4 bocios congénitos que se asocian a defectos en la síntesis de tiroglobulina.

Los bocios congénitos pueden dar lugar a desviaciones o compresiones de la tráquea y, por tanto, a alteraciones de la respiración. Aunque los tratamientos difieren según el tipo y subtipo, los pacientes con bocio asociado a hipotiroidismo suelen recibir hormona tiroidea. La compresión traqueal y el hipertiroidismo pueden tratarse con métodos quirúrgicos.

HIPOTIROIDISMO

Cuadro clínico debido a una producción deficiente de hormona tiroidea.

En los lactantes y niños, los signos y síntomas del hipotiroidismo son distintos de los descritos en los adultos. El hipotiroidismo del lactante no diagnosticado o no tratado tiene graves consecuencias para el desarrollo del SNC, con un retraso del desarrollo moderado a intenso, mientras que durante la infancia pone en peligro el crecimiento somático.

El hipotiroidismo neonatal o congénito afecta a alrededor de 1/4.000 nacidos vivos. Su causa más frecuente es la ausencia congénita de glándula tiroides (atireosis), lo que obliga a un tratamiento sustitutivo durante toda la vida. Los signos y síntomas pueden consistir en cianosis, hiperbilirrubinemia prolongada, rechazo de la alimentación, llanto ronco, hernia umbilical, sufrimiento respiratorio, macroglosia, fontanelas grandes y retraso de la maduración esquelética. En raras ocasiones, el hipotiroidismo neonatal es transitorio. En general, se diagnostica habitualmente gracias a los programas de detección sistemática neonatal, antes de que sus signos clínicos se hagan evidentes. Los estudios analíticos consisten en la determinación de la tiroxina sérica (T4) y de la hormona estimulante del tiroides (TSH). El tratamiento con l-tirosina debe iniciarse de inmediato y bajo un estrecho control. La dosis inicial adecuada es de 10 a 15 mg/kg/d v.o. (con lo que se intenta normalizar rápidamente la T4 sérica), para después ajustar la posología con objeto de mantener un nivel sérico de T4 de 10 a 15 mg/dl (129 a 193 nmol/l) durante la lactancia. A partir del primer año, la dosis habitual es de 4 a 6 mg/kg/d, titulándola de forma que las concentraciones séricas de T4 y TSH permanezcan dentro de los límites normales. Hay que tener cuidado de no administrar cantidades excesivas y provocar un hipertiroidismo yatrógeno. En la mayoría de los lactantes tratados, el desarrollo psicomotor es normal.

El hipotiroidismo infantil (juvenil) o adquirido suele deberse a una tiroiditis autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto). Algunos de sus signos y síntomas son similares a los de los adultos y consisten en ganancia de peso, estreñimiento, ronquera, pelo seco y piel cetrina, fría o irregularmente gruesa. Los signos específicos de los niños son los retrasos del crecimiento, de la maduración esquelética y, generalmente, de la pubertad. La dosis inicial adecuada de l-tiroxina para tratar a estos niños es de 5 a 6 mg/kg/d en los más pequeños, disminuyendo a 2 a 3 mg/kg/d en la adolescencia.

HIPERTIROIDISMO

Cuadro clínico debido a una producción excesiva de hormona tiroidea.

El hipertiroidismo neonatal es un proceso raro pero potencialmente mortal. Aparece en hijos de madres que tienen o han tenido una enfermedad de Graves (v. cap. 8). Estas madres también suelen presentar títulos elevados de inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideo de TSH (TRAb). Estas inmunoglobulinas cruzan la placenta y provocan una alteración funcional del tiroides fetal (enfermad de Graves intrauterina) que puede acabar con la vida del feto dentro del útero o en un parto prematuro. Tras el nacimiento, los lactantes eliminan la inmunoglobulina, por lo que la enfermedad suele ser transitoria. Sin embargo, la velocidad de eliminación es variable, por lo que la enfermedad de Graves neonatal puede manifestarse de forma precoz o tardía y persistir durante semanas o meses. Las inmunoglobulinas estimulantes del tiroides pertenecen a varias clases de anticuerpos, cuyo efecto predominante es una estimulación del metabolismo tiroideo.

Los signos y síntomas consisten en problemas de alimentación, hipertensión, irritabilidad, taquicardia, exoftalmos, bocio, abombamiento frontal y microcefalia. Otros hallazgos iniciales son retraso del crecimiento, vómitos y diarrea y consecuencias a largo plazo, como cierre prematuro de las suturas craneales (craneosinostosis) y retraso del desarrollo. Los niños afectados suelen recuperarse en 3 o 4 meses, aunque ocasionalmente la evolución puede ser >6 meses. El hipertiroidismo persistente puede provocar una craneosinostosis prematura, alteración del intelecto, retraso mental (talla corta) e hiperactividad en la infancia más avanzada. La mortalidad puede llegar al 10-15%. El tratamiento con fármacos antitiroideos, b-bloqueantes o ambos ha de controlarse estrechamente e interrumpirse tan pronto como la enfermedad ceda. (Para el tratamiento de la enfermedad de Graves en el embarazo, v. Enfermedad tiroidea, cap. 251.)

El hipertiroidismo infantil (juvenil) suele deberse a una enfermedad de Graves y se caracteriza por bocio difuso, tirotoxicosis y, raramente, oftalmopatía infiltrativa. La tiroiditis crónica autoinmunitaria es secundaria a los anticuerpos estimulantes, que son inmunoglobulinas dirigidas contra los componentes de las células del tiroides, incluido el receptor para la TSH, que provocan hipersecreción de hormona tiroidea. En etapas más avanzadas, el hipertiroidismo puede transformarse en hipofunción tiroidea. El tratamiento consiste en la administración de propiltiouracilo o metimazol. En tanto no se normaliza la función tiroidea, puede ser necesario añadir b-bloqueantes. El metimazol y el propiltiouracilo se titulan para mantener una situación eutiroidea, interrumpiéndose su administración después de 18 a 24 meses de tratamiento. La mayoría de los pacientes permanecen en remisión. Sin embargo, algunos sufren reactivaciones, cuyo tratamiento consiste en la reanudación del tratamiento antes mencionado, ablación con yoduro sódico radiactivo (131I) o tiroidectomía quirúrgica.

ENANISMO HIPOFISARIO

(Talla baja debida a hipopituitarismo)

Crecimiento anormalmente lento y talla baja debidos a hipofunción del lóbulo anterior de la hipófisis.

La talla se encuentra por debajo del percentil 3 y la velocidad de crecimiento es inferior a 6 cm/año antes de los 4 años de edad, <5 cm/año entre los 4 y 8 años y <4 cm/año antes de la pubertad. La maduración esquelética, determinada por la edad ósea, se halla más de 2 años por detrás de la edad cronológica.

En la mayoría de los niños con talla inferior al percentil 3 y retraso de la edad ósea, los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) y de factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-I) son normales y no parecen existir deficiencias de GH. Por ejemplo, en los niños y adolescentes con fuertes antecedentes familiares de talla baja, la estatura puede estar determinada por factores hereditarios o familiares. En los que presentan fuertes antecedentes familiares de retraso de la pubertad, éste puede ser de tipo constitucional; es típico que estos niños se desvíen de la curva de crecimiento normal ya desde la primera infancia, crezcan a partir de ese momento a una velocidad normal y experimenten un retraso en el brote de crecimiento puberal. Algunos niños concretos pueden pertenecer a ambos grupos. En los dos grupos, la respuesta de la GH a los estímulos farmacológicos es normal y los niveles de IGF-I son adecuados para su edad ósea. A veces se les describe como una variante normal de talla baja o con talla baja no relacionada con la GH. En las tablas 269-1 y 269-2 se enumeran las causas de la talla baja, aunque a menudo no puede identificarse una causa específica.

En los niños, la insuficiencia hipofisaria puede deberse a un tumor (de los que el más frecuente es el craneofaringioma) o ser idiopática. La combinación de lesiones óseas líticas del cráneo con diabetes insípida indica una histiocitosis de Langerhans (v. cap. 137). La deficiencia hormonal hipofisaria o hipotalámica, así como la deficiencia aislada de GH, pueden asociarse a defectos de la línea media, como paladar hendido o displasia septo-óptica, en la que existen ausencia del septum pellucidum, atrofia del nervio óptico e hipopituitarismo. Es raro que la deficiencia de GH, tanto sola como asociada a otras anomalías, sea hereditaria.

