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42 / HEPATITIS

Inflamación del hígado caracterizada por una necrosis difusa o focal que afecta a todos los ácinos.

Las principales causas de hepatitis son los virus específicos de la hepatitis, el alcohol (v. cap. 40) y los fármacos (v. cap. 43). Causas menos frecuentes son otros virus (p. ej., mononucleosis infecciosa, fiebre amarilla, citomegalovirus) y la leptospirosis. Las infecciones parasitarias (como esquistosomiasis, paludismo, amebiasis) afectan al hígado, pero no causan una verdadera hepatitis. Las infecciones y los abscesos piógenos también se consideran generalmente problemas independientes. La afectación del hígado en la tbc y otras infiltraciones granulomatosas se denomina a veces hepatitis granulomatosa (v. cap. 45), pero los rasgos clínicos, bioquímicos e histológicos difieren de los de la hepatitis difusa.

Diversas infecciones sistémicas y otras enfermedades pueden producir pequeñas áreas de necrosis e inflamación del hígado. Esta hepatitis reactiva inespecífica origina anomalías menores de la función hepática, pero suelen ser asintomáticas. La inflamación no infecciosa del hígado y algunas infecciones hepáticas se describen en sus secciones respectivas y se resumen en la tabla 42-1.

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

Inflamación difusa del hígado causada por virus hepatotrópicos específicos.

(V. también Infección neonatal por el virus de la hepatitis B en Infecciones neonatales, cap. 260.)

Este grupo de enfermedades frecuentes e importantes de distribución mundial comparte rasgos clínicos, bioquímicos y morfológicos, pero tiene diferentes etiologías víricas.

Etiología y características de los virus

Parecen ser responsables al menos seis virus específicos (tabla 42-2). Las infecciones hepáticas causadas por otros virus (p. ej., Epstein-Barr, fiebre amarilla, citomegalovirus) se consideran trastornos distintos y generalmente no se denominan hepatitis vírica aguda.

El virus de la hepatitis A (VHA) es un picornavirus ARN de cadena única. El antígeno del virus sólo se encuentra en el suero, las heces y el hígado durante la infección aguda. El anticuerpo IgM aparece en los comienzos de la enfermedad, pero disminuye en varias semanas seguido del desarrollo del anticuerpo IgG protector (anti-HA), que habitualmente persiste durante toda la vida. Así pues, el anticuerpo IgM es un marcador de la infección aguda, mientras que el anticuerpo IgG indica simplemente una exposición previa al VHA e inmunidad frente a la infección recurrente. El VHA desaparece siempre tras la infección aguda; a diferencia de los virus de las hepatitis B y C, el VHA no tiene un estado conocido de portador crónico y no representa ningún papel en la producción de hepatitis crónica o cirrosis.

El virus de la hepatitis B (VHB) es el agente etiológico más minuciosamente estudiado y complejo. La partícula infecciosa de Dane consiste en un núcleo central (core) del virus más una envoltura superficial externa (nucleocápside). El core contiene ADN bicatenario circular y ADN-polimerasa y se replica en el interior de los núcleos de los hepatocitos infectados. La envoltura superficial se añade en el citoplasma y, por razones desconocidas, se produce con gran exceso; puede detectarse en el suero por métodos inmunológicos como antígeno de superficie del VHB (HBsAg), antes denominado antígeno Australia.

Existen al menos tres sistemas antígeno-anticuerpo distintos íntimamente relacionados con el VHB:

1. El antígeno HBsAg está asociado con la envoltura superficial del virus; su presencia en el suero suele ser la primera evidencia de una infección aguda por el VHB e implica la infecciosidad de la sangre. (Varios subtipos del antígeno son de interés epidemiológico, pero de escasa importancia clínica.) El HBsAg aparece característicamente durante el período de incubación, en general 1 a 6 sem antes de que comience la afección clínica o bioquímica, y desaparece durante la convalecencia. El correspondiente anticuerpo protector (anti-HBs) aparece semanas o meses después, tras la recuperación clínica, y suele persistir toda la vida; así pues, su detección indica una infección antigua por el VHB y una inmunidad relativa. Hasta en un 10% de los Pacientes, el HBsAg persiste durante la infección aguda, y el anti-HBs no aparece; estos Pacientes suelen desarrollar hepatitis crónica o convertirse en portadores asintomáticos del virus.

2. El antígeno del core (HBcAg) está asociado con el núcleo central del virus. Puede encontrarse en las células hepáticas infectadas, pero no es detectable en el suero excepto mediante técnicas especiales que fragmentan la partícula de Dane. El anticuerpo al HBcAg (anti-Hbc) aparece generalmente al comienzo de la enfermedad clínica; posteriormente los títulos disminuyen gradualmente, habitualmente durante años o toda la vida. Su presencia junto al anti-HBs no tiene más significación que la de indicar una infección previa por el VHB. Se encuentra también con regularidad en los portadores de HBsAg crónicos, que no organizan una respuesta anti-HBs. En la infección crónica, el anti-HBc es principalmente de la clase IgG, mientras que en la infección aguda predomina el anti-HBc de la clase IgM. A veces el anti-HBc es el único marcador de una infección por VHB reciente, lo que refleja la existencia de una «ventana» entre la desaparición del HBsAg y la aparición del anti-HBs.

3. El antígeno e (HBeAg) parece ser un péptido derivado del core del virus. Sólo se detecta en sueros HBsAg-positivos y tiende a ser paralelo a la producción de ADN-polimerasa. La presencia de HbeAg refleja, por tanto, una replicación vírica más activa y está generalmente asociado a una infecciosidad mayor de la sangre y a una probabilidad de progresión mayor a la hepatopatía crónica. Por el contrario, la presencia del anticuerpo correspondiente (anti-Hbe) señala una infecciosidad relativamente más baja y presagia generalmente un pronóstico benigno.

El virus de la hepatitis D (VHD), o agente delta, es un virus ARN defectuoso singular que sólo puede replicarse en presencia del VHB, nunca solo. Aparece en forma de coinfección con el virus de la hepatitis B aguda o como una sobreinfección en la hepatitis B crónica establecida. Los hepatocitos infectados contienen partículas delta revestidas de HBsAg. La prevalencia del VHD tiene una amplia variabilidad geográfica, con bolsas endémicas en varios países. Los drogadictos están en un riesgo relativamente alto, pero el VHD (a diferencia del VHB) no se ha difundido con amplitud en la comunidad homosexual. Clínicamente, la infección por el VHD se manifiesta típicamente por una hepatitis B aguda de gravedad inusitada (hasta un 50% de los casos de hepatitis B fulminante se asocian con una coinfección por el VHD), una exacerbación aguda en portadores crónicos del VHB (sobreinfección) o un curso relativamente agresivo de la hepatitis B crónica.

Se sabe actualmente que el virus de la hepatitis C (VHC) causa la mayoría de los casos de la que se denominaba antes hepatitis no A-no B (NANB). Este agente ARN monocatenario análogo a los flavivirus causa una gran mayoría de las hepatitis NANB postransfusionales o esporádicas. Existen múltiples subtipos del VHC con secuencias de nucleótidos (genotipos) variados; estos subtipos varían geográficamente y representan un papel en la virulencia de la enfermedad. El VHC puede también modificar su patrón de nucleótidos con el tiempo en una persona infectada (cuasi especies); esta tendencia dificulta el desarrollo de vacunas.

La mayoría de los casos de hepatitis C son subclínicos, incluso en el estado agudo. La infección tiene una incidencia de cronicidad (alrededor de un 75%) muy superior a la de la hepatitis B. Por ello, la hepatitis C se descubre a menudo por la detección fortuita del anti-VHC en personas aparentemente sanas.

El virus de la hepatitis E (VHE) es un agente ARN responsable de brotes de hepatitis aguda epidémica, transmitidos a menudo por el agua. Los brotes se han producido exclusivamente en países en vías de desarrollo. La infección puede ser grave, sobre todo en las mujeres embarazadas, pero no se presenta cronicidad y no se conoce el estado de portador.

El virus de la hepatitis G (VHG) es un nuevo agente análogo a los flavivirus que se ha detectado en algunos casos de hepatitis no-A-E. El VHG se puede transmitir al parecer por la sangre y puede ser responsable de algunos casos de hepatitis crónica. El papel del VHG y otros agentes no identificados en casos de hepatitis inexplicada sigue siendo oscuro.

Epidemiología

El VHA se propaga principalmente por contacto fecal-oral; también son infecciosas la sangre y las secreciones. La eliminación fecal del virus se produce durante el período de incubación y suele cesar unos pocos días después del comienzo de los síntomas; por tanto, la infecciosidad suele haber cesado ya al diagnosticar la hepatitis A. Se producen epidemias hídricas y alimentarias, especialmente en países subdesarrollados. A veces es responsable el hecho de comer marisco crudo contaminado. También son frecuentes los casos esporádicos, que suelen ser el resultado de contactos de unas personas con otras. La mayoría de las infecciones son subclínicas o no identificadas, y los estudios de población del anti-HA han puesto de manifiesto una exposición notablemente generalizada que varía con la edad, el nivel socioeconómico, la geografía y otros factores. En algunos países han estado expuestos >75% de los adultos.

El VHB se transmite a menudