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302 / TOXICIDAD POR FÁRMACOS

EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD POR FÁRMACOS

En Estados Unidos, la FDA regula la investigación farmacológica. Los datos farmacológicos y toxicológicos de los estudios en animales (investigación preclínica) son remitidos a la FDA como parte de una solicitud para una nueva investigación farmacológica (NIF). Si esos datos demuestran que el fármaco es suficientemente seguro y eficaz, se llevan a cabo estudios en la especie humana (investigación clínica) divididos en tres fases; los datos de esos estudios son remitidos como parte de una nueva aplicación farmacológica (NAF). Aunque la FDA interviene en los 6 meses primeros de una NAF, la aprobación de una NAF generalmente lleva unos 2 a 3 años. El tiempo total en el desarrollo de un nuevo fármaco, desde una aplicación NIF hasta la aprobación de una NAF, suele estimarse entre 8 y 9 años.

Estudios en animales

Los estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y toxicológicos de un nuevo fármaco deben realizarse en animales de acuerdo a unas regulaciones de la FDA (las «buenas prácticas de laboratorio») previo a los estudios en la especie humana. En todos los ensayos con animales destacan dos principios básicos: el primero es que los efectos de las sustancias químicas en los animales de laboratorio, con las debidas consideraciones, son aplicables al hombre; y el segundo hace referencia al hecho de que el empleo de dosis altas en los animales es un método necesario y válido para descubrir la posible toxicidad en el hombre. Puesto que el número de animales utilizados en los estudios de toxicidad es relativamente pequeño y el interés se centra en detectar respuestas tóxicas de baja incidencia, deben administrarse dosis superiores con el fin de validar la extrapolación al hombre.

Los estudios en animales empleados para determinar o definir la seguridad de un fármaco incluyen estudios de toxicidad aguda, subcrónica y crónica en diversas especies animales.

Toxicidad aguda

Los estudios iniciales de toxicidad aguda permiten determinar la dosis letal (DL50 o DL90, dosis requerida para matar el 50 o 90%, respectivamente, de los animales de laboratorio), los síntomas tóxicos que aparecen en los animales y el tiempo que tardan en aparecer. Habitualmente se utilizan por lo menos 3 especies de animales (una de las cuales no es un roedor) y la toxicidad aguda se determina por más de una vía de administración. En los últimos años se ha reducido el número de animales utilizados para determinar la letalidad, lo que también ha disminuido la precisión. Se ha reconocido que esta precisión no es necesaria para la evaluación global de la toxicidad en la especie humana, ya que la DL50 o DL90 tiene poco valor predictivo si no va acompañada de estudios a largo plazo que valoren otras manifestaciones de la toxicidad que no sean la muerte.

Toxicidad subcrónica

Los estudios de toxicidad subcrónica se llevan a cabo por lo menos en 2 especies y suelen consistir en la administración diaria del fármaco durante 90 d. En cada especie se estudian por lo menos 3 dosis distintas, desde las dosis supuestamente terapéuticas hasta dosis lo bastante elevadas para producir toxicidad. Idealmente, el fármaco se administra por la vía empleada en los ensayos en humanos. Durante todo el período de observación se realizan exploraciones físicas y análisis de laboratorio. Al finalizar el estudio se sacrifican los animales y se llevan a cabo autopsias para determinar la toxicidad en los órganos diana.

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica se realizan por lo menos en 2 especies (una de las cuales no es un roedor) y suelen durar toda la vida del animal (hasta 2 años en el caso de un roedor y más tiempo en los que no son roedores), pero su duración depende de la que se prevea para el tratamiento en el hombre. También se prueban 3 dosis, desde una dosis baja -o no tóxica- hasta dosis superiores a las terapéuticas, suficientemente elevadas para producir una respuesta tóxica tras la administración crónica. En este caso también se llevan a cabo análisis de laboratorio y observaciones con intervalos regulares durante todo el tiempo que dura la administración del fármaco. Periódicamente se sacrifican algunos animales para realizar estudios histológicos y macroscópicos postmortem. Los resultados de estos análisis determinan la toxicidad orgánica crónica y si el fármaco es potencialmente carcinógeno.