La radiación terapéutica del SNC como tratamiento de diversos tipos de tumores produce una lentificación del crecimiento lineal, que a menudo puede relacionarse con una deficiencia de GH. La radiación de la columna, tanto profiláctica como terapéutica, puede alterar además el potencial de crecimiento de la vértebras, lo que reduce aún más la ganancia de talla.

Síntomas, signos y diagnóstico

A pesar de su pequeña estatura, los niños con insuficiencia hipofisaria mantienen unas proporciones normales entre los segmentos superior e inferior del cuerpo. Sin embargo, los niños con deficiencia aislada de GH pueden sufrir un retraso del desarrollo puberal.

El diagnóstico de deficiencia de GH se basa en las mediciones físicas y criterios analíticos. Si se confirma que la liberación de GH es deficiente, será necesario comprobar las otras hormonas hipofisarias. En todos los niños, los datos de crecimiento deben registrarse en una gráfica de crecimiento (valoración auxológica). La edad ósea se determinará mediante radioografías de la mano izquierda (por convención). En la deficiencia de GH, la maduración esquelética suele mostrar un cierto retraso en relación a la talla y la silla turca es anormal en el 10 a 20% de los pacientes. El estudio de la hipófisis y de la silla turca con TC o RM permite descartar calcificaciones o neoplasias.

Para detectar la deficiencia de GH puede medirse la IGF-I, anteriormente denominada somatomedina C. Sin embargo, los niveles de IGF-I se elevan significativamente desde la lactancia a la pubertad, de forma que sus niveles son bajos en los lactantes y niños pequeños, lo que impide discriminar entre niveles normales y subnormales. En la infancia media o avanzada, los valores normales de IGF-I son bajos no sólo en la deficiencia de GH sino en otros cuadros como la deprivación psicosocial, la malnutrición y el hipotiroidismo. También puede medirse el nivel circulante de proteína de unión al IGF tipo 3 (IGFBP-3), principal transportador de péptidos IGF. La concentración de IGFBP-3 depende tanto de la edad como de la GH, pero depende menos de la nutrición que la IGF-I, por lo que puede ser útil para el diagnóstico de deficiencia de GH.

El diagnóstico de deficiencia de GH suele confirmarse midiendo su respuesta a estímulos farmacológicos como la arginina, la levodopa o la clonidina en los niños con niveles bajos de IGF-I e IGFBP-3. Es necesario realizar una prueba de provocación, ya que los niveles basales normales de GH suelen ser bajos o indetectables salvo tras el comienzo del sueño, por lo que no sirven como indicadores de una deficiencia de la hormona. Sin embargo, las pruebas de provocación no son fisiológicas, están sujetas a errores analíticos, son escasamente reproducibles y la interpretación de sus resultados descansa en unas definiciones arbitrarias de «normalidad» que varían según la edad y el sexo.

Tratamiento

En todos los niños con talla baja en los que se confirma una deficiencia de GH está indicada la administración de la hormona biosintética obtenida gracias a la tecnología del ADN recombinante. Las dosis suelen ser de 0,03 a 0,05 mg/kg/d s.c. Con el tratamiento, la velocidad de crecimiento suele aumentar hasta 10 a 12 cm en el primer año y, aunque el incremento se hace más lento a partir de entonces, permanece por encima del ritmo previo al tratamiento. Este se mantiene hasta alcanzar una talla aceptable o hasta que la velocidad de crecimiento cae por debajo de los 2,5 cm/año.

Los efectos adversos de la administración de GH son escasos, pero consisten en seudotumores cerebrales (hipertensión intracraneal idiopática), deslizamiento de la cabeza del fémur y edemas periféricos leves y transitorios.

Es dudoso que los niños de talla baja y con manifestaciones clínicas de deficiencia de GH pero con una secreción hormonal y unos niveles de IGF-I normales obtengan beneficios de la administración de GH. Muchos expertos recomiendan un ensayo terapéutico con GH durante 6 a 12 meses, continuando con la administración de hormona sólo si la velocidad de crecimiento se duplica o experimenta un aumento de 3 cm/año en relación con la velocidad anterior. Otros están en contra de este enfoque, debido a su coste, a su carácter experimental y porque medicaliza a niños por lo demás sanos y plantea problemas éticos y psicosociales que entran dentro del campo de la «selección étnica».

Durante toda la infancia y la adolescencia, los pacientes con talla baja por enanismo hipofisario deben recibir cortisol y hormona tiroidea, cuando los niveles circulantes de dichas hormonas son bajos (v. caps. 7 y 8). Es esencial ajustar el suplemento hormonal y controlarlo estrechamente. Si la pubertad no se presenta en el momento adecuado, estará indicado un tratamiento con esteroides sexuales gonadales.

En los niños en que la administración de GH se hace por talla baja debida a radiación terapéutica de la hipófisis por cáncer, existe el riesgo teórico de que la hormona facilite la recidiva del tumor. Sin embargo, no se ha demostrado que en esos casos la incidencia de nuevas neoplasia malignas sea mayor que la esperada en la población general, ni que la aumente la tasa de recidivas. La idea actual es que puede hacerse un tratamiento sustitutivo con GH sin peligro si se inicia al menos 1 año después de que se haya completado satisfactoriamente el tratamiento antitumoral.

TALLA BAJA POR OTRAS CAUSAS

La talla baja puede ser consecuencia de una insuficiencia renal crónica. En estos niños, la administración de GH (v. más atrás), unida a una buena nutrición y a un control metabólico, produce un aumento mantenido de la talla. No se ha observado que la GH produzca efectos nocivos en la función renal y, por el contrario, se ha demostrado que la hormona es beneficiosa antes del trasplante renal y en niños sometidos a diálisis. No se ha aclarado si la GH puede oponerse a los efectos inhibidores del crecimiento de los corticoides exógenos tras el trasplante renal.

La talla baja puede ser consecuencia de un síndrome de Turner, trastorno genético que afecta a personas de fenotipo femenino y que se caracteriza por pérdida completa de un cromosoma X en todos o en algunos tejidos del organismo. La talla baja es un hallazgo universal (para otras manifestaciones, v. Síndrome de Turner en Anomalías cromosómicas, cap. 261). Es raro que las niñas con talla baja y disgenesia gonadal no tengan otros estigmas característicos del síndrome de Turner. Por tanto, cuando se valore a una niña que no presenta una causa evidente que justifique su talla baja, deberá hacerse un estudio del cariotipo.

La talla baja de las niñas con síndrome de Turner no se debe a una deficiencia de GH, sino que el retraso de su crecimiento parece obedecer a una displasia esquelética intrínseca. La decisión de tratar a estas pacientes no depende de los resultados de las pruebas de provocación de la GH sino del propio diagnóstico del síndrome. En todo caso, la administración de 0,05 a 0,06 mg/kg/d de GH por vía subcutánea produce un aumento efectivo de la talla adulta. Esta incremento es variable y depende de la edad a la que se inicia el tratamiento hormonal, pero muchas pacientes alcanzan el percentil más bajo de la talla femenina normal. La administración de GH se mantiene hasta que se inicia un tratamiento sustitutivo con estrógenos para inducir la pubertad, lo que suele hacerse cuando la edad ósea alcanza los 12 a 13 años.

Otros cuadros que pueden dar lugar a una talla baja son la talla baja sin deficiencia de GH (talla baja variante de la normalidad), el retraso constitucional de la pubertad, el retraso del crecimiento intrauterino, otros trastornos cromosómicos y genéticos (p. ej., síndrome de Down, síndrome de Prader-Willi [v. más adelante], síndrome de Noonan), otras displasia esqueléticas, los raquitismos hipofosfatémicos y el retraso de crecimiento inducido por los glucocorticoides. En todo estos casos, el tratamiento con GH sigue siendo experimental.

Los pacientes con retraso del crecimiento debido a insensibilidad a la GH (es decir, los que sufren un síndrome de Laron), tienen un desarrollo proporcionado, unos niveles de GH elevados, niveles bajos de IGF-I e IGFBP-3 y un fenotipo peculiar. La anomalía principal es un defecto cuantitativo o cualitativo del receptor de GH o un defecto de la síntesis de IGF-I. Junto a un grave retraso del crecimiento, que sin embargo no se produce durante la vida intrauterina, pueden encontrarse anomalías craneofaciales como abombamiento frontal, puente nasal hipoplásico y órbitas planas. Estos pacientes no responden a la administración de GH pero su crecimiento se normaliza cuando reciben IGF-I.

Una privación emocional extrema puede ser motivo de retraso del crecimiento (v. también Retraso del crecimiento, cap. 262), que se caracteriza por una depresión hipotálamo-hipofisaria reversible. Es típico que estos niños vivan en un ambiente familiar desordenado, que muestren signos de malos tratos o de abandono y que presenten conductas de retraimiento. Cuando se separa al niño de este ambiente opresivo, su crecimiento retorna rápidamente a la normalidad.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

(Síndrome adrenogenital, virilismo suprarrenal)

Alteración histológica debida a la elevación crónica de ACTH y cambios sistémicos secundarios a una escasa producción de cortisol.

(V. también Amenorrea, cap. 235.)

La elevación de la ACTH se debe a unos bajos niveles de cortisol, secundarios a una alteración de su producción causada por la ausencia o la deficiencia de unas de las cinco enzimas necesarias para su síntesis a partir del colesterol. Cada bloqueo enzimático produce una deficiencia característica, con acumulación de un precursor concreto de determinadas hormonas suprarrenales (v. tabla 269-3). En las formas más habituales de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), se acumulan los precursores proximales al bloqueo enzimático que son desviados hacia andrógenos suprarrenales. Cuando el bloqueo enzimático (p. ej., por deficiencia de 21-hidroxilasa) induce una acumulación de andrógenos, se produce la forma virilizante de la HSC, con distintos grados de virilización de los fetos de sexo femenino. Si el bloqueo enzimático afecta a la síntesis de andrógenos, la enfermedad adopta una forma no virilizante, con virilización insuficiente de los fetos de sexo masculino.

Son varios los trastornos autosómicos recesivos que pueden provocar una HSC. Un lactante afectado puede tener unos genitales externo ambiguos, lo que apenas proporciona indicios para el diagnóstico inicial, ya que resulta imposible distinguir en una exploración física a los niños poco virilizados de la niñas excesivamente virilizadas. Es típico que el examen de los genitales externos revele una estructura de tipo fálico, que parece más larga y ancha que un clítoris, pero más pequeña que un pene, una sola apertura en la base de este falo, que es el seno urogenital, y distintos grados de fusión incompleta de los pliegues labio-escrotales. Un nivel de 17-hidroxiprogesterona >8 ng/ml es prácticamente diagnóstico de HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa. Para distinguir entre las distintas causas de HSC, es necesario efectuar una prueba de estimulación con ACTH. Se miden los niveles de precursores de las hormonas suprarrenales antes y a los 30 min después de administrar 250 mg de ACTH por vía i.v. La elevación y las proporciones de los distintos precursores permiten establecer el diagnóstico de cada uno de los defectos enzimáticos.

En algunos de los defectos enzimáticos menos graves (p. ej., la deficiencia de 21- o de 11-b-hidroxilasa de comienzo tardío) la virilización puede no manifestarse hasta etapas avanzadas de la niñez, la adolescencia o incluso la edad adulta. Los síntomas pueden consistir en aumento de tamaño del clítoris o del pene, hirsutismo, seborrea, agravamiento de la voz, aceleración del crecimiento lineal con cierre precoz de las epífisis (placas de crecimiento de los huesos largos) con la consiguiente talla baja, aumento de la musculación, calvicie temporal, amenorrea y oligomenorrea en la edad adulta.

Deficiencia de 21-hidroxilasa. Esta deficiencia es la causa del 90% de los casos de HSC. Su incidencia oscila entre 1/10.000 a 1/15.000 nacidos vivos. Existe aumento de la producción de progesterona, 17-OH-progesterona, deshidroepiandrosterona (DHEA) que es un andrógeno débil que masculiniza a las lactantes afectadas y de androstendiona, con cortisol y aldosterona plasmáticos bajos o ausentes. Los niveles de los metabolitos urinarios de estos precursores (17-cetosteroides y prenanetriol) están elevados. La menor producción de aldosterona se traduce en pérdida de sal con hiponatremia e hipercaliemia, lo que hace que aumente la actividad de la renina plasmática. En las deficiencias parciales, la aldosterona puede ser normal y los pacientes son normonatrémicos y normocaliémicos. La asociación con determinados fenotipos HLA es superior a la debida al azar. Puede hacerse un diagnóstico prenatal y existe un tratamiento para el cuadro. También puede determinarse el estado de portador (heterocigoto), tanto en niños como en adultos.

El tratamiento de la deficiencia de 21-hidroxilasa se hace con aporte de glucocorticoides (hidrocortisona, acetato de cortisona o prednisona) y, si es necesario, restableciendo la homeostasis normal del sodio y el potasio con aporte de mineralcorticoides. La administración oral de hidrocortisona (15 a 25 mg/m2/d divididos en 3 tomas) o de prednisona (3 a 4 mg/m2/d divididos en 2 tomas) debe ajustarse de forma que los niveles de los precursores androgénicos suprarrenales se mantengan en límites adecuados a la edad. En los lactantes en los que no puede hacerse un tratamiento oral, puede recurrirse al acetato de cortisona i.m., en dosis de 18 a 36 mg/m2 cada 3 d. El objetivo del tratamiento consiste en normalizar la androstendiona plasmática, la 17-OH-progesterona y la actividad de la renina plasmática, así como los metabolitos urinarios (17-cetosteroides y prenanediol). Cuando existe pérdida de sal, se administra fludrocortisona oral (0,1 mg/d). A menudo, los lactantes necesitan suplementos orales de sal. Es esencial un control estricto del tratamiento, ya que el exceso de glucocorticoides induce una enfermedad de Cushing yatrógena, que se manifiesta durante la infancia con obesidad, crecimiento menor del normal y retraso en la edad ósea. Por el contrario, la administración insuficiente de glucocorticoides no inhibe adecuadamente la producción de ACTH, lo que se traduce en un hiperandrogenismo que se manifiesta durante la infancia por virilización y una velocidad de crecimiento superior a la normal, con una terminación prematura del crecimiento y, en último término, talla baja. Hay que asegurarse de cumplir la terapéutica, monitorizar estrechamente el crecimiento y efectuar determinaciones anuales de la edad ósea. Las lactantes afectadas pueden necesitar una reconstrucción quirúrgica con clitoroplastia de reducción y construcción de una apertura vaginal. A menudo son necesarias nuevas intervenciones quirúrgicas en la edad adulta, pero con una asistencia adecuada y atención a los aspectos psicosexuales, puede esperarse que la vida sexual y la fertilidad de estas pacientes sean adecuadas.

Deficiencia de 11b-hidroxilasa. Esta deficiencia es la causa del 3 al 5% de todos los casos de HSC. El perfil característicos de los esteroides consiste en elevación del 11-desoxicortisol (y de los 17-hidroxicorticosteroides urinarios) y de la desoxicorticosterona. Debido a la actividad mineralcorticoides de esta última, los pacientes retienen sal y desarrollan hipertensión con alcalosis hipocaliémica. La actividad de renina plasmática es baja. También se produce virilización. El tratamiento consiste en el aporte de cortisol, pudiendo ser necesario asimismo un aporte sustitutivo de mineralcorticoides.

Deficiencia de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Este cuadro muy raro da lugar a una acumulación de DHEA, que se convierte en testosterona en los tejidos extraglandulares periféricos. El tratamiento consiste también en el aporte sustitutivo de glucocorticoides y, si es necesario, de mineralcorticoides.

Deficiencia de colesterol-desmolasa y deficiencia de 17a-hidroxilasa. Estos cuadros producen virilización de las lactantes y falta de virilización de los lactantes afectados.

Deficiencia de cortisona 18-metiloxidasa tipo II. La presentación es típica de la deficiencia de aldosterona: hipercaliemia crónica con un baja concentración de la aldosterona plasmática. No existen anomalías de la diferenciación sexual.

HIPOGONADISMO MASCULINO

Disminución de la actividad funcional de los testículos (de tipo endocrino, gametológico o ambos) que da lugar a un retraso de la pubertad, a una alteración de la capacidad reproductiva o a ambas.

(Para los síndromes de resistencia a los andrógenos, v. Estados intersexuales, cap. 261; para los trastornos congénitos de los testículos y el escroto, v. Defectos renales y genitourinarios, cap. 261.)

Clasificación

El hipogonadismo puede clasificarse en tres categorías: 1) primario (hipogonadismo hipergonadotrópico), con alteración de las células de Leydig y anomalías de la producción de andrógenos (testosterona), lesiones de los túbulos seminíferos con oligospermia o azoospermia y elevación de las gonadotropinas, 2) secundario (hipogonadismo hipogonadotrópico), debido a las alteraciones del hipotálamo o de la hipófisis que impiden la secreción de gonadotropinas y que pueden causar impotencia, esterilidad o ambas y 3) resistencia a la acción de los andrógenos, con respuesta insuficiente a estas hormonas (v. también Estados intersexuales, cap. 261).

Hipogonadismo primario. El síndrome de Klinefelter, que es la causa más frecuente de hipogonadismo primario, es una disgenesia de los túbulos seminíferos asociada a un cariotipo 47, XXY, en el que el cromosoma X accesorio procede de una no disyunción meiótica materna (o, en menor proporción, paterna). Las características clínicas se exponen en Anomalías de los cromosomas sexuales, capítulo 261. En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico no se hace hasta la pubertad, momento en el que se observa un desarrollo sexual insuficiente o incluso más tarde, cuando se estudia al paciente por esterilidad. La concentración de gonadotropinas se eleva al llegar la pubertad, pero las cifras de testosterona permanecen en el límite inferior de la normalidad o aún más bajas.

En la anorquia bilateral (síndrome del testículo evanescente) se presume que existían testículos, pero que se reabsorbieron antes o después del nacimiento. Los genitales externos y las estructuras wolffianas de estos pacientes son normales, pero no tienen estructuras müllerianas. Por tanto, durante las 12 primeras semanas de la embriogénesis debió existir tejido testicular que produjo diferenciación testicular y debieron producir tanto testosterona como un factor inhibidor mülleriano. Los pacientes tienen un cuadro clínico similar al de la criptorquidia bilateral, pero cuando se administra una inyección de gonadotropina coriónica humana (hCG) no se observa elevación de la testosterona circulante.

Para evitar la malignización o la torsión testicular, está indicada la corrección precoz de la criptorquidia. (V. también Testículos no descendidos, en Defectos renales y genitourinarios, cap. 261.)

En la aplasia de células de Leydig, la ausencia congénita de estas células produce un seudohermafroditismo masculino asociado a ambigüedad de los genitales externos. Aunque existe cierto grado de desarrollo wolffiano, la producción de testosterona es insuficiente para que la diferenciación de los genitales externos se haga en sentido masculino normal. La producción de hormona inhibidora mülleriana de las células de Sertoli normales anula el desarrollo de las estructuras ductales müllerianas. Las concentraciones de gonadotropinas son altas y la de testosterona bajas, no observándose elevación de esta última cuando se inyecta hCG.

El síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) puede aparecer de forma esporádica o como un trastorno autosómico dominante. Sus anomalías fenotípicas consisten en hiperelasticidad de la piel, hipertelorismo, ptosis, orejas de implantación baja, talla baja, acortamiento de los cuartos metacarpianos, paladar ojival y cardiopatías congénitas del lado derecho, como estenosis de la válvula pulmonar o comunicación interauricular. Los testículos suelen ser pequeños y criptorquídicos. La concentraciones de testosterona pueden ser baja y la de las gonadotropinas, alta.

Alrededor del 80% de los varones con distrofia miotónica tiene una insuficiencia testicular primaria en la que las biopsias de testículo muestran una alteración de la espermatogénesis, hialinización y fibrosis. Además de la debilidad y la atrofia muscular, pueden encontrarse calvicie frontal, retraso mental, cataratas, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo primario e hiperostosis craneal. Como sucede con otras causas de hipogonadismo primario, los niveles de gonadotropinas son altos y los de testosterona, bajos o en los límites inferiores de la normalidad.

Trastornos de los túbulos seminíferos en el adulto. En los varones con insuficiencia idiopática de los túbulos seminíferos o que la han desarrollado tras una infección testicular (p. ej., parotiditis o gonococia), criptorquidia, uremia, agentes antineoplásicos, alcoholismo, radiación, lesiones vasculares o traumatismos puede encontrarse oligospermia o azoospermia con esterilidad. Además de las alteraciones del análisis del semen, estos pacientes muestran elevación de la hormona estimulante del folículos (FSH) en el suero, si bien en la oligospermia leve sus niveles pueden ser normales. Las concentraciones de testosterona y de hormona luteinizante (LH) suelen ser normales, aunque la estimulación con hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH) puede dar lugar a una elevación excesiva de LH, lo que indica una deficiencia androgénica ligera. En los adolescentes y en los adultos, la muestra de semen recogida por masturbación tras 2 d de abstinencia proporcionan un excelente índice de la función de los túbulos seminíferos. El volumen normal del semen es de 1 a 6 ml con un recuento >20 3 106 espermatozoides/ml, de los que el 60% tienen una forma y una movilidad normales (v. también Trastornos de los espermatozoides, cap. 245).

Defectos enzimáticos. Se han descrito defectos de cada una de los pasos enzimáticos que conducen a la formación de dihidrotestosterona. Estos defectos congénitos pueden asociarse a hiperplasia suprarrenal congénita y producir diversos grados de ambigüedad en los genitales externos, es decir, seudohermafroditismo masculino.

Hipogonadismo secundario. El panhipopituitarismo puede tener una base congénita o anatómica, como una displasia septo-óptica o una malformación de Dandy-Walker, que produzca deficiencia de factores liberadores hipotalámicos o de hormonas hipofisarias. El hipopituitarismo adquirido puede deberse a tumores y neoplasias o a su tratamiento, a trastornos vasculares, a enfermedades infiltrativas como la sarcoidosis o la histiocitosis de Langerhans, infecciones como la encefalitis o la meningitis y traumatismos. El hipopituitarismo en la infancia puede provocar retraso del crecimiento, hipotiroidismo, diabetes insípida, hipofunción suprarrenal y ausencia de desarrollo sexual en el momento en el que se espera la pubertad. El hipopituitarismo adquirido durante la edad adulta puede dar lugar a hipotiroidismo, diabetes insípida, hipofunción suprarrenal, impotencia, disminución de la libido y atrofia testicular. Todos estos trastornos pueden identificarse mediante técnica de imagen del SNC. Las deficiencias hormonales pueden ser variadas y múltiples y dependen tanto del lóbulo anterior de la hipófisis como del lóbulo posterior.

El síndrome de Kallmann se caracteriza por anosmia debida a agenesia de los lóbulos olfatorios e hipogonadismo secundario a deficiencia de la GnRH hipotalámica. La causa es la falta de emigración de las neuronas neurosecretoras de GnRH del feto desde la placoda olfatoria al hipotálamo. El trastorno suele heredarse ligado al cromosoma X. Otras manifestaciones consisten en microcefalia y criptorquidia, defectos de la línea media y agenesia renal unilateral.

El retraso constitucional de la pubertad consiste en la ausencia de desarrollo puberal en un niño de al menos 14 años de edad (v. Talla baja debido a hipopituitarismo, más atrás). Es frecuente encontrar antecedentes familiares de retraso del desarrollo sexual en el padre o en otros hermanos. La mayoría de los pacientes tienen algún signo de maduración sexual cuando llegan a los 18 años o cuando la edad ósea alcanza 12 años, edad media a la que comienza a apreciarse el aumento del tamaño de los testículos. Estos niños suelen ser de talla baja durante la infancia, la adolescencia o ambas, pero terminan por alcanzar su talla genética. El retraso constitucional es un diagnóstico de exclusión que obliga a excluir la deficiencia de GH, el hipotiroidismo y el hipogonadismo, tanto primario como por deficiencia de gonadotropinas. Es típico que la velocidad de crecimiento en altura de los niños con retraso constitucional sea casi normal, con un patrón que sigue una curva paralela a la de los percentiles más bajos del gráfico de crecimiento. Cuando se compara la edad ósea con la curva de crecimiento, se observa que es similar a la curva de percentiles de la talla genética que va a alcanzarse.

