298 / ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

Los fármacos son casi siempre compuestos extraños al organismo. Como tales, no se están formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endógenas. Por tanto, los procesos de absorción, biodisponibilidad, distribución y eliminación tienen una importancia capital para determinar el inicio, la duración y la intensidad del efecto farmacológico.

ABSORCIÓN

Proceso de transporte del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica.

La absorción de los fármacos viene determinada por sus propiedades físico-químicas, formulaciones y vías de administración.

Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., comprimidos, cápsulas o soluciones) consisten en el fármaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder administrarlos por diversas vías (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica e inhalatoria). Un requisito esencial para que cualquier fármaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los medicamentos sólidos (p. ej., los comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorción sólo ocurre cuando el principio activo se disuelve.

Transporte por las membranas celulares

Cuando los fármacos penetran en el organismo a través de la mayoría de las vías de administración (excepto la vía i.v.), deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general. Estas membranas actúan como barreras biológicas que, de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco. Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipídica bimolecular que contiene sobre todo colesterol y fosfolípidos. Los lípidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus características de permeabilidad. En la matriz lipídica se encuentran embutidas macromoléculas proteicas globulares de volumen y composición variables. Algunas de estas proteínas de la membrana participan en el proceso de transporte y también pueden tener la función de receptores para la regulación celular. Los fármacos atraviesan las barreras biológicas por la difusión pasiva, la difusión facilitada, el transporte activo y la pinocitosis.

Difusión pasiva. En este proceso, el transporte a través de la membrana celular depende del gradiente de concentración del soluto. La mayoría de las moléculas pasan a través de la membrana por difusión simple desde una zona con elevada concentración (p. ej., líquidos GI) hasta una zona de baja concentración (p. ej., la sangre). Puesto que las moléculas del fármaco son rápidamente transportadas a través de la circulación sistémica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de líquidos corporales y tejidos, su concentración en el plasma es baja al principio, en comparación con la concentración en el lugar de administración; este amplio gradiente es la fuerza impulsora del proceso. La velocidad neta de difusión es directamente proporcional a este gradiente, pero depende también de la liposolubilidad, grado de ionización y tamaño molecular del fármaco y de la superficie de absorción. Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipídica, los fármacos liposolubles difunden con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Además, las moléculas pequeñas tienden a penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor volumen.

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases orgánicas débiles que en medio acuoso están de forma ionizada y no ionizada. La fracción no ionizada suele ser liposoluble y difunde fácilmente a través de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar en las membranas tan fácilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia eléctrica. La resistencia eléctrica es resultante de la carga de la molécula y de los grupos con carga eléctrica de la superficie de la membrana. Por tanto, la penetración de un fármaco puede atribuirse principalmente a la fracción no ionizada. La distribución de un fármaco ionizable a través de una membrana en el equilibrio viene determinada por el pKa de la sustancia (el pH al cual las concentraciones de la forma ionizada y no ionizada del fármaco son iguales) y por el gradiente de pH, si existe. En el caso de un ácido débil, cuanto mayor sea el pH, menor será el cociente entre la fracción no ionizada y la fracción ionizada. En el plasma (pH = 7,4), la proporción entre las formas no ionizada e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gástrico (pH = 1,4), la proporción se invierte, es decir, 1.000:1. Cuando el ácido débil se administra v.o., el gradiente de concentración para la fracción no ionizada entre el estómago y el plasma tiende a aumentar, situación que favorece la difusión a través de la mucosa gástrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de fármaco no ionizado en el estómago y en el plasma son idénticas porque sólo la forma no ionizada puede atravesar las membranas; la concentración de fármaco ionizado en plasma sería entonces aproximadamente 1.000 veces superior a la concentración de fármaco ionizado en la luz gástrica. En el caso de una base débil con un pKa de 4,4, la situación es la inversa. Así, los fármacos que son ácidos débiles (p. ej., la aspirina), teóricamente deberían absorberse con mayor facilidad en un medio ácido (como la luz gástrica), que las bases débiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo, independientemente del pH del fármaco, la mayor parte de la absorción tiene lugar en el intestino delgado (v. Administración oral, más adelante).

Difusión facilitada. Para ciertas moléculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetración es mayor a la esperada por su baja liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de manera reversible con la molécula sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el complejo transportador-sustrato difunde rápidamente a través de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Este proceso de difusión mediado por un transportador se caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El transportador sólo acepta sustratos con una configuración molecular relativamente específica y el proceso está limitado por la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energía, puesto que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentración.

Transporte activo. Además de la selectividad y de la capacidad de saturación, el transporte activo se caracteriza porque requiere gasto de energía por parte de la célula. Los sustratos pueden acumularse en el interior de la célula contra gradiente de concentración. Los procesos de transporte activo están limitados a los fármacos con similitud estructural con las sustancias endógenas. Estos fármacos suelen absorberse en lugares específicos del intestino delgado. Se han identificado procesos de transporte activo para diversos iones, vitaminas, azúcares y aminoácidos.

Pinocitosis. Consiste en el englobamiento y la captación de partículas o líquido por parte de una célula. La membrana celular se invagina, encierra a la partícula o al líquido y luego vuelve a fusionarse formando una vesícula que más tarde se desprende y emigra hacia el interior de la célula. Este mecanismo también requiere gasto de energía. Probablemente, la pinocitosis desempeña un papel menor en el transporte de fármacos, con la excepción de los fármacos que son proteínas.

Administración oral

Puesto que la v.o. es el modo de administración más frecuente, la absorción suele referirse al transporte de los fármacos a través de las membranas de las células epiteliales del tracto GI. La absorción tras la administración oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo digestivo, de la superficie de absorción, de la perfusión tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso y de las membranas epiteliales. Los ácidos se absorben más rápidamente en el intestino que en el estómago, en aparente contradicción con la hipótesis de que la forma no ionizada de un fármaco atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.

La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorción, pero el contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para fármacos en solución, para que la absorción sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el fármaco durante más tiempo, para que la absorción sea más completa, situando el fármaco entre la encía y el carrillo (administración bucal) o bajo la lengua (administración sublingual).

El estómago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa mucosa y a que el fármaco está en contacto relativamente poco tiempo, la absorción es limitada. Dado que la absorción de prácticamente todos los fármacos es más rápida en el intestino delgado que en el estómago, la velocidad de vaciado gástrico es el paso limitante. Los alimentos, especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gástrico (y la velocidad de absorción); este hecho explica por qué se recomienda tomar algunos fármacos con el estómago vacío cuando se desea que la acción comience rápidamente. La presencia de alimentos puede aumentar la absorción si el fármaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina); reducirla, si el fármaco se degrada en el estómago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Además, los principios activos que alteran el vaciamiento gástrico (p. ej., los parasimpaticolíticos) también afectan la velocidad de absorción de otros fármacos.

El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorción en el tracto GI. En el duodeno el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente más alcalino a lo largo del tubo digestivo (en la porción distal del íleon es cercano a 8). La flora GI puede inactivar determinados fármacos, reduciendo así su absorción y su biodisponibilidad. La reducción del flujo sanguíneo (p. ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentración a través de la mucosa intestinal y reducir la absorción por difusión pasiva. (La disminución del flujo sanguíneo periférico también altera la distribución y el metabolismo de los fármacos.)

La velocidad del tránsito intestinal puede influir en la absorción, especialmente en el caso de fármacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B), fármacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej., muchos antibióticos). Para este tipo de fármacos, el tránsito debe ser muy lento para que la absorción sea completa.

Para las formas medicamentosas de liberación controlada, la absorción puede ocurrir inicialmente en el intestino grueso, especialmente cuando la liberación del principio activo de la forma medicamentosa dura más de 6 h, que es el tiempo de tránsito del intestino grueso.

Absorción de soluciones. La absorción de los fármacos que se administran v.o. en forma de solución depende de si éstos son capaces de sobrevivir a los «encuentros» peligrosos con las numerosas secreciones GI, los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general, incluso si un fármaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa fracción de él pasa al intestino grueso. Fármacos escasamente lipofílicos (de baja permeabilidad), como los aminoglucósidos, se absorben lentamente de la solución en el estómago y en el intestino delgado; para estos fármacos, la absorción por el intestino grueso se supone que será incluso más lenta, ya que la superficie de absorción es menor. En consecuencia, estos fármacos no son candidatos para formas de liberación controlada.

Absorción de formas sólidas. La mayoría de los fármacos que se administran v.o. se presentan en forma de comprimidos o cápsulas, sobre todo por economía, estabilidad y aceptación por parte del paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegración aumenta considerablemente la superficie del fármaco que entra en contacto con los líquidos GI y facilita su disolución y su absorción. A menudo, durante el proceso de fabricación del medicamento se añaden los desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y dispersantes) para facilitar el proceso de desintegración. Los surfactantes aumentan la velocidad de disolución del fármaco al incrementar su humectación, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la desintegración de las formas sólidas figuran la excesiva presión ejercida en la elaboración del comprimido y la aplicación de recubrimientos especiales para protegerlo de los procesos digestivos GI. Los lubricantes hidrófobos (p. ej., el estearato de Mg) pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad.