Además, se llevan a cabo amplios experimentos de reproducción en ratas y conejos para determinar cualquier alteración en el ciclo reproductor o los efectos teratogénicos en el feto. Estos estudios más especializados y los de toxicidad crónica se pueden realizar simultáneamente con los estudios iniciales en la especie humana, en particular cuando el fármaco se va a utilizar durante períodos cortos.

Estudios in vitro

Existe un interés creciente por la realización de estudios in vitro, con una relación coste-eficacia superior y que permiten predecir la toxicidad del fármaco con mayor rapidez. Se ha hecho más hincapié en la mutagenicidad; y el más popular es el bioensayo de Ames. Un principio activo con mutagenicidad bacteriana demostrada también debería ser potencialmente mutágeno en la experimentación con mamíferos. Aunque los estudios de toxicidad in vitro todavía no se han reconocido ni se aceptan como sustitutos de los experimentos con animales y a pesar de que sólo se utilizan como información de apoyo en el proceso regulador, la industria farmacéutica los emplea para seleccionar compuestos químicos específicos para su posterior desarrollo in vivo y farmacológico. Estos métodos in vitro probablemente desempeñarán un papel cada vez mayor en la investigación farmacológica. Los estudios in vitro son utilizados para predecir vías metabólicas del fármaco en la especie humana, que pueden ser diferentes de aquellas vías presentes en los animales de laboratorio. El uso de líneas celulares in vitro que expresan las más importantes enzimas metabólicas humanas de un fármaco pueden ayudar a investigar nuevos metabolitos en la especie humana y que en los estudios en animales no se detectarían. Los datos de los estudios in vitro pueden ser remitidos como una información adicional a los tradicionales estudios de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Estudios en la especie humana

Los estudios clínicos con nuevos fármacos, antes de que la FDA apruebe su comercialización, se llevan a cabo en 3 fases. (Tanto la utilización general de un fármaco como la vigilancia tras la comercialización del fármaco se consideran la cuarta fase.) Se ha estimado que ³50% de los efectos indeseables observados con mayor frecuencia sólo se pueden confirmar durante los ensayos en la especie humana ya que no pueden determinarse en los animales (p. ej., depresión, pirosis, cefalea, acúfenos). Debido a que los efectos tóxicos de los fármacos y el incremento de la gravedad de los síntomas por fármacos no eficaces son riesgos de todos los estudios en la especie humana, se requieren permisos o requisitos indispensables -como requerimientos legales y consentimiento informado- para proteger los derechos de los participantes del estudio.

Fase 1

Los estudios de fase 1 consisten en la primera administración de un nuevo fármaco al hombre, generalmente a un número pequeño (20 a 80) de voluntarios sanos de edades comprendidas entre 18 y 45 años. El objetivo principal de esta fase necesariamente cautelosa de la investigación consiste en determinar la dosis tolerada y segura para la especie humana. Como el objetivo final de estos estudios es la toxicidad, se requiere como requisito inicial un consentimiento informado, y los participantes deben ser estrechamente vigilados por personal médico con acceso a cualquier tipo de ayuda de urgencias. Previo a los estudios de fase 1 se requiere la información sobre la composición y la fabricación del producto, el protocolo del estudio clínico, la aprobación por parte del Comité de Ética de la institución implicada, así como la información sobre la formación y la experiencia de los investigadores. Para iniciar cualquier estudio se requiere el permiso de la FDA en forma de una nueva aplicación farmacológica (NAF) en fase de investigación.

Inicialmente, cada uno recibe una sola dosis del fármaco y es estrechamente monitorizado para determinar las reacciones adversas. Si no aparecen efectos adversos, la dosis es aumentada progresivamente hasta alcanzar una dosis predeterminada, unos valores plasmáticos preestablecidos o hasta que aparezca toxicidad. También pueden realizarse estudios sobre absorción, metabolismo y excreción.

Fase 2

La fase 2 empieza tras una evidencia preliminar satisfactoria sobre seguridad. Esta fase incluye
la administración supervisada del fármaco a 80-100 pacientes para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad o los síntomas en los que se supone eficaz. Idealmente los pacientes no deberían tener otros problemas de salud que la enfermedad para la cual el fármaco en estudio está indicado. Estos estudios suelen realizarse por medio de ensayos clínicos aleatorios que comparan el nuevo fármaco con el fármaco prototipo en esta enfermedad, si existe. A menudo, es la primera oportunidad de observar el efecto de la administración a largo plazo del fármaco en la especie humana. El propósito de estos estudios de fase 2 es determinar un rango óptimo de dosis-respuesta para el nuevo fármaco y verificar su eficacia para la enfermedad en la que se supone indicado. Los participantes deben ser también monitorizados para la detección de reacciones adversas; y se puede detectar la aparición de nuevos efectos adversos debido a que la población de este estudio es mayor. Son las pruebas más cruciales para el posterior desarrollo y la evaluación del nuevo principio activo, puesto que la decisión de proseguir los ensayos en una población más amplia debe realizarse sobre la base de los datos obtenidos con un número de pacientes relativamente reducido.

Fase 3

La fase 3 empieza una vez que las fases iniciales (1 y 2) han proporcionado pruebas razonables de seguridad y eficacia; y continúan hasta que el fármaco se comercializa. Consiste en ensayos clínicos con médicos en ejercicio que pueden supervisar entre cientos y miles de pacientes. El propósito de estos estudios es verificar la eficacia del fármaco y detectar efectos que no hayan ocurrido durante las fases 1 y 2, para que el fabricante y la FDA puedan basar la decisión de que el fármaco es seguro y eficaz en la indicación estudiada.

No existen reglas definidas sobre lo que constituye seguridad y lo que es la eficacia, que deben ser juzgadas en relación con la situación clínica específica en la que se empleará el fármaco y con las alternativas terapéuticas. Cuando se han recogido datos suficientes para justificar la utilización continuada del fármaco, se considera la propuesta de fármaco nuevo. Habitualmente transcurren más de 4 años entre el momento en que se selecciona la molécula a partir del panel de datos farmacológicos originales y el momento en que obtiene la calificación de fármaco nuevo.

Fase 4

Los estudios de fase 4 se llevan a cabo después de que el fármaco ha sido comercializado; son estudios en grandes poblaciones. Frecuentemente, se incluyen subpoblaciones especiales como embarazadas, niños o personas mayores; la inclusión de tales subpoblaciones, previo a la comercialización del fármaco, puede ser no ético (p. ej., riesgo de exposición de fetos a los fármacos) o no científico (p. ej., introducción de variables desconocidas).

Los estudios de fase 4 pueden detectar efectos adversos de baja incidencia. Los estudios preclínicos y clínicos son relativamente insensibles y sólo son capaces de detectar reacciones adversas con una frecuencia >1 en 1.000 pacientes tratados. Es obvio que en la mayoría de los tratamientos farmacológicos una frecuencia de 1:10.000 o de 1:50.000 puede ser clínicamente relevante y sólo es posible determinarla por medio de la vigilancia tras la comercialización una vez aprobado el fármaco. Es posible que se descubran nuevos efectos terapéuticos o tóxicos, incluyendo los efectos a largo plazo que no se han podido discernir con un pequeño número de pacientes.

La FDA revisa y aprueba las afirmaciones del fabricante sobre eficacia y seguridad que aparecen en los prospectos. Durante esta fase de la investigación clínica deben enviarse a la FDA informes sobre estudios clínicos en curso; en concreto, los informes se entregan cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y, más tarde, con periodicidad anual. Estos informes también deben incluir información sobre la cantidad de envases distribuidos, así como copias de la publicidad por correo, etiquetaje y anuncios. Además, el fabricante tiene que notificar a la FDA cualquier efecto indeseable inesperado, lesiones y reacciones tóxicas o alérgicas. Por tanto, la FDA es el organismo responsable de confirmar que los fármacos son seguros y eficaces antes de que se comercialicen y de velar por la continuación de la vigilancia a partir de este momento.

REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS

Las reacciones adversas a los fármacos incluyen una amplia variedad de reacciones tóxicas de los fármacos que aparecen durante el tratamiento. Por tanto, este término excluye la utilización no terapéutica de sobredosis (p. ej., la exposición accidental o los intentos de suicidio) o la falta de eficacia.

El médico desempeña un papel importante en la documentación de las reacciones adversas, sobre todo las relacionadas con los fármacos de reciente comercialización. Deben notificarse a pesar de que el médico no sea capaz de establecer una relación de causalidad en la reacción adversa. Sólo por medio de la participación activa en este programa de seguimiento de reacciones adversas a fármacos de la FDA*, que actúa como un sistema de alerta sobre señales nuevas, es posible que se detecten y se investiguen con profundidad nuevos efectos indeseables inesperados. Además de los médicos, otras fuentes potenciales de alerta son los enfermeros, los farmacólogos clínicos, los farmacéuticos y otros profesionales sanitarios.

Las reacciones adversas suelen clasificarse como leves (no requieren la administración de antídotos, de tratamientos, ni prolongan la estancia hospitalaria), moderadas (requieren la modificación del tratamiento, aunque no es necesario detener la administración del fármaco, y pueden prolongar la hospitalización o requieren un tratamiento especial), graves (ponen en peligro la vida del paciente, es necesario retirar el fármaco y tratar la reacción de manera específica) y mortales (contribuyen directa o indirectamente en la muerte del paciente).

Los ingresos hospitalarios como consecuencia de una reacción adversa constituyen entre el 3-7% de todas las admisiones. La mayoría de los estudios prospectivos en pacientes hospitalizados señalan la existencia de reacciones adversas entre el 10 y el 20% de los pacientes y un 10-20% de ellas son graves. Se desconoce la incidencia de muertes debidas a reacciones adversas; se han sugerido cifras entre el 0,5 y el 0,9% de los pacientes en servicios médicos, pero esta incidencia incluye a muchos pacientes con enfermedades graves y complejas.

La incidencia y la gravedad de la toxicidad por fármacos también pueden estar influidas por diversas variables del paciente (p. ej., edad, sexo, patología de base, factores genéticos, factores geográficos), así como factores relacionados con el fármaco (p. ej., tipo de molécula, vía de administración, duración del tratamiento, dosis, biodisponibilidad). Por ejemplo, la incidencia es probablemente mayor y más grave en las personas mayores. Todavía no se ha aclarado el grado en que la mala prescripción y los errores en su cumplimiento por parte del paciente contribuyen en la incidencia de reacciones adversas.

Las causas de muerte relacionadas con fármacos notificadas con mayor frecuencia son: hemorragia gastrointestinal y úlcera péptica (con corticosteroides, aspirina, otros antiinflamatorios o anticoagulantes); otras hemorragias (con anticoagulantes y citotóxicos); anemia aplásica (con cloranfenicol, fenilbutazona, sales de oro, citotóxicos); lesiones hepáticas (con clorpromacina o isoniazida); insuficiencia renal (con analgésicos); infecciones (con corticosteroides o citotóxicos), y anafilaxia (con penicilina o antisueros). La alergia es un factor relevante en las reacciones que no son mortales, pero su importancia como causa de muerte es menor.

Categorías de reacciones adversas a los fármacos

La mayoría de las reacciones adversas a fármacos está relacionada con la dosis. Las reacciones dosis-dependientes son generalmente previsibles, y aquellas que no están relacionadas con la dosis son usualmente imprevisibles. En las reacciones adversas dosis-dependientes, las propiedades de la molécula del fármaco determinan la naturaleza de la reacción adversa y no se requiere el contacto previo para que aparezcan.

Los efectos colaterales son previsibles, efectos farmacológicos dosis-dependientes que aparecen a dosis terapéuticas y que, en una situación determinada, son indeseables. Por ejemplo, la diarrea es un efecto colateral de muchos antibióticos orales; y se debe a que los antibióticos no sólo destruyen las bacterias que infectan los tejidos, sino a aquellas que normalmente habitan en la luz intestinal. Los efectos colaterales pueden ser beneficiosos en determinadas circunstancias. Por ejemplo, la somnolencia debida a antihistamínicos puede considerarse un «efecto colateral» en el tratamiento de una alergia durante el día, mientras que el efecto hipnosedante puede ser útil durante la noche si el paciente padece de insomnio.