En la deficiencia aislada de LH (síndrome del eunuco fértil), los pacientes sufren una pérdida monotrópica de la secreción de LH, mientras que la de FSH permanece normal. En la pubertad, los testículos crecen, ya que la inmensa mayoría del volumen tubular depende de los túbulos seminíferos, que responden a la FSH. Al mantenerse el desarrollo tubular, puede existir espermatogénesis. Sin embargo, la ausencia de LH se traduce en una atrofia de las célula de Leydig con la consiguiente deficiencia de testosterona. Por tanto, estos pacientes no desarrollan los caracteres sexuales secundarios normales y continúan creciendo hasta alcanzar proporciones eunucoides, debido a la falta de cierre de las epífisis.

El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por disminución de la actividad fetal, obesidad, hipotonía muscular, retraso mental e hipogonadismo hipogonadotrópico. El síndrome se debe a la deleción o pérdida de uno o varios genes del brazo largo proximal del cromosoma 15 paterno o a una disomía de origen materno del cromosoma 15. Las alteraciones del crecimiento durante la lactancia consisten en retraso del crecimiento por la hipotonía y las dificultades para la alimentación, aunque suele mejorar tras los primeros 6 a 12 meses de vida. A partir de los 12 a 18 meses, una hiperfagia incontrolable provoca una ganancia ponderal excesiva, acompañada de problemas psicológicos, de forma que la característica dominante es una obesidad pletórica provocada por el hambre insaciable. La ganancia rápida de peso continúa, pero la talla definitiva alcanzada en la edad adulta es baja. Las alteraciones del comportamiento consisten en labilidad emocional, escasa habilidad motora, alteraciones cognitivas y hambre insaciable. Existen anomalías faciales como una dimensión bitemporal menor de la normal, ojos en forma de almendra y una boca con un labio superior fino y comisuras dirigidas hacia abajo. Existe un hipogonadismo hipogonadotrópico manifestado en los varones por hipoplasia del pene y el escroto y por hipoplasia de los labios en las mujeres. Las alteraciones esqueléticas consisten en escoliosis, cifosis y osteopenia. las manos y los pies son pequeños.

El hipogonadismo hipogonadotrópico pueden asociarse a enfermedades agudas y crónicas sistémicas, por ejemplo, a insuficiencia renal crónica o a anorexia nerviosa; cuando el paciente se recupera de estas enfermedades su cuadro de hipogonadismo mejora.

Síntomas y signos

La presentación clínica depende de la edad a la que se produce la deficiencia de esteroides.

La deficiencia de andrógenos o los defectos de su acción durante el primer trimestre de la gestación (<12 sem de vida intrauterina) producen una diferenciación inadecuada de los conductos wolffianos internos y de los genitales externos. La presentación clínica puede oscilar entre unos genitales externos ambiguos o un seudohermafroditismo masculino hasta unos genitales externos femeninos de aspecto completamente normal.

La deficiencia de andrógenos en el 2.º y 3.º trimestre del embarazo puede dar lugar a microfalo y descenso incompleto o nulo de los testículos.

En la infancia, la deficiencia de andrógenos tiene escasas consecuencias, pero si se produce en el momento en que se espera la pubertad puede alterar el desarrollo sexual secundario. Los pacientes con hipogonadismo tienen escaso desarrollo muscular, una voz aguda, crecimiento insuficiente del pene y los testículos, un escroto pequeño, escaso vello púbico y axilar y ausencia de vello corporal. Además, pueden desarrollar ginecomastia y alcanzar proporciones eunucoides (envergadura mayor que la talla en 5 cm y longitud de pubis al suelo mayor que la del vértice al pubis en 5 cm), ya que el retraso de la fusión de las epífisis permite el crecimiento continuado de los huesos largos.

En la edad adulta, la deficiencia de andrógenos se manifiesta de formas diversas, dependiendo del grado y de la duración de la deficiencia. En todo caso, son frecuentes la disminución de la libido y la potencia y de la fuerza global. En el hipogonadismo de larga evolución, se encuentran atrofia testicular, finas arrugas cutáneas alrededor de los ojos y los labios y escaso vello corporal. También pueden observarse osteopenia y ginecomastia.

Estudios complementarios

Determinación de la testosterona sérica. Los niveles de testosterona aumentan durante la pubertad desde <20 ng/dl (<0,7 nmol/l) a cifras situadas entre 300 y 1.200 ng/dl (10,5 a 41,5 nmol/l) en la edad adulta. La secreción de testosterona es pulsátil y sigue un ritmo circadiano. En la segunda mitad de la pubertad, los niveles son más altos por la noche que durante el día. Una sola muestra basta para establecer que los niveles hormonales circulantes son normales. Como el 98% de la testosterona sérica se encuentra unida a una proteína transportadora (globulina captadora de testosterona), las alteraciones del nivel de dicha proteína alteran los de testosterona total.

Determinación de los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH). Debido a que la secreción pulsátil de LH y FSH se produce a intervalos con 90 a 120 min y que debe confirmarse su presencia o ausencia, sus niveles deben medirse en 3 muestras de sangre recogidas con intervalos de 20 min. Habitualmente, los niveles de LH y FSH son <5 mUI/ml antes de la pubertad, experimentan elevaciones nocturnas en la segunda mitad de la pubertad y sufren fluctuaciones pulsátiles de 5 a 20 mUI/ml en la vida adulta. En los adultos varones con bajos niveles séricos de testosterona y elevación de los de gonadotropinas, el diagnóstico más probable es una insuficiencia testicular primaria, mientras que un nivel bajo o normal de gonadotropinas con testosterona baja indica un trastorno hipofisario o hipotalámico. En los niños con talla baja y retraso del desarrollo puberal, los niveles bajos de testosterona y gonadotropinas pueden ser compatibles con un retraso constitucional.

Prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG). La hCG estimula a las células de Leydig y lo mismo hace la LH, con la que comparte una subunidad estructural; la estimulación de estas células se traduce en un aumento de la producción testicular de testosterona. La prueba de estimulación con hCG permite estudiar la integridad de la función testicular y comiste en la administración de 500 UI/1,7 m2 en los adultos o 100 UI/kg en los niños. A los 3 o 4 d, los niveles de testosterona deben elevarse al menos al doble.

Prueba del citrato de clomifeno. El citrato de clomifeno es un estrógeno débil que inhibe la unión del estradiol a los receptores de estrógenos sin estimular la activación del receptor. Como el estradiol es un inhibidor importante de la secreción de gonadotropina coriónica, la ocupación del receptor por el clomifeno reduce la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas por los estrógenos circulantes. La respuesta normal del adulto a la administración de 100 mg de citrato de clomifeno 2 veces al día consiste en elevación de 50 a 250% de la LH, con ascenso de 30 a 200% de la FSH y de 30 a 200% de la testosterona. En los trastornos hipotalámicos o hipofisarios, este aumento es menor o no se produce en absoluto.

Prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La administración de 100 mg (2,5 mg/kg en niños) de GnRH en inyección i.v. rápida produce una estimulación directa de la hipófisis para que ésta secrete LH y FSH, que se miden cada 20 a 30 min durante 2 h. Durante la infancia, la respuesta a la GnRH consiste fundamentalmente en elevación de la FSH con respuesta escasa o nula de la LH. En la pubertad, el ascenso de la LH y de la FSH son más o menos similares, hasta 2 o 3 veces los valores basales. En la vida adulta, la LH se eleva de 2 a 5 veces sobre los valores basales mientras que la FSH aumenta al doble. En los pacientes con hipopituitarismo, esta prueba pone de manifiesto un aumento insuficiente o nulo de las gonadotropinas, mientras que en los que tienen una enfermedad hipotalámica la elevación puede ser normal o insuficiente, esto último debido a la atrofia gonadotrófica consecuencia de una insuficiente estimulación por la GnRH endógena. En los pacientes con una enfermedad hipotalámica, por ejemplo un síndrome de Kallmann (v. más atrás), la administración repetida y pulsátil de GnRH puede restablecer la secreción normal de gonadotropinas.