La velocidad de disolución determina la cantidad de fármaco disponible para la absorción. Cuando es más lenta que el proceso de absorción, la disolución constituye el paso limitante y puede manipularse por medio de cambios en la formulación del producto. A menudo se emplea la reducción del tamaño de las partículas para aumentar la superficie del fármaco, lo cual resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de la absorción GI de un fármaco en el que estos parámetros están limitados por su lenta disolución. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolución están si el fármaco está en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales sódicas de los ácidos débiles (como barbitúricos y salicilatos) se disuelven más rápidamente que sus ácidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos fármacos son polimorfos, pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero sólo una posee un grado suficiente de disolución para que su absorción sea de utilidad clínica. Cuando una o más moléculas de agua se combinan con un fármaco en forma cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la forma no hidratada del compuesto; así, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de disolución y de absorción que su trihidrato correspondiente.

Administración parenteral

La administración directa de un fármaco en el torrente circulatorio (habitualmente por vía i.v.) asegura la llegada de toda la dosis a la circulación general. Sin embargo, la administración del fármaco por una vía que requiera su paso a través de una o más membranas biológicas (inyección i.m. o s.c.) para alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para fármacos proteicos con PM >20.000 g/mol, el paso a través de las membranas de los capilares es tan lento que tras la administración i.m. o s.c., la mayor parte de la absorción se realiza a través del sistema linfático «por defecto». En estos casos, la velocidad de liberación a la circulación sistémica es lenta e incompleta, ya que hay un fenómeno de metabolismo de primer paso por las enzimas proteolíticas de los vasos linfáticos.

Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusión (flujo sanguíneo por gramo de tejido) es el factor determinante de la velocidad de absorción en el caso de moléculas pequeñas. Por tanto, el lugar de inyección influye en la absorción del fármaco; así, la velocidad de absorción del diazepam inyectado por vía i.m. en una zona con escaso flujo sanguíneo puede ser mucho más lenta que tras la administración de una dosis v.o.

Cuando se inyectan sales de ácidos o bases poco solubles por vía i.m., es posible que la absorción se retrase o sea errática. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantoína (fenitoína) es una solución de la sal sódica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por vía i.m., el propilenglicol se absorbe y los líquidos hísticos, actuando como tampón, reducen el pH y producen un desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el ácido libre. Es entonces cuando el ácido libre, que es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolución y la absorción son muy lentas (entre 1 y 2 sem).

Formas de liberación controlada

Las formas de liberación sostenida se han diseñado con el fin de reducir la frecuencia de administración y las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y, de esta forma, conseguir un efecto farmacológico uniforme. Además, la menor frecuencia de administración es más cómoda para el paciente y puede mejorar el cumplimiento de la prescripción. En principio, los fármacos apropiados para este tipo de formas farmacéuticas son los que requieren una dosificación frecuente debido a su corta semivida de eliminación y a la breve duración de su efecto.

A menudo, las formas orales de liberación sostenida están diseñadas para mantener concentraciones terapéuticas del fármaco durante 12 h o más. La velocidad de absorción puede controlarse por distintas vías: recubriendo las partículas del fármaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua, incluyendo al principio activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto GI o elaborando un complejo entre el fármaco y resinas de intercambio iónico.

Las formas tópicas de liberación sostenida se han diseñado para la presencia del fármaco durante períodos prolongados. Por ejemplo, la difusión de la clonidina a través de una membrana proporciona una liberación sostenida del fármaco durante 1 sem, y un polímero impregnado de nitroglicerina fijado a un vendaje adhesivo porporciona una liberación controlada durante 24 h. Los fármacos de liberación transdérmica deben poseer características adecuadas para la penetración cutánea y una potencia elevada, ya que la velocidad de penetración y el área de absorción son limitadas.

Se han formulado muchos preparados de administración parenteral no i.v., con el fin de proporcionar concentraciones plasmáticas sostenidas. En el caso de antibióticos, la inyección i.m. de sales insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacológicos clínicamente útiles durante largos períodos de tiempo. Otros fármacos están formulados como suspensiones o soluciones en vehículos no acuosos. Así, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensión cristalina para conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolución mayor, posee un inicio del efecto rápido y una duración corta.

BIODISPONIBILIDAD

Proporción de principio activo (fármaco o metabolito) que entra en la circulación general y que, por consiguiente, llega al lugar de acción, así como la velocidad con que ello sucede.

