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299 / FARMACOCINÉTICA

Estudio del curso de un fármaco y de sus metabolitos en el organismo tras su administración por cualquier vía.

Los fármacos se administran con el fin de conseguir un objetivo terapéutico. Para ello se requiere lograr una respuesta farmacológica y mantenerla; por tanto, es necesario alcanzar la concentración apropiada del fármaco en el lugar de acción. Para ello es necesario conocer su farmacocinética. La concentración adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen, entre otros factores, del estado clínico del paciente, la gravedad de la patología a tratar, la presencia de otros fármacos y de enfermedades intercurrentes.

Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administración según las necesidades del paciente. Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste empírico de la dosis hasta conseguir el objetivo terapéutico. Sin embargo, a menudo este método es poco adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la aparición de toxicidad. Una aproximación alternativa consiste en iniciar la administración de acuerdo con la absorción y la desaparición (distribución y eliminación, v. también cap. 298) esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la dosis según la respuesta clínica y por medio de la monitorización de las concentraciones plasmáticas. Este enfoque requiere conocer la farmacocinética del fármaco en función de la edad, el peso y las consecuencias cinéticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepáticas, cardiovasculares o una combinación de ellas).

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

El comportamiento farmacocinético de la mayoría de los fármacos puede resumirse por medio de los parámetros cuyas fórmulas aparecen en la tabla 299-1. Los parámetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas.

La biodisponibilidad expresa el grado de absorción por la circulación sistémica (v. cap. 298). La constante de absorción define la velocidad de absorción. Las modificaciones de estos dos parámetros influyen sobre la concentración máxima (o pico), el tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima y el área bajo la curva (ABC) concentración-tiempo tras una dosis oral única. En los tratamientos crónicos, el grado de absorción es la medida más importante por la que se relaciona con la concentración media, mientras que el grado de fluctuación depende de la constante de absorción.

El volumen aparente de distribución es el líquido corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para alcanzar una concentración determinada en la sangre. La fracción libre es útil porque relaciona la concentración total con la libre, que, presumiblemente, está más asociada con los efectos farmacológicos. Es un parámetro útil sobre todo si se altera la fijación a las proteínas plasmáticas, por ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal o hepática y en interacciones por desplazamiento de la unión a dichas proteínas. El volumen aparente de distribución y la fracción libre son los parámetros más utilizados para el estudio de la distribución del fármaco (v. cap. 298).

La velocidad de eliminación de un fármaco del organismo es proporcional a su concentración plasmática; el parámetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total, que es la suma del aclaramiento renal más el aclaramiento extrarrenal (metabólico) (v. también Estimación de los parámetros en el cap. 303).

La fracción de fármaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parámetro útil para evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepáticas sobre la eliminación de los fármacos. Una fracción baja indica que el metabolismo hepático es el mecanismo de eliminación y que una enfermedad hepática podría afectar la eliminación del fármaco. Las patologías renales producen mayores efectos en la cinética de fármacos con elevada fracción de fármaco eliminado inalteradamente.

La velocidad con que se extrae un fármaco de la sangre por un órgano excretor como el hígado no puede exceder la velocidad a la que llega a dicho órgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor límite. Cuando la extracción es elevada, la eliminación está limitada por la llegada de fármaco al tejido y, por tanto, por la perfusión de éste. Cuando el órgano de eliminación es el hígado o la pared intestinal y el fármaco se administra v.o., una porción de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a través de los tejidos hasta la circulación sistémica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso. Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extracción (aclaramiento) elevada en hígado o pared intestinal, la biodisponibilidad por v.o. será baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administración v.o. o requerir la administración de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente. Muchos fármacos presentan un efecto de primer paso importante; por ejemplo: alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocaína, meperidina, morfina, nifedipino, nitroglicerina, propranolol, testosterona y verapamilo.

La constante de eliminación está en función de cómo se elimina el fármaco de la sangre por parte de los órganos excretores y cómo se distribuye por el organismo.

La semivida de eliminación es el tiempo requerido para que la concentración plasmática -o la cantidad de fármaco del organismo- se reduzca en un 50%. Para la mayoría de los fármacos, la semivida se mantiene constante a pesar de la cantidad de fármaco que esté presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantoína, teofilina y heparina).

Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminación del fármaco. Se define como el tiempo medio que la molécula de un fármaco permanece en el organismo tras una administración i.v. rápida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Tras una administración i.v. en bolo, el TMP se calcula a partir de la relación siguiente:

 
 
ABCI
TMP
=
-------
 
 
ABC


 

donde ABCI es el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo en el primer momento. Para fármacos que describen un modelo de distribución monocompartimental, el TMP se iguala al recíproco de la constante de eliminación.

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

En este apartado se describen las consecuencias cinéticas de la administración de un fármaco en dosis única (i.v. o v.o.), en dosis múltiples v.o. y en perfusión continua, tomando la teofilina (y su complejo aminofilina) como ejemplo. En algunas personas, especialmente en los niños, la metabolización de este fármaco depende de la concentración; sin embargo, con fines meramente didácticos, se considerará un individuo de 70 kg (paciente A) cuyo metabolismo es independiente de la concentración. Los valores de los parámetros del paciente son: biodisponibilidad, 1,0; constante de absorción, 1,0/h; volumen aparente de distribución, 0,5 l/kg; aclaramiento, 43ml/h/kg, y semivida, 8 h.

Dosis única

Intravascular. En la figura 299-1 se ilustra el curso esperado de la teofilina en plasma tras la administración i.v. de una dosis única de 320 mg de aminofilina (forma hidratada con un 80% de teofilina) al paciente A, en escala lineal y semilogarítmica. La concentración plasmática inicial esperada es de 7,3 mg/l (41 m mol/l) -dosis de teofilina: 256 mg (80% de 320), dividido por el volumen aparente de distribución: (0,5 l/kg x 70 kg = 35 l)-. El descenso posterior se estima a partir de la semivida; cada 8 h la concentración disminuye con un factor de 2.

La discrepancia entre los perfiles concentración-tiempo observados (línea continua) y esperados (línea discontinua) en las primeras 2 h se explica por el tiempo necesario para que el fármaco se distribuya por el organismo (fase de distribución). Esta fase de distribución explica por qué algunos fármacos que se administran en dosis i.v. únicas -como la aminofilina- tienen que administrarse en venoclisis durante un período de 5-10 min o más para evitar efectos adversos.

Extravascular. En la figura 299-2 se representa la concentración esperada de teofilina en este paciente tras la administración única v.o. de 300mg de aminofilina (a menudo se utiliza la forma anhidra por esta vía; contiene un 85% de teofilina). Hay que destacar algunos puntos importantes: 1)el perfil es distinto del obtenido con una dosis i.v. única (v. fig. 299-1) porque se requiere cierto tiempo para absorber el fármaco; sin embargo, el ABC es el mismo porque se absorbe casi en su totalidad. 2) Cuanto más rápida es la absorción, más se asemejan ambas curvas (v.o. e i.v.). 3) Al alcanzar la concentración máxima, la absorción es incompleta; se trata, simplemente, de que se ha llegado a un punto en que la velocidad de absorción es igual a la velocidad de eliminación.

Perfusión continua

Meseta de concentraciones. La curva A de la figura 299-3 muestra la concentración plasmática esperada de teofilina tras la perfusión i.v. continua de aminofilina a una velocidad constante de 45 mg/h al paciente A. La concentración plasmática de teofilina y la cantidad de fármaco en el organismo aumentan hasta que la eliminación equivale a la velocidad de perfusión. Entonces, la concentración plasmática y la cantidad de fármaco en el organismo se encuentran en el equilibrio estacionario, es decir, han llegado a una meseta. A partir de las fórmulas del aclaramiento y la constante de eliminación de la tabla 299-1 se deduce que la velocidad de perfusión es igual al aclaramiento por la concentración plasmática en la meseta, o es igual a la constante de eliminación por la cantidad de fármaco en el organismo en la fase de equilibrio. Por tanto, la concentración en equilibrio sólo depende del valor del aclaramiento y de la velocidad de perfusión; la cantidad de fármaco en situación de equilibrio sólo está determinada por la constante de eliminación y la velocidad de infusión.

Tiempo necesario para alcanzar el equilibrio. El tiempo requerido para que la teofilina se acumule en el organismo (y posteriormente desaparezca) depende de la semivida del fármaco, como se demuestra en la figura 299-3: la administración de una dosis i.v. en bolo de aminofilina de 530 mg produce una concentración de 12 mg/l (67m mol/l) de teofilina. El bolo se sigue inmediatamente de una perfusión de 45 mg/h para mantener la concentración inicial (curva B de la fig. 299-3). El fármaco administrado con la dosis de carga desaparece (curva C), de modo que al cabo de una semivida queda 1/2 de la dosis; al cabo de 2 semividas, 1/4 y así sucesivamente. Sin la dosis de carga, la cantidad de fármaco aumenta (curva A) de manera que después de una semivida hay la mitad del fármaco, al cabo de 2 semividas, 3/4 partes, etc.

Si se detiene la perfusión a las 48 h, la curva se parecerá a la C, aunque se encontrará desplazada en el tiempo. En el paciente A, si no se administra una dosis de carga, se requiere una perfusión de 32h (4 semividas) para que la concentración se acerque a la meseta. Por tanto, la medida de los niveles plasmáticos tras alcanzar la meseta proporcionará una estimación del aclaramiento de teofilina.

Los principios descritos para la perfusión i.v. son válidos para cualquier velocidad de perfusión (p. ej., para los dispositivos de administración constante por vías intraocular, transdérmica, oral e intrauterina). La meseta de concentraciones plasmáticas y el tiempo que se tarda en alcanzar dependen del aclaramiento y de la semivida, respectivamente, al igual que en las perfusiones i.v. La biodisponibilidad también puede influir.

Dosis múltiples por vía oral

Acumulación del fármaco. Tras la administración repetida de 300 mg de aminofilina v.o. cada 6 h al paciente A, la concentración de teofilina aumenta tal como muestra la curva A de la figura 299-4. Al igual que con la perfusión i.v., la concentración media en equilibrio depende del aclaramiento, y el tiempo necesario para que se acumule depende de la semivida. Sin embargo, en este caso, los niveles fluctúan debido a que la administración es intermitente.

Las curvas B y C representan la consecuencia cinética de la alteración del aclaramiento de la teofilina. La curva B muestra la evolución temporal de la concentración plasmática de teofilina en un paciente B con insuficiencia cardíaca y cuyo aclaramiento es de 21,5 ml/h/kg (aproximadamente la mitad del paciente A). Al administrar 300 mg de aminofilina cada 6 h al paciente B, el fármaco se acumula hasta alcanzar niveles plasmáticos que representan el doble de los del paciente A (curva B). Además, el tiempo necesario para alcanzar la meseta de concentraciones también es el doble, dado que la semivida en el paciente B es también el doble (16 h) que en un individuo sano. Normalmente, las concentraciones séricas de teofilina de 10-20 mg/l (55-110 m mol/l) se consideran óptimas. Por encima de los 20 mg/l aumenta la probabilidad de que aparezca toxicidad. Por tanto, el paciente B tiene cierto riesgo de presentar síntomas tóxicos (náuseas, vómitos, estimulación del SNC, convulsiones) que se podrían evitar conociendo previamente la reducción del metabolismo debida a la insuficiencia cardíaca y disminuyendo la dosis. El enlentecimiento del metabolismo también se hubiera podido detectar por medio de la monitorización plasmática.

Pautas de dosificación. El requerimiento de teofilina del paciente B probablemente se cubriría administrándole 200 mg de aminofilina cada 8 h (25mg/h). Sin embargo, debido a la prolongada semivida y a la lenta acumulación en este enfermo, no es posible alcanzar rápidamente una concentración terapéutica (y obtener una respuesta) sin administrar una dosis de carga. La dosis de carga de aminofilina requerida (volumen aparente de distribución x concentración deseada de teofilina x factor conversor -% de teofilina en la aminofilina-) es de unos 500 mg:

 
 
12 mg
 
100 mg aminofilina
351
x
--------
x
----------------------
 
 
1
 
85 mg teofilina


 