Biopsia testicular. Es raro que sea necesaria para establecer un diagnóstico de hipogonadismo. En general, se limita a los varones con azoospermia y testículos de tamaño normal, en los que se practica para distinguir entre una obstrucción ductal y una espermatogénesis insuficiente.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico debe ir dirigido directamente a la enfermedad hipotalámica o hipofisaria subyacente, si se encuentra alguna.

En los niños con retraso constitucional de la pubertad que se acercan a los 15 años sin presentar ningún signo de desarrollo puberal puede administrarse un ciclo de 4 a 8 meses de enantato testosterona i.m. con 50 mg una vez al mes. Estas dosis bajas producirán cierto grado de virilización e inducirán la pubertad sin alterar la talla potencial de adulto.

Los adolescentes con deficiencia androgénica deben ser tratados con enantato o cipionato de testosterona inyectable de acción prolongada durante un período de 18 a 24 meses, con dosis iniciales de 50 mg que se irán aumentando progresivamente hasta llegar a 200 mg cada 2 a 4 sem.

Los adultos con deficiencia androgénica deben recibir tratamiento hasta el momento de la menopausia masculina normal, con dosis de 200 mg de testosterona inyectable cada 2 a 4 sem o con parches transdérmicos, aplicando 2 parches diarios salvo que exista una contraindicación importante. Los posibles efectos adversos son retención de líquidos, acné y, a veces ginecomastia transitoria. El tratamiento impide o reduce el riesgo de osteopenia y de inestabilidad vasomotora, aumenta la libido y evita la impotencia. Los andrógenos orales no deben usarse debido al peligro de disfunción o formación de tumores hepatocelulares. Los varones con hipogonadismo hipogonadotrópico que desean desarrollar la espermatogénesis pueden ser tratados con gonadotropina menopáusica, que contiene 75 UI de FSH y de LH, en dosis de 1 a 2 viales i.m. 3 veces a la semana junto con 2.000 UI de hCG i.m. 3 veces a la semana. Para que tenga efecto sobre la espermatogénesis, este tratamiento ha de mantenerse al menos 3 meses. Como alternativa, si existe una reserva gonadotrópica suficiente como sucede en el síndrome de Kallmann, puede intentarse la administración pulsátil subcutánea de GnRH con una bomba de infusión portátil.

El tratamiento del síndrome de Kallmann con gonadotropina coriónica (hCG) permite corregir la criptorquidia y establecer la fertilidad, incluso en los adultos. El tratamiento pulsátil con GnRH s.c. liberada por una bomba portátil induce la secreción de estrógenos sexuales endógenos, con virilización progresiva e incluso fertilidad.

En la deficiencia aislada de FSH, la testosterona induce normalmente el cierre de las epífisis debido a su conversión en estrógenos por la aromatasa.

ANOMALÍAS GENÉTICAS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

GALACTOSEMIA

Errores congénitos del metabolismo de los galactosa caracterizados por niveles elevados de galactosa en sangre, debidos a la incapacidad genética para convertir la galactosa en glucosa.

En la figura 269-1 se muestra la vía de conversión de galactosa en glucosa. Las manifestaciones clínicas dependen de la localización del defecto.

Deficiencia de galactocinasa

Esta enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva y su incidencia es de 1/40.000. El gen de la galactocinasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21-q25). En este trastorno, la galactosa se acumula y, a través de una vía alternativa, es reducida a galactitol, sustancia que provoca una lesión osmótica de las fibras del cristalino. La ingestión de galactosa o de carbohidratos que la contienen, y de los que el más frecuente es la lactosa, provocan el desarrollo precoz de cataratas. En esta enfermedad no se producen lesiones hepáticas, renales ni neurológicas.

El diagnóstico debe sospecharse en cualquier niño con cataratas. La presencia de sustancias reductoras de orina negativas para la glucosa oxidasa (Clinitrix), en los pacientes que consumen dietas que contienen lactosa es una indicación para la determinación de galactosa en sangre o en orina, de la posible ausencia de galactocinasa y de la presencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa en los hematíes. El tratamiento consiste en una dieta sin galactosa.

Galactosemia clásica

Se transmite de forma autosómica recesiva, con una incidencia de 1/62.000 nacidos vivos y una frecuencia de portadores del gen de 1/125. El gen de la uridiltransferasa tiene muchas variantes y se encuentra en el cromosoma 9p13. El 70% de los casos de deficiencia de uridiltransferasa en los pacientes de raza blanca se deben a una mutación sin sentido frecuente, Q188R. Las anomalías graves se deben a la acumulación de galactosa-1-fosfato (procedente de la galactosa de la dieta), que interfiere con muchos procesos metabólicos y que provoca lesiones hepatocelulares y del túbulo renal.

Los lactantes con galactosemia clásica tienen un aspecto normal al nacimiento, pero a las pocos días o semanas de consumir leche materna o alimentos que contienen lactosa desarrollan ictericia y anorexia. Además, son frecuentes los vómitos, el retraso del crecimiento, la hepatomegalia y la septicemia, que puede ser rápidamente fatal. Se desarrollan también proteinuria, aminoaciduria y síndrome de Fanconi renal, con edema y ascitis acompañantes. Sin un tratamiento óptimo, el niño crece mal y sufre retraso mental; además, muchos desarrollan cataratas y raquitismo. Casi todas las pacientes tiene insuficiencia ovárica.

La generalización de la detección sistemática de la disminución de la concentración de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa en los hematíes y del aumento de la concentración de galactosa-1-fosfato en los recién nacidos permite establecer el diagnóstico precoz. Éste puede sospecharse también cuando se encuentran sustancias reductoras que no son glucosa (galactosa, galactosa-1-fosfato) en la orina y se confirma al comprobar la ausencia de uridiltransferasa en las células y tejidos (p. ej., hematíes e hígado).

El tratamiento consiste en la eliminación de todas las formas de galactosa de la dieta y, sobre todo, de la lactosa que se encuentra en todos los productos lácteos y como edulcorante en muchos alimentos. Aunque a menudo la dieta sin lactosa evita la toxicidad aguda, las complicaciones a largo plazo (retraso del crecimiento, anomalías neurológicas y del lenguaje, deficiencia mental) son frecuentes. Muchos pacientes necesitan suplementos de Ca y vitaminas.

Deficiencia de UDPgalactosa-4-epimerasa

Esta deficiencia (debida a una anomalía en el gen de la epimerasa localizado en el cromosoma 1p36-p35), se manifiesta de dos formas: una benigna y otra parecida a la deficiencia de transferasa. En ambas, la enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva con una incidencia de la forma benigna de 1/23.000 en Japón. No existen datos sobre la incidencia de la forma más grave.

Parece que la forma benigna se limita a los hematíes y leucocitos, sin dar lugar a manifestaciones clínicas significativas. La otra forma se debe a la acumulación de galactosa-1-fosfato a través de la conversión de la UDPgalactosa por la pirofosforilasa (v. fig. 269-1). No es posible diferenciar clínicamente esta forma de la galactosemia clásica. Aunque los pacientes responden bien a una dieta sin lactosa, necesitan ingerir cierta cantidad de galactosa para garantizar el suministro de UDPgalactosa imprescindible para algunos procesos metabólicos.

GLUCOGENOSIS

(Enfermedades por almacenamiento de glucógeno)

Grupo de enfermedades hereditarias causadas por la falta de una o más enzimas que intervienen en la síntesis o en la degradación del glucógeno y que se caracterizan por el depósito de cantidades o tipos anormales de glucógeno en los tejidos.

Las glucogenosis pueden afectar fundamentalmente al hígado (tipos I, III, IV y VI) o al músculo (tipos V, VII; v. tabla 269-4). Salvo el tipo VI, que se transmite ligado al cromosoma X, todos los demás se heredan de forma autosómica recesiva. Se calcula que la incidencia de las glucogenosis es de alrededor de 1/25.000, aunque esta cifra podría ser demasiado baja, ya que algunas formas sólo producen trastornos mínimos y pueden pasar inadvertidas.