La toxicidad por sobredosis es el efecto tóxico previsible que aparece tras la administración de dosis superiores al margen terapéutico en un paciente determinado. En parte, se superpone con la toxicidad por efectos colaterales, especialmente en fármacos con un índice terapéutico pequeño. La gravedad de la reacción suele relacionarse con la dosis (p. ej., la hemorragia por anticoagulantes orales o las convulsiones por anestésicos locales). Cierta toxicidad por sobredosis puede deberse a la acumulación del fármaco como consecuencia de la eliminación renal ineficaz o de un metabolismo hepático inadecuado en un paciente determinado.

La alergia a fármacos no está relacionada con las dosis administradas, son bastante comunes y causan toxicidad grave. Las reacciones alérgicas dependen de la reactividad alterada del paciente como consecuencia de su contacto previo con un fármaco que desempeña el papel de antígeno o alergeno. Los síntomas y signos que aparecen están determinados por interacciones antígeno-anticuerpo y son independientes de las propiedades farmacológicas del fármaco. Las reacciones alérgicas no son totalmente imprevisibles; una historia clínica cuidadosa y las pruebas cutáneas apropiadas pueden sugerir qué pacientes tienen riesgo.

La idiosincrasia es un término impreciso que se ha empleado para clasificar las reacciones adversas e inesperadas que se producen en un pequeño porcentaje de pacientes expuestos al fármaco. Las reacciones idiosincrásicas no están relacionadas con los efectos conocidos del fármaco y no tienen naturaleza alérgica. La hemólisis aguda debida a sulfamidas, la neuropatía periférica por isoniazida y la anemia aplásica debida al cloranfenicol son ejemplos de reacciones idiosincrásicas. La idiosincrasia se ha definido como la reactividad anormal al fármaco determinada genéticamente, pero no todas las reacciones idiosincrásicas tienen una causa farmacogenética. A medida que se diluciden los mecanismos específicos de algunas reacciones adversas, el término idiosincrasia puede quedar obsoleto. Por ejemplo, la hemólisis que sufren algunas personas que toman sulfamidas, que se ha asociado a una deficiencia en la enzima G6PD, y la neuropatía periférica por isoniazida que sufren algunas personas, unida a una predisposición genética, ya que estos pacientes son acetiladores lentos del fármaco.

Prevención y tratamiento

La prevención de las reacciones adversas requiere familiarizarse con el fármaco empleado y tener cautela con las reacciones potenciales asociadas a él. A menudo se pueden reconocer las de carácter leve antes de que aparezcan efectos graves.

Si hay una reacción adversa, debe determinarse el tipo de efecto y cualquier factor desencadenante (p. ej., la toxicidad por digital derivada de la hipopotasemia debida al tratamiento concomitante con diuréticos). En el caso de las reacciones relacionadas con la dosis, puede ser suficiente su modificación o bien eliminar o reducir los factores desencadenantes. Raras veces es necesario aumentar la velocidad de eliminación del fármaco. En el caso de las reacciones adversas no relacionadas con la dosis, habitualmente se debe retirar el fármaco y evitar la reexposición a él.

CARCINOGÉNESIS

Un carcinógeno es un agente físico o químico que puede producir una neoplasia. Los carcinógenos químicos se definen por la capacidad de desarrollo de tipos de tumores que no se ven en los controles; por una mayor incidencia de algún tumor en los animales expuestos que en los no expuestos, o por la aparición más temprana de tumores en comparación con los controles.

Se acepta que el 90% de los cánceres humanos están provocados por factores ambientales o nutricionales. Éstos incluyen el hábito de fumar, ciertos hábitos dietéticos y la exposición a la luz solar, a productos químicos y a fármacos. Se estima que el 10% restante se debe a factores genéticos, víricos y a las radiaciones.