Mientras que las propiedades fisicoquímicas de un fármaco condicionan su potencial de absorción, las propiedades de la forma farmacéutica (de su diseño y de su manufactura) son determinantes principales de su biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo fármaco pueden ser clínicamente relevantes. El concepto de equivalencia entre las formulaciones de un fármaco es importante a la hora de decidir el tratamiento más adecuado en cada situación. El término equivalente químico (o farmacéutico) se refiere a los medicamentos que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estándares oficiales; sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden ser distintos. La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes químicos que, administrados a la misma persona siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los equivalentes terapéuticos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y con la misma pauta, proporcionan esencialmente el mismo efecto terapéutico o tóxico. Se supone que los medicamentos bioequivalentes son terapéuticamente equivalentes.

Con frecuencia, algunos de los problemas terapéuticos (p. ej., toxicidad, pérdida de eficacia) que ocurren en el curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada con una formulación de un fármaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el caso de la digoxina o la difenilhidantoína).

En ocasiones es posible la equivalencia terapéutica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Por ejemplo, el índice terapéutico (relación entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima eficaz) de la penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentración plasmática debidas a diferencias en la biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia terapéutica o la seguridad del fármaco. Por el contrario, si se tratara de un fármaco con un índice terapéutico relativamente estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad sí serían determinantes.

La biodisponibilidad también depende de otros factores, como los relacionados con la fisiología y las patologías -principal y asociadas- del paciente.

La velocidad a la que se absorbe un fármaco es un factor importante incluso cuando el fármaco se absorbe totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentración plasmática terapéutica o tan rápida que se alcancen concentraciones tóxicas tras cada dosis.

Causas de baja biodisponibilidad

Cuando un fármaco se disuelve rápidamente de su formulación y atraviesa las membranas con facilidad, la absorción tiende a ser completa en la mayoría de las vías de administración. Éste no siempre es el caso de los fármacos administrados v.o. Antes de alcanzar la vena cava, un fármaco debe descender por el tracto GI y atravesar la pared intestinal y el hígado, que son lugares donde habitualmente se metabolizan los fármacos (v. cap. 43); por tanto, es posible que el fármaco se metabolice antes de llegar a la circulación general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina metabolismo de primer paso. Muchos fármacos tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren un elevado metabolismo de primer paso. En muchos casos (p. ej.,isoproterenol, noradrenalina, testosterona), la extracción en esos tejidos es tan completa que la biodisponibilidad es prácticamente cero. Sin embargo, para fármacos con metabolitos activos, las consecuencias terapéuticas de este efecto de primer paso dependen de la contribución del fármaco o del metabolito a los efectos farmacológicos deseables o tóxicos.

La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administración oral de fármacos poco solubles en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorción es lenta o incompleta, los factores que pueden afectar la biodisponibilidad son más numerosos que cuando es rápida o completa. En el primer caso, puede esperarse una respuesta terapéutica mucho más variable.

La permanencia insuficiente del fármaco en el tracto GI es una de las causas más comunes de biodisponibilidad escasa. Al ingerir un fármaco, éste no permanece en el tracto GI más de 1-2 d y en el intestino delgado sólo se halla 2-4 h. Si el fármaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de atravesar el epitelio intestinal (fármacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en el lugar de absorción puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no sólo es baja, sino que tiende a ser muy variable. Además, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo genético, estrés, enfermedades (p. ej., aclorhidria, síndromes de malaabsorción) o la cirugía GI previa, pueden alterar e incluso aumentar todavía más las diferencias en la biodisponibilidad.

Las reacciones que compiten con la absorción pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la formación de complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metálicos polivalentes), la hidrólisis debida al ácido gástrico o a enzimas digestivas (p. ej., la hidrólisis de la penicilina y el palmitato de cloranfenicol), la conjugación en la pared intestinal (p. ej.,la sulfo-conjugación del isoproterenol), la adsorción por otros fármacos (p. ej., digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora intestinal.

Estimación de la biodisponibilidad

El análisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentración plasmática respecto al tiempo suele requerir 3 medidas: la concentración plasmática máxima (pico) del fármaco, el tiempo en que aparece esta concentración máxima y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (ABC, v. fig. 298-1). La concentración plasmática aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de absorción; cuando la velocidad de eliminación del fármaco equivale a la velocidad de absorción, se alcanza el pico. Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentración plasmática máxima pueden ser erróneas, puesto que la eliminación empieza inmediatamente después de que el fármaco llega a la circulación. El tiempo en que se alcanza el pico plasmático depende de la velocidad de absorción; de hecho, es el índice más utilizado para medir este parámetro. Cuanto más lenta sea la absorción, más tarde se alcanzará el pico. Sin embargo, a menudo el pico máximo no es un índice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor puntual, que depende de la frecuencia en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones cercanas al pico describan una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados.

El ABC es la medida más fidedigna de la biodisponibilidad. Es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco inalterado que llega a la circulación general. Para determinar el ABC, deben tomarse muestras de sangre con intervalos frecuentes y durante un tiempo suficiente para observar la eliminación completa. Las formulaciones farmacéuticas pueden considerarse bioequivalentes tanto en el grado como en la velocidad de absorción si sus curvas de concentración plasmática se pueden superponer. Dos fármacos con ABC similares, pero con un perfil concentración plasmática-tiempo distinto, son equivalentes en la proporción absorbida, pero no en la velocidad de absorción.

Dosis única vs. dosis múltiples. Aunque para medir la velocidad de absorción la administración única proporciona más datos que las administraciones múltiples, la biodisponibilidad puede medirse tras administraciones únicas o tras administraciones repetidas. El estudio de los parámetros farmacocinéticos tras dosis múltiple posee algunas ventajas, como permitir representar de manera más exacta la situación clínica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones plasmáticas superiores a las obtenidas con dosis única, lo que facilita su determinación. Tras administrar dosis repetidas con intervalos regulares durante el período correspondiente a 4-5 semividas de eliminación, las concentraciones plasmáticas deberían alcanzar el estado de equilibrio estacionario (la cantidad de fármaco absorbido se iguala con la cantidad de fármaco eliminado en cada intervalo de dosis). Puede estudiarse el grado de absorción midiendo el ABC en uno de los intervalos de dosificación, pero es preferible estudiar el ABC durante 24 h debido a las variaciones circadianas de las funciones fisiológicas y porque los intervalos de dosificación y la velocidad de absorción pueden no ser los mismos durante todo el día.

En el caso de los fármacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede estimarse la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de fármaco excretado tras una administración única. Idealmente, debería recogerse la orina durante un período correspondiente a 7-10 semividas de eliminación con el fin de recuperar por completo el fármaco absorbido. En caso de múltiples dosis, la biodisponibilidad puede determinarse midiendo el fármaco inalterado en orina durante 24h en condiciones de equilibrio estacionario.

DISTRIBUCIÓN

Tras llegar a la circulación general, el fármaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo común la distribución es desigual por las diferencias en la perfusión sanguínea, el grado de unión a los tejidos, las variaciones regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares.

La velocidad de penetración del fármaco en el tejido depende del flujo sanguíneo, de la masa de tejido y de la proporción del fármaco en sangre y en tejido. En las zonas con una vascularización rica se alcanza el equilibrio de distribución (la velocidad de entrada y la velocidad de salida son iguales) entre el plasma y el tejido más rápidamente que en las zonas poco perfundidas, a no ser que la difusión a través de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el equilibrio de distribución, las concentraciones del fármaco (libre y unida a proteínas, v. más adelante) en los tejidos y en el líquido extracelular quedan reflejadas por la concentración plasmática. El metabolismo y la excreción tienen lugar simultáneamente con la distribución, lo que determina un proceso dinámico y complejo (v. también cap. 299).

Volumen aparente de distribución

El volumen de líquido en el que parece distribuirse o diluirse el fármaco se denomina volumen aparente de distribución (el volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma). Este parámetro informa sobre la concentración plasmática esperada para una dosis concreta y también sobre la dosis requerida del fármaco para obtener una concentración concreta. Sin embargo, el volumen aparente de distribución no proporciona datos sobre el patrón específico de distribución. Cada fármaco se distribuye en el organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros permanecen en el líquido extracelular y, por último, otros se fijan con avidez a tejidos específicos, como el hígado o el riñón.

Muchos fármacos ácidos (p. ej., la warfarina y el ácido salicílico) se fijan mucho a proteínas y, por tanto, tienen un volumen aparente de distribución pequeño. Muchos fármacos básicos (como la anfetamina y la meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribución es mayor que el volumen de todo el organismo.

Fármaco unido

El grado de distribución de los fármacos en los tejidos depende de su unión a las proteínas plasmáticas y a diversos componentes tisulares.

Unión a proteínas plasmáticas. Los fármacos son transportados en la sangre en parte en solución (como fármaco libre, no unido) y en parte fijados a diversos componentes de la sangre (proteínas y células sanguíneas). El principal determinante de la proporción entre el fármaco unido y el fármaco libre es la interacción reversible entre el fármaco y la proteína a la que se fija; esta interacción sigue la ley de acción de masas. Muchas proteínas plasmáticas pueden interaccionar con los fármacos. Las más importantes son la albúmina, la glucoproteína ácida a1 y las lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida suelen fijarse a la albúmina, en tanto que los de tipo básico tienden a unirse a una de las dos últimas o a ambas (v. tabla 298-1).

Puesto que sólo el fármaco libre puede sufrir una difusión pasiva hacia los tejidos y las zonas extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacológico, la concentración de fármaco libre refleja mejor la concentración del fármaco en el lugar de acción y, por tanto, sus efectos. La fracción libre (proporción de fármaco libre en relación a la concentración total) es un parámetro más útil que la fracción unida. La fijación a las proteínas plasmáticas influye en la distribución y en la relación aparente entre la actividad farmacológica y la concentración plasmática total del fármaco. A concentraciones elevadas de fármaco, la cantidad de fármaco unido se aproxima a un límite máximo, dependiendo del número de sitios de unión disponibles. Por tanto, se dice que la fijación es saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por desplazamiento entre fármacos (v. Interacciones farmacológicas, cap. 301).

Fijación a los tejidos. Los fármacos pueden unirse a muchas sustancias, además de a proteínas. Esta unión puede ser muy específica, como es el caso de la fijación de la cloroquina a los ácidos nucleicos. La unión tisular suele involucrar la asociación del fármaco con una macromolécula en un medio acuoso. Otro tipo de asociación que induce a pensar en una fijación tisular es la distribución del fármaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo está poco perfundido, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en él es prolongado.

Reservorio de fármacos. La acumulación en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar la permanencia de los fármacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de depósito. A medida que la concentración plasmática disminuye, el fármaco almacenado se va liberando a la circulación. La localización del lugar de acción y las diferencias relativas en la distribución tisular también pueden ser importantes. El anestésico tiopental es un ejemplo de fármaco cuyo almacenamiento en reservorios tisulares inicialmente acorta su efecto farmacológico, pero tras administraciones repetidas lo prolonga. El tiopental es muy liposoluble y se distribuye rápidamente en el cerebro tras la inyección i.v. única. La concentración en el cerebro aumenta en pocos minutos, y posteriormente disminuye paralelamente a la plasmática. La anestesia finaliza a medida que el fármaco se redistribuye en los tejidos con perfusión más lenta. Sin embargo, si se determinan las concentraciones plasmáticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una tercera fase de distribución que representa la liberación lenta del fármaco acumulado en el tejido adiposo. La administración continua de tiopental supone que grandes cantidades de fármaco se almacenan en el tejido graso, lo cual prolonga el efecto anestésico.

Algunos fármacos se acumulan en las células en concentraciones superiores a las alcanzadas en el líquido extracelular. Esta acumulación suele implicar la fijación de fármacos a proteínas celulares, fosfolípidos o ácidos nucleicos. Los antipalúdicos como la cloroquina destacan por su notable fijación intracelular, de modo que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y células hepáticas miles de veces superiores a las plasmáticas. El fármaco almacenado se encuentra en equilibrio con el plasmático y vuelve al plasma a medida que se va eliminando del organismo.

Barrera hematoencefálica

Los fármacos llegan al SNC por la circulación capilar y a través del LCR. Aunque el cerebro recibe una proporción importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribución de los fármacos en el cerebro está restringida. Algunos fármacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus efectos rápidamente, pero muchos otros -en particular los más hidrosolubles- penetran en el cerebro con mayor lentitud. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están más estrechamente unidas entre sí que las de los demás lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetración de las sustancias hidrosolubles. Otra barrera importante para los fármacos hidrosolubles son las células del tejido glial (los astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del endotelio capilar. El endotelio capilar y la vaina astrocítica constituyen la barrera hematoencefálica. Esta barrera es la que confiere las características diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y los del resto del organismo, en los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la célula parenquimatosa. Así, los compuestos polares son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden acceder al líquido intersticial de la mayoría de los demás tejidos. El concepto de barrera hematoencefálica se definió tras la observación de que los colorantes polares podían penetrar en la mayoría de los tejidos, pero no en el SNC.

Los fármacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a través del plexo coroideo, y tienen acceso al tejido cerebral por difusión pasiva desde el LCR. El plexo coroideo también es una zona de transporte activo de ácidos orgánicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre.

Los factores principales que determinan la velocidad de penetración en el LCR o en otras células son el grado de fijación a las proteínas, el grado de ionización y el cociente de partición lípido/agua del compuesto. La velocidad de penetración en el cerebro es lenta en los fármacos que se unen en gran proporción a proteínas. En el caso de ácidos y bases débiles ionizados, la penetración es tan lenta que se considera prácticamente inexistente.

En otros tejidos del organismo, la perfusión es el determinante principal de la velocidad de distribución, pero el SNC está tan bien perfundido que el factor más importante suele ser la permeabilidad. Sin embargo, en los tejidos poco perfundidos (p. ej., el músculo y el tejido adiposo), la distribución se prolonga notablemente, sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el fármaco.

ELIMINACIÓN

Suma de procesos que conducen a la desaparición (por metabolimo y excreción) del fármaco del organismo.

METABOLISMO

El hígado es el órgano principal donde se produce el metabolismo de los fármacos (modificaciones químicas), pero no es el único. Algunos metabolitos tienen actividad farmacológica (v. tabla 298-2). Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina profármaco, especialmente si ha sido diseñado para liberar eficazmente el principio activo.

Reacciones metabólicas

El metabolismo de los fármacos supone un amplio espectro de reacciones químicas: oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación e isomerización. Las enzimas implicadas en estas reacciones están presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran más concentradas en el hígado. Para muchos fármacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las reacciones de fase I suponen la formación de un nuevo grupo funcional o una partición de la molécula (oxidación, reducción, hidrólisis); se trata de reacciones no sintéticas. Las reacciones de fase II conllevan la conjugación con un compuesto endógeno (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintéticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintéticas son más polares y más fácilmente excretados por el riñón (en la orina) y por el hígado (en la bilis) que los formados en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificación funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de fármacos.

Citocromo P-450. El sistema enzimático más importante del metabolismo de fase I es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos por su capacidad de transferencia de electrones. Los electrones son aportados por la NADPH-citocromo P-450-reductasa, una flavoproteína que transfiere electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinu-cleótido de nicotinamida-adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 están agrupadas en 14 familias de genes de mamífero que comparten secuencias idénticas y 17subfamilias. Se denominan por un símbolo raíz (CYP), seguido de un numeral árabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro número árabe para el gen específico. Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las más importantes del metabolismo en mamíferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los más importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre fármacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de fármacos que interaccionan con enzimas específicas del complejo citocromo P-450 (v. también Interacciones farmacológicas, cap.301). Las diferencias genéticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clínica.

Conjugación. La glucuronoconjugación es la reacción de fase II más común, y es la única que ocurre en el sistema enzimático microsomal hepático. Los glucurónidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de fármacos metabolizados por esta vía. La conjugación con aminoácidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., ácido salicilúrico, de la conjugación de ácido salicílico y glicina) fácilmente excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilación es la vía metabólica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida también sufren acetilación. La sulfoconjugación es la reacción entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgánico, que deriva en parte de aminoácidos que contienen azufre como la cisteína. Los ésteres de sulfato así obtenidos son polares y se excretan rápidamente en la orina. Algunos ejemplos de fármacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilación es la principal vía metabólica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo también sufren procesos de metilación.

Modificaciones debidas a la edad

Los recién nacidos tienen un sistema enzimático microsomal hepático sólo parcialmente desarrollado y, en consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos fármacos (p. ej., hexobarbital, fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recién nacidos muestra claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de la glucuronoconjugación. Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes mayores, pueden provocar una toxicidad grave en los recién nacidos (síndrome del niño gris), asociada a la presencia de niveles plasmáticos elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.

A menudo, la capacidad metabólica también se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta reducción varía en función del fármaco y no es tan grave como en los recién nacidos (v. cap. 304).

Variaciones individuales

Las variaciones individuales (v. Variabilidad de los parámetros farmacocinéticos, cap. 299) hacen difícil predecir la respuesta clínica a un fármaco determinado. Algunos pacientes pueden metabolizar un fármaco tan rápidamente que no se alcanzan concentraciones terapéuticas ni en el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser tan lento que con las dosis habituales se obtienen concentraciones tóxicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de difenilhidantoína en el estado estacionario oscilan entre 2,5 y >40 mg/l (de 10 a >160 m mol/l) tras administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes diferentes. Parte de esta variabilidad se debe a diferencias en la cantidad de citocromo P-450 -la enzima clave- disponible en el hígado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el fármaco. Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la determinación de estas diferencias. También contribuyen otros factores, como las enfermedades intercurrentes (especialmente las hepatopatías crónicas) y las interacciones farmacológicas (sobre todo las que producen inducción o inhibición del metabolismo).

Limitación de la capacidad metabólica

Para casi cualquier fármaco la velocidad de metabolismo por parte de una enzima o sistema enzimático alcanza un límite máximo (límite de capacidad). A concentraciones terapéuticas por lo general sólo se ocupa una pequeña fracción de los centros activos de la enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera proporcional a la concentración plasmática. Sin embargo, en algunas ocasiones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos. En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en proporción a la concentración plasmática. El resultado es la limitación de la capacidad metabólica. La difenilhidantoína y el alcohol son dos ejemplos de fármacos con este tipo de metabolismo, lo que explica las diferencias interindividuales en los niveles plasmáticos de difenilhidantoína tras la administración de una dosis diaria de 300 mg.

EXCRECIÓN

Proceso por el que un fármaco o un metabolito se elimina del organismo sin modificar más su forma química.

El riñón es el principal órgano de excreción y es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles. El sistema biliar también elimina algunos fármacos y metabolitos. Aunque los fármacos también pueden eliminarse por otras vías (como el intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los pulmones), la contribución global de estas vías suele ser pequeña. La excreción de los anestésicos volátiles a través del aire espirado por los pulmones constituye una excepción. Aunque la eliminación por la leche materna no es demasiado importante para la madre, puede serlo para el lactante.

Excreción renal

Filtración glomerular y reabsorción tubular. Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomérulo se filtra a través de los poros del endotelio glomerular, el resto se dirige a los túbulos renales por las arteriolas eferentes. Los fármacos unidos a las proteínas plasmáticas no se filtran; sólo lo hace el fármaco libre. Los principios que rigen la reabsorción tubular de los fármacos son los mismos que en el paso a través de cualquier otra membrana. Los compuestos polares y los iones son incapaces de difundir de nuevo a la circulación y se excretan a no ser que exista algún mecanismo de transporte específico para su reabsorción, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa, el ácido ascórbico y las vitaminas del complejo B.

Efecto del pH urinario. Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene el mismo pH que el plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en la velocidad de excreción de los fármacos. Puesto que las formas no ionizadas de los ácidos y las bases débiles poco polares tienden a reabsorberse fácilmente del filtrado tubular, la acidificación de la orina aumenta la reabsorción de los ácidos débiles (es decir, reduce su excreción) y disminuye la reabsorción de las bases débiles (y, por tanto, se excretan con mayor rapidez). La alcalinización de la orina produce los efectos contrarios.

Estos principios pueden aplicarse a determinados casos de sobredosis para aumentar la eliminación de ácidos o bases débiles. La alcalinización de la orina acelera la eliminación de ácidos débiles como el fenobarbital o la aspirina. Por el contrario, la acidificación puede acelerar la eliminación urinaria de algunas bases, como la metanfetamina. El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminación renal total del fármaco depende del grado de contribución de la vía renal en la eliminación total, así como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado de ionización de la molécula.

Secreción tubular. En el túbulo proximal existen mecanismos de secreción tubular activa que son importantes para la eliminación de muchos fármacos (p. ej., la penicilina, la mecamilamina y el ácido salicílico). Este proceso requiere energía, así que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. La capacidad de secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte máximo.

Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes. Normalmente, el sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfatos o ácido glucurónico. Los distintos compuestos aniónicos compiten entre sí por la secreción. Esta competencia puede utilizarse con finalidad terapéutica; por ejemplo, el probenecid bloquea la secreción normalmente rápida de la penicilina, lo que permite mantener una concentración plasmática de penicilina elevada durante más tiempo. Los cationes orgánicos también compiten entre sí, pero habitualmente no lo hacen con los aniones.

Cambios relacionados con la edad. La excreción renal de fármacos disminuye a medida que aumenta la edad (v. Farmacocinética, cap. 304 y tabla 304-1).

Excreción biliar

Los fármacos y los metabolitos que se excretan en cantidades elevadas por la bilis son transportados a través del epitelio biliar en contra de un gradiente de concentración que requiere un proceso de secreción activa. Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones plasmáticas del fármaco elevadas (transporte máximo) y sustancias con propiedades fisicoquímicas similares pueden competir por la excreción a través de esta vía.

La excreción biliar es facilitada por diversos factores, como un PM >300 g/mol (por lo general, las moléculas más pequeñas se eliminan en cantidades ínfimas), la presencia simultánea de grupos polares y lipófilos y la conjugación (especialmente con ácido glucurónico).

Cuando un fármaco sufre secreción biliar y se reabsorbe en el intestino, se produce la denominada circulación enterohepática. Los fármacos conjugados que se secretan en el intestino también sufren una circulación enterohepática cuando se hidroliza el conjugado y se reabsorbe el fármaco. La excreción biliar es una vía de eliminación del organismo que depende del hecho de que la circulación enterohepática sea incompleta; es decir, cuando no se reabsorbe en el intestino todo el fármaco secretado.