Los síntomas y signos se deben a la acumulación de glucógeno o de otros metabolitos intermediarios o a la falta del producto final de la degradación del glucógeno, es decir, fundamentalmente glucosa. Las manifestaciones clínicas, la gravedad y la edad de comienzo son variables y dependen de la expresión específica de cada uno de los sistemas enzimáticos afectados en los distintos órganos (v. tabla 269-4). La glucogenosis tipo II es generalizada, con importante participación neuromuscular incluido el miocardio (v. Miopatías, cap. 184).

La RM permite identificar de forma incruenta el glucógeno y algunos metabolitos intermediarios depositados en los tejidos. El diagnóstico se confirma demostrando la ausencia enzimática concreta en los tejidos afectados mediante una biopsia.

El tratamiento de las glucogenosis que afectan predominantemente al hígado va dirigido a evitar la hipoglucemia y la acidosis láctica mediante la ingesta frecuente de pequeñas cantidades de alimentos que contenga carbohidratos. El almidón no cocinado proporciona una glucemia estable y reduce la acidosis láctica, la hiperuricemia y la hiperlipidemia, lo que permite que el niño recupere el crecimiento. Otra posibilidad consiste en la alimentación nasogástrica continua durante la noche para aportar glucosa. Algunos casos de glucogenosis tipo IV se han tratado con trasplante hepático. Pare evitar la gota y los cálculos renales de uratos, puede ser necesario administrar alopurinol.

Las glucogenosis que afectan predominantemente al músculo se tratan limitando el ejercicio anaeróbico (isquémico). En algunos pacientes resulta útil la dieta rica en proteínas.

DEFECTOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Esta enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva, con una incidencia de 1/20.000 en Suiza, país donde se describió inicialmente. La ingestión de cantidades que no sean mínimas de fructosa o de sacarosa (sustancia que al hidrolizarse se transforma en glucosa y fructosa) provoca hipoglucemia, sudoración, temblor, confusión, náuseas, vómitos, dolor abdominal y, en algunos casos, convulsiones y coma. La ingestión prolongada de fructosa puede dar lugar a acidosis tubular renal proximal con pérdida de fosfatos y glucosa por la orina, cirrosis y deterioro mental.

La aparición de estos síntomas durante la lactancia tras una ingestión reciente de fructosa debe hacer sospechar esta enfermedad, cuyo diagnóstico se confirma por la ausencia de la enzima en una muestra de tejido hepático o por la caída de la glucemia 5 a 40 min después de la administración i.v. de 250 mg/kg de fructosa. Tan pronto como se confirma la hipoglucemia, debe administrarse glucosa i.v. El análisis directo del ADN permite diagnosticar e identificar a los portadores heterocigóticos del gen mutado.

El tratamiento consiste en excluir de la dieta la fructosa (fundamentalmente las frutas dulces), la sacarosa y el sorbitol. Si se evitan los edulcorantes que contienen azúcar y la frutas, los dientes suelen librarse de las caries. La hipoglucemia inducida por la fructosa se trata administrando glucosa.

Fructosuria esencial

Defecto genético de la fructocinasa que se traduce en una excreción benigna y asintomática de fructosa por la orina.

Se transmite de forma autosómica recesiva. La incidencia es de alrededor de 1/130.000. La utilización anormal de la fructosa ingerida determina la aparición de niveles anormales en la sangre y en la orina, que pueden originar un diagnóstico incorrecto de diabetes mellitus (la fructosa reduce el sulfato de cobre pero no reacciona con la glucosa oxidasa). No precisa tratamiento alguno.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

Enfermedad hereditaria autosómica recesiva de incidencia desconocida. Se manifiesta en ayunas, con cetosis y acidosis y puede resultar mortal en los recién nacidos. Posteriormente, las enfermedades febriles pueden desencadenar nuevos episodios. El bloqueo enzimático causa la acumulación de precursores gluconeogénicos como determinados aminoácidos, ácido láctico y cetoácidos. Si la hipoglucemia es grave, la administración oral o i.v. de glucosa hará desaparecer los síntomas. En general, la tolerancia al ayuno mejora con la edad.

PENTOSURIA

Defecto benigno de la l-xilulosa reductasa que se caracteriza por excreción de l-xilulosa por la orina.

Se hereda de forma autosómica recesiva. El trastorno afecta casi sólo a judíos ashkenazi, con una incidencia de 1/2.500. La l-xilulosa urinaria puede conducir a un diagnóstico incorrecto de diabetes mellitus. No precisa tratamiento.

DEFECTOS DEL METABOLISMO DEL ÁCIDO PIRÚVICO

El ácido pirúvico interviene en las vías metabólicas de los carbohidratos, las grasas y los aminoácidos. La elevación de los niveles de piruvato puede ser consecuencia de una glucogenosis, de defectos del metabolismo de la fructosa (v. más atrás), de enfermedades mitocondriales (v. Anomalías del ADN mitocondrial, cap. 286) y de otros diversos trastornos genéticos (v. Anomalías del metabolismo de los aminoácidos, más adelante) y de los trastornos expuestos a continuación.

Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa

Se han descrito formas autosómicas recesivas y ligadas al sexo. Este complejo enzimático comprende muchas subunidades distintas, por lo que son varios los defectos genéticos que pueden dar lugar a la deficiencia. Las manifestaciones clínicas consisten en acidemia láctica, ataxia, retraso psicomotor y lesiones quísticas de la corteza cerebral, del tronco cerebral y de los núcleos de la base. El diagnóstico se confirma demostrando la ausencia de actividad enzimática en los fibroblastos de la piel. No existe ningún tratamiento efectivo, aunque se ha intentado una dieta con pocos carbohidratos y la administración de suplementos de tiamina.

Deficiencia de piruvato carboxilasa

La transmisión de la deficiencia de piruvato carboxilasa es autosómica recesiva y su incidencia <1/250.000, pero puede ser mayor en algunas poblaciones de aborígenes americanos. La principal manifestación clínica suele ser el retraso psicomotor. Otras anomalías bioquímicas pueden ser hiperamoniemia, cetoacidosis, niveles elevados de lisina, citrulina, alanina y prolina en el plasma y aumento de la excreción de a-cetoglutarato. El diagnóstico se confirma demostrando la disminución de la actividad enzimática en los fibroblastos de la piel. No existe ningún tratamiento eficaz.

ANOMALÍAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

Clásicamente, las anomalías del metabolismo de los aminoácidos afectan a su catabolismo. Los defectos del transporte de aminoácidos a través de los túbulos renales (v. Anomalías del transporte renal, cap. 261) o de la mucosa GI (p. ej., la enfermedad de Hartnup) son también metabólicas porque se deben a defectos enzimáticos. En el grupo de alteraciones del catabolismo se produce una elevación de los niveles plasmáticos de diversos metabolitos, cosa que no ocurre en el grupo de las anomalías del transporte.

Las anomalías del catabolismo de los aminoácidos son enfermedades de origen genético y las características principales de muchas de ellas se recogen en la tabla 269-5. En este capítulo sólo se estudiará la fenilcetonuria.

FENILCETONURIA CLÁSICA

(Fenilalaninemia, oligofrenia fenilpirúvica)

Defecto congénito del catabolismo que se caracteriza por una ausencia casi total de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa con elevación de la fenilalanina en el plasma, que a menudo origina retraso mental.

Epidemiología y fisiopatología

La fenilcetonuria clásica (FCU) afecta a la mayor parte de los grupos de población pero es rara en los judíos ashkenazi y en la raza negra. En los Estados Unidos su incidencia es de alrededor de 1/16.000 nacidos vivos. La FCU clásica se transmite de forma autosómica recesiva.

El exceso de fenilalanina, que por otro lado es un aminoácido esencial, se elimina normalmente del organismo mediante su hidroxilación hacia tirosina, reacción para la que es imprescindible la enzima fenilalanina hidroxilasa. Cuando ésta es inactiva, la fenilalanina se acumula en la sangre y se excreta intacta por la orina; una cierta proporción es transaminada a ácido pirúvico, que es metabolizado a su vez a ácidos fenilacético, peniláctico y o-hidroxifenilacético; todos ellos se excretan por la orina.