La identificación de los carcinógenos es difícil. La mayoría de los efectos carcinogénicos de los productos químicos tienen un período de latencia prolongado; no es raro que transcurran entre 20 y 30 años antes de que se desarrollen los tumores. Estos efectos retardados raramente se detectan en los primeros ensayos clínicos de los nuevos fármacos. Las sustancias químicas capaces de producir cáncer en los animales de laboratorio tienen estructuras diversas, lo que sugiere que muy probablemente hay numerosos mecanismos involucrados en la inducción de un cáncer. Se cree que la carcinogénesis depende de diferentes promotores químicos y que es un proceso multifásico, desde el inicio de los cambios celulares hasta el desarrollo y proliferación de las células tumorales. La mayoría de los carcinógenos son compuestos arreactivos (procarcinógenos o carcinógenos secundarios) que se convierten en carcinógenos primarios en el organismo.

Se ha propuesto la división de los carcinógenos en genotóxicos y epigénicos. Entre los compuestos genotóxicos se incluyen todos los carcinógenos primarios y de acción directa, así como los procarcinógenos o carcinógenos secundarios. Las sustancias genotóxicas funcionan como reactantes electrofílicos que alteran directamente el ADN, produciendo una célula anormal (iniciación). Las sustancias epigénicas son los carcinógenos para los que no hay evidencia de genotoxicidad. Esta categoría incluye la mayoría de los fármacos carcinógenos identificados, asbestos y sílice, muchas hormonas e inmunosupresores y el grupo de compuestos denominados cocarcinógenos y promotores (v. tabla 142-2), que no son carcinógenos per se, pero que potencian los efectos de un carcinógeno. Los carcinógenos epigénicos pueden actuar permitiendo el crecimiento y desarrollo de células tumorales latentes.

La detección del potencial carcinogénico de un fármaco con baja incidencia tumoral constituye un problema grave durante la fase de evaluación de los nuevos fármacos. Por ejemplo, es normal que en cualquier estudio, cualquiera que sea la dosis, se empleen 100 animales (para que alcanzara significación estadística, la incidencia de desarrollo de tumores debería ser del 4%, que es extremadamente elevada para la mayoría de los fármacos). Los estudios de mutagenicidad a corto plazo están siendo un método eficaz y razonable de detección de potenciales carcinógenos antes de que se lleven a cabo los estudios en la especie humana a gran escala y pueden, incluso, llegar a ser mejores predictores de carcinogenicidad en humanos.

Deberían evitarse los fármacos con un elevado potencial carcinogénico, pero las decisiones terapéuticas dependen de la relación beneficio-riesgo. Por ejemplo, a pesar de que los quimioterápicos alquilantes son potentes carcinógenos en
diversas especies animales, sería poco lógico rechazarlos en un paciente con una enfermedad potencialmente mortal. Es una situación análoga a la exposición a radiaciones X, que también tiene un alto potencial carcinogénico.

Se emplean pocos fármacos para los que exista una evidencia sólida de que son carcinógenos en la especie humana. Raras veces, los anticonceptivos orales producen adenomas hepáticos, tumores benignos desde el punto de vista de su crecimiento, pero que son extremadamente vasculares y pueden producir hemorragias mortales. Algunos autores han hecho referencia a la asociación entre la reserpina y el carcinoma de mama basándose en estudios de caso control, pero este hallazgo no se ha podido confirmar por medio de estudios de cohorte. Existen pruebas convincentes de que algunos productos químicos no farmacológicos son carcinógenos. Esta evidencia incluye asociaciones como aflatoxinas y hepatoma, cloruro de vinilo y hemangiosarcoma hepático, brea de carbón y cáncer cutáneo, humo de cigarrillo y carcinoma pulmonar, y tintes de anilina y tumores vesicales.

RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO

En cada tentativa terapéutica hay que contraponer los riesgos potenciales a los beneficios para el paciente, considerando los efectos cualitativos y cuantitativos de utilizar un fármaco y el resultado a esperar si no se administra. El tratamiento farmacológico sólo está justificado si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales. Esta decisión depende de un adecuado conocimiento clínico del paciente, de la enfermedad y de su historia natural y del fármaco y sus posibles efectos adversos.

Aunque la expresión «relación beneficio-riesgo» resulta práctica y se emplea a menudo en un paciente determinado, no existen predicciones numéricas del beneficio o del riesgo y nunca se realiza la división matemática (para obtener la relación). Resulta más adecuado hacer referencia al análisis del beneficio y del riesgo. Muchos factores deben tenerse en cuenta en el análisis del beneficio y del riesgo para un paciente determinado. Cada paciente reacciona de forma diferente a los fármacos y sustancias químicas. Entre los factores relacionados con el paciente están la edad, el sexo, el embarazo o la edad fértil, la ocupación, las circunstancias sociales y los rasgos genéticos. Cualquier factor solo o en combinación puede modificar la magnitud de los riesgos y de los beneficios a través de la influencia sobre el curso y la gravedad de la enfermedad o de la respuesta a la medicación. Por ejemplo, pacientes muy jóvenes o muy mayores con neumonía que requieren un tratamiento agresivo tienen un peor pronóstico; la sensibilidad del feto a fármacos que pueden ser relativamente seguros en una mujer no embarazada, y la exposición industrial a organofosforados o el déficit genético de colinesterasa que suponen un aumento de la sensibilidad a los relajantes musculares despolarizantes. Un paciente de 60 años con aterosclerosis, flujo cerebral deficiente y una PA de 200/120 mm Hg necesita un tratamiento antihipertensivo distinto del requerido por un paciente joven con la misma PA, ya que precisa un efecto terapéutico adicional: restaurar el flujo sanguíneo cerebral en presencia de aterosclerosis.

Factores relacionados con la enfermedad como el curso, la duración, la mortalidad y la morbididad influyen sobre los beneficios y los riesgos del tratamiento. Tiene poco sentido tratar una enfermedad autolimitada que provoca escasa debilidad (como un herpes labial) con un fármaco sistémico potente (p. ej., vidarabina); por el contrario, este fármaco puede estar justificado en el caso de una encefalopatía herpética que, de otra forma, suele ser mortal. Los quimioterápicos son potentes y generalmente producen efectos colaterales debilitantes; sin embargo, tales fármacos son necesarios en muchas ocasiones para el tratamiento de neoplasias u otras enfermedades graves.

Entre los factores farmacológicos se incluyen la frecuencia, la gravedad y la predicibilidad de las reacciones adversas; la relación entre éstas y la dosis, los medios que permiten prevenirlas o tratarlas y la disponibilidad de tratamientos alternativos. Por ejemplo, la anafilaxia por penicilina es rara, pero potencialmente mortal, y algunas veces se puede evitar por medio de una anamnesis farmacológica adecuada y realizando las pruebas cutáneas oportunas. Si aparece una anafilaxis y el médico está preparado para ello, es posible establecer un tratamiento apropiado. Por tanto, no se debería evitar la administración de penicilina en las faringitis por estreptococos por temor a una reacción anafiláctica. Por otro lado, la anemia aplásica debida al cloranfenicol también es mortal y relativamente rara, pero a menudo resulta irreversible y no es previsible. Por tanto, a pesar de que el cloranfenicol también es eficaz en el tratamiento de la faringitis por estreptococos, existen alternativas más seguras y no está justificado su uso, Sin embargo, en enfermedades graves como la meningitis por Haemophilus influenzae existen pocos fármacos alternativos y puede estar justificado administrar cloranfenicol.

También se debe conocer la eficacia de un fármaco, incluyendo la previsión de una respuesta favorable, si el efecto es sintomático o curativo, la relación con la dosis y la duración del efecto beneficioso. La leucemia linfoblástica aguda en niños responde a una combinación agresiva de quimioterápicos, y está justificada. Sin embargo, se discute el empleo de quimioterapia agresiva en neoplasias como el carcinoma gástrico, puesto que la respuesta es mala y la quimioterapia puede aumentar la morbilidad. El uso racional de combinaciones de fármacos puede aumentar los beneficios y reducir los riesgos. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, el uso de un diurético tiacídico con un bloqueante adrenérgico contrarresta la tendencia del bloqueante adrenérgico de producir retención de fluidos debido a la hipotensión, y el uso de potasio con furosemida contrarresta la tendencia de la furosemida de producir excesiva pérdida de potasio e hipocalemia.