La curva C de la figura 299-4 muestra la evolución temporal de la concentración de teofilina en un adulto joven asmático gran fumador pero sin ninguna otra enfermedad acompañante. En este paciente, el aclaramiento es de 86 ml/h/kg y la semivida de 4 h. La administración de 300 mg de aminofilina cada 6 h (50 mg/h) sería probablemente ineficaz. Seguramente habría que considerar un aumento de la dosis, lo cual precisaría de la confirmación de los resultados de concentración plasmática antes de administrar la dosis siguiente. Sin embargo, la administración de aminofilina a este paciente sería dificultosa a causa de su corta semivida, elevado aclaramiento y las grandes dosis requeridas (100 mg/h). Nos encontramos ante un ejemplo de un paciente en quien puede estar indicado el empleo de una forma farmacéutica de liberación retardada. Puesto que la absorción es más o menos sostenida, no cabe esperar grandes fluctuaciones en los niveles plasmáticos y sería razonable recomendar una pauta de 600 mg cada 6 h.

VARIABILIDAD DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Se han identificado muchas de las variables que afectan los parámetros farmacocinéticos, las cuales deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso después del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorización cuidadosa de la respuesta farmacológica y, en muchos casos, de la concentración plasmática.

Edad y peso. Para algunos fármacos se han establecido con precisión los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad y el peso. En los niños y jóvenes (de 6 meses a 20 años), la función renal se correlaciona bien con la superficie corporal. Así, en el caso de los fármacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento varía con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas >20 años, la función renal disminuye aproximadamente un 1% al año. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de dichos fármacos en cada edad. También se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metabólico en los niños, aunque hay muchas excepciones. En los recién nacidos y los lactantes, tanto la función renal como la hepática no están completamente desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rápidos.

Alteración de la función renal. El aclaramiento renal de la mayoría de los fármacos varía proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patología renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribución de los riñones en la eliminación total de dicho fármaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea proporcional a la función renal (aclaramiento de creatinina) para fármacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y no resulte afectado en el caso de fármacos que se eliminan por metabolismo.

A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribución. En el caso de la digoxina, la reducción del volumen de distribución depende de la menor fijación a los tejidos. En el caso de la difenilhidantoína, el ácido salicílico y muchos otros fármacos, el volumen de distribución aumenta debido a que se reduce la fijación a las proteínas plasmáticas.

En las situaciones de estrés fisiológico (p.ej.,infarto de miocardio, cirugía, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) aumenta la concentración del reactante de fase aguda (1-glucoproteína ácida). En consecuencia, aumenta la fijación a las proteínas por parte de algunos fármacos de naturaleza básica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribución de estos fármacos.

Las enfermedades hepáticas producen modificaciones en el aclaramiento metabólico, pero no se dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reducción espectacular de la metabolización de fármacos en la cirrosis hepática. En esta enfermedad a menudo se observa una disminución de la fijación a las proteínas plasmáticas debido a la menor concentración de albúmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevación de las enzimas séricas, por eso no se asocia a una alteración del metabolismo.

Otras enfermedades. La insuficiencia cardíaca, la neumonía, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades también alteran la farmacocinética.

Interacciones farmacológicas. Las interacciones farmacológicas provocan cambios en los valores de los parámetros farmacocinéticos y, por tanto, en la respuesta terapéutica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parámetros. La mayoría de ellas son graduales y su magnitud depende de la concentración de los dos fármacos en interacción. Por todo ello, son difíciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado (v. Interacciones farmacológicas, cap. 301).

Dependencia de la dosis. En determinados casos, los valores de los parámetros farmacocinéticos varían según la dosis administrada, la concentración plasmática o el tiempo; por ejemplo, la disminución de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secrecciones del tracto GI alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentración en equilibrio estacionario de la difenilhidantoína al aumentar el intervalo de dosificación, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantoína tienen una capacidad limitada para eliminar el fármaco y la velocidad de administración habitual se aproxima a la velocidad máxima de metabolización. Por último, la reducción de la concentración plasmática de carbamazepina cuando se administra de manera crónica porque este fármaco induce su propio metabolismo.

Otras causas de variabilidad cinética dependiente de la dosis son: saturación de la fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares (fenilbutazona), secreción saturable en el riñón (dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso hepático saturable (propranolol).