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36 / ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA

El hígado es el órgano de mayor tamaño y complejidad metabólica del organismo. Está constituido por numerosas unidades microscópicas, denominadas clásicamente lobulillos, rodeadas por las tríadas portales y las venas centrales. Según Rappaport, no obstante, la división funcional del hígado es fisiológica: cada tríada portal es concebida como el centro, no la periferia, de una unidad microvascular funcional o ácino. Cada ácino está dividido en tres zonas según la distancia desde los vasos nutricios; la región de la zona central clásica del lobulillo es en realidad la periferia (zona 3) de dos o más ácinos.

Con fines clínicos, el hígado se puede estudiar en términos de irrigación sanguínea, hepatocitos, vías biliares, células de revestimiento sinusoidales y matriz extracelular. La irrigación sanguínea hacia el hígado procede tanto de la vena porta como de la arteria hepática; la primera suministra aproximadamente un 75% del flujo total, que es de 1.500 ml/min. Las ramas pequeñas de cada vaso, la vénula porta terminal y la arteriola hepática terminal, entran en cada ácino por la tríada portal (zona 1). La sangre mezclada fluye después a través de los sinusoides, entre las placas de hepatocitos. Los nutrientes se intercambian a través de los esPacios de Disse, que separan los hepatocitos del revestimiento sinusoidal poroso. El flujo de los sinusoides de ácinos adyacentes se reúne en las vénulas hepáticas terminales (venas centrales, zona 3). Estos vasos diminutos coalescen y forman en último término la vena hepática, que transporta toda la sangre eferente hacia la vena cava inferior. Una rica dotación de vasos linfáticos drena también el hígado. La interferencia con la irrigación sanguínea hepática es frecuente en la cirrosis y en otras enfermedades crónicas, y suele manifestarse por hipertensión portal (v. cap. 38).

Los hepatocitos (células parenquimatosas) constituyen la mayor parte del hígado. Estas células poligonales están situadas cerca de los sinusoides llenos de sangre, y están organizadas en láminas o placas que irradian desde cada tríada portal hacia las venas centrales adyacentes. Los hepatocitos representan el papel central del hígado en el metabolismo. Sus importantes funciones comprenden: formación y excreción de la bilis; regulación de la homeostasis de los hidratos de carbono; síntesis de lípidos y secreción de lipoproteínas plasmáticas; control del metabolismo del colesterol; formación de urea, albúmina sérica, factores de la coagulación, enzimas y muchas otras proteínas, y metabolismo y desintoxicación de fármacos y otras sustancias extrañas. Los hepatocitos de diferentes regiones del ácino manifiestan una heterogeneidad metabólica al realizar esos complejos procesos (p. ej., la gluconeogénesis es principalmente una función de las células de la zona 1, mientras que la glicólisis se produce sobre todo en las células de la zona 3). En la mayoría de las hepatopatías tiene lugar algún grado de disfunción hepatocelular y se producen anomalías diversas clínicas y de laboratorio.

Las vías biliares se inician en forma de diminutos canalículos biliares formados por los hepatocitos adyacentes. Estas estructuras revestidas de microvellosidades coalescen progresivamente formando conductillos, conductos biliares interlobulillares y conductos hepáticos mayores. Por fuera de la porta hepática, el conducto hepático principal se une al conducto cístico que procede de la vesícula biliar para formar el colédoco, el cual drena en el duodeno. La interferencia con
el flujo de bilis en cualquier parte a lo largo de esta vía produce el cuadro clínico y bioquímico característico de la colestasis (
v. cap. 38).

Las células de revestimiento de los sinusoides incluyen al menos cuatro tipos de células: células endoteliales, células de Kupffer, células perisinusoidales almacenadoras de grasa y células foveolares. 1) Las células endoteliales difieren de las que se encuentran en los endotelios de otras partes del organismo en que carecen de membrana basal y contienen numerosos poros (fenestrae), permitiendo así el intercambio de nutrientes y macromoléculas con los hepatocitos contiguos a través de los esPacios de Disse. Las células endoteliales realizan también la endocitosis (internalización) de diversas moléculas y partículas, sintetizan proteínas que influyen sobre la matriz extracelular y representan un papel en el metabolismo de las lipoproteínas. 2) Las células fusiformes de Kupffer revisten los sinusoides hepáticos y constituyen una parte importante del sistema reticuloendotelial; proceden de precursores de la médula ósea y funcionan como los macrófagos tisulares. Las principales funciones son la fagocitosis de partículas extrañas, la eliminación de endotoxinas y otras sustancias nocivas y la modulación de la respuesta inmunológica. A causa del contenido en células de Kupffer y de su rica irrigación sanguínea, el hígado suele afectarse secundariamente en infecciones y otros trastornos sistémicos. 3) Las células almacenadoras de grasa perisinusoidales (células de Ito) almacenan vitamina A, sintetizan diversas proteínas de la matriz y pueden transformarse en fibroblastos en respuesta a lesiones del hígado. Probablemente son el principal origen de la fibrosis hepática. 4) Se cree que las raras células foveolares son linfocitos tisulares con funciones celulares citotóxicas naturales (natural killer). Su papel en los trastornos hepáticos es desconocido.

La matriz extracelular del hígado incluye la trama de reticulina del órgano, que está constituida por varias formas moleculares de colágeno, laminina, fibronectina y otras glucoproteínas extracelulares. Las interacciones y funciones de la matriz no son del todo conocidas.

Las enfermedades específicas tienden a afectar a esos componentes con patrones predecibles, a menudo con consecuencias características clínicas y bioquímicas (p. ej., la hepatitis vírica aguda se manifiesta principalmente mediante una lesión hepatocelular, la cirrosis biliar primaria por una alteración de la secreción biliar y la cirrosis criptogénica por fibrogénesis y una interferencia resultante con el flujo vascular). Algunas enfermedades (p. ej., la hepatopatía alcohólica grave) afectan a todas las estructuras del hígado y producen alteraciones funcionales múltiples.

Los síntomas de las hepatopatías son casi siempre un reflejo de la necrosis hepatocelular o del deterioro de la secreción biliar. Estos defectos suelen ser reversibles, y el hígado tiene una notable caPacidad de regeneración en respuesta a la lesión hepatocelular. Los mecanismos de la necrosis hepatocelular son extremadamente complicados; la atención se ha concentrado recientemente sobre la apoptosis, una forma de muerte celular programada regulada por el material genético de la célula y las vías de señalización de la matriz. Incluso una extensa necrosis en placas puede resolverse por completo (p. ej., en la hepatitis vírica aguda). Sin embargo, pueden producirse una regeneración incompleta y fibrosis a partir de lesiones confluentes que abarcan ácinos enteros, o por una lesión crónica evolutiva menos intensa. La fibrosis no causa síntomas por sí misma; las manifestaciones clínicas suelen estar causadas por la hipertensión portal resultante.