Síntomas y signos

Durante el período neonatal, el niño suele ser asintomático, aunque en algunos raros casos se encuentra letárgico o rechaza el alimento. El síntoma más importante es el retraso mental, generalmente intenso, que afecta a la mayoría de los pacientes no tratados. Los niños afectos suelen tener la piel, los ojos y el cabello más claros que sus familiares no afectados. Algunos lactantes presentan una erupción similar al eczema.

Los síntomas y signos predominantes son neurológicos y afectan sobre todo a los reflejos. En los niños mayores son frecuentes las convulsiones de tipo grand y petit mal y la incidencia de alteraciones del EEG varía entre 75 y 90%. Los niños tienen una hiperactividad extrema y desarrollan psicosis; a menudo tienen un olor corporal «mohoso» desagradable, causado por el ácido fenilacético presente en el sudor y en la orina.

Diagnóstico

En la mayoría de los casos en que existen antecedentes familiares es posible hacer un diagnóstico prenatal; para ello, se analiza el perfil de polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción del ADN aislado de células amnióticas cultivadas o de muestras de vellosidades coriales y se compara con el de los padres. En algunas familias también puede hacerse un estudio directo de la mutación.

Debido a la ausencia habitual de síntomas neonatales, es imprescindible hacer un estudio analítico sistemático de detección. El diagnóstico precoz depende de la detección de un nivel elevado de fenilalanina en el plasma, acompañado de un nivel plasmático normal o bajo de tirosina. No es posible fijar un nivel plasmático exacto que permite establecer una línea divisoria entre la FCU clásica y sus variantes (v. más adelante), aunque se ha propuesto un límite de 20 mg/dl (1,2 mM/l). La distinción entre FCU clásica y fenilalaninemia grave (v. más adelante) no puede establecerse sólo por la determinación de la fenilalanina plasmática, sino que exige un análisis de la actividad de fenilalanina hidroxilasa en el hígado, actividad que es prácticamente nula en la FCU y oscila entre 5 y 15% del valor normal en las fenilalaninemias. El hígado es el único órgano donde pueden encontrarse cantidades mensurables de fenilalanina hidroxilasa. En todo caso, siguen siendo necesarios mejores métodos de diferenciación.

En todos los recién nacidos y una vez que hayan consumido una cantidad moderada de leche (fuente de fenilalanina) durante al menos 48 h, debe hacerse un análisis para descartar la FCU. La prueba habitualmente utilizada es la de inhibición Guthrie. Se cultiva una cepa de Bacillus subtilis dependiente de la alanina en un medio en el que se colocan discos de papel de filtro impregnados con varias gotas de sangre capilar y otros que contienen cantidades variables de fenilalanina (controles). La zona de crecimiento alrededor de los discos que contienen la muestra de sangre es proporcional al contenido en fenilalanina. Otra prueba de detección sistemática consiste en añadir algunas gotas de solución de cloruro férrico al 10% a una muestra de orina o a un pañal húmedo (existe una tira analítica comercializada a este efecto). Un color azul verdoso intenso indica que la orina contiene ácido fenilpirúvico.

Si el lactante tiene antecedentes familiares de FCU, el análisis de orina se lleva a cabo tras el período puerperal y a intervalos regulares, generalmente semanales, durante 1 año. A las 4 a 6 sem de edad, pueden aparecer niveles anormales de metabolitos de la fenilalanina en la orina como son los ácidos fenilpirúvico, feniláctico, fenilacético y o-hidroxifenilacético.

Los resultados positivos de las pruebas de detección sistemática pueden confirmarse con métodos más exactos, como los fluorométricos o la cromatografía de columna con intercambio iónico.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento consiste en limitar la ingesta de fenilalanina, de forma que se cubran las necesidades de dicho aminoácido esencial pero sin que haya excedentes, con lo que se logran un crecimiento y desarrollo normales, evitando al mismo tiempo la acumulación de fenilalanina y de los productos finales de su degradación. Como todas las proteínas naturales contienen alrededor de un 4% de fenilalanina, resulta imposible satisfacer las necesidades proteicas sin superar las de dicho aminoácido. Por tanto, la fracción proteica de la dieta debe cubrirse con hidrolisados de caseína (tratados para eliminar la fenilalanina) o mezclas de aminoácidos. El Lofenalac®, ampliamente utilizado en Estados Unidos, es un alimento completo, salvo por el hecho de que no contiene fenilalanina, y suele usarse en lugar de la leche. Está permitida la ingesta de alimentos naturales pobres en proteínas como frutas, vegetales y algunos cereales. Las necesidades de fenilalanina se cubren con cantidades medidas de proteínas naturales y con el contenido en dicho aminoácido del Lofenalac (75 mg/100 g de polvo). Las necesidades en relación con el peso van disminuyendo con la edad y oscilan entre 40 a 70 mg/kg/d durante los primeros meses de vida a 20 a 40 mg/kg/d hacia el final del primer año. Existen productos dietéticos exentos de fenilalanina que facilitan el control de los niveles sanguíneos del aminoácido y permiten mayor flexibilidad en el uso de alimentos naturales. Analog XP, Phenex I, Phenex II y Phenyl-Free son también alimentos completos, salvo por la ausencia de fenilalanina; PKU-1, PKU-2, PKU-3 y Maxamun no contienen grasa, por lo que aportan menos calorías que los otros productos. Es necesario monitorizar los niveles plasmáticos de fenilalanina del niño.

Para evitar el retraso mental, el tratamiento debe iniciarse durante los primeros días de vida. Los tratamientos precoces y bien llevados permiten un desarrollo normal y evitan la afectación del SNC. Los tratamiento iniciados después de los 2 o 3 años de edad sólo sirven para controlar la hiperactividad extrema y las convulsiones rebeldes al tratamiento. Todavía no se sabe con certeza cual debe ser la duración del tratamiento. Aunque se ha considerado que no era peligroso interrumpirlo una vez que se hubiera completado casi por completo la mielinización del encéfalo, informes sobre un descenso del cociente de inteligencia (CI) y de desarrollo de problemas de aprendizaje y conducta han hecho reconsiderar esta recomendación. Los datos disponibles indican que la restricción dietética debe mantenerse de por vida.

La fenilcetonuria materna tiene, si no se trata, un profundo efecto sobre el feto. Los niños nacidos de estos embarazos sufren retraso mental y físico y una incidencia alta de microcefalia y cardiopatías congénitas. El control del nivel sanguíneo de fenilalanina de la madre antes de la concepción puede evitar estas secuelas y la experiencia indica que el tratamiento es eficaz.

VARIANTES DE HIPERFENILALANINEMIA

La tirosinemia neonatal puede dar lugar a una elevación de los niveles de fenilalanina. Se distingue por los niveles plasmáticos anormales de tirosina.

Formas leves y graves de hiperfenilalaninemia. Se transmiten de forma autosómica recesiva. En estas formas, la actividad de la fenilalanina hidroxilasa, aunque baja, es superior a la de la FCU clásica. Las formas leves suelen tener niveles plasmáticos <8 a 10 mg/dl con dieta normal; en las formas graves, los niveles de fenilalanina son más altos. Ya se mencionó la forma de diferenciarlas de la FCU clásica. Los datos disponibles sugieren que el tratamiento dietético debe permitir mantener unos niveles de fenilalanina <6 mg/dl. El tratamiento es similar al de la FCU clásica.

La deficiencia de tetrahidrobiopterina puede producir también elevación de los niveles plasmáticos de fenilalanina. Puede deberse a un defecto de la síntesis de biopterina o a una deficiencia de dihidropteridina reductasa, que reduce la biopterina a su forma activa, la tetrahidrobiopterina. Esta última es un cofactor en la síntesis de dopamina y serotonina; la deficiencia de estos neurotransmisores puede justificar los síntomas neurológicos. El tratamiento dietético puede corregir el nivel plasmático anormal de fenilalanina en el plasma, pero el deterioro neurológico grave no se modifica, ya que la deficiencia de neurotransmisores no se compensa. Además del tratamiento directo, la terapéutica de sustitución con levodopa, carbidopa, 5-OH tritófano y tetrahidrobiopterina puede resultar beneficiosa, siempre que se inicie en las primeras etapas de la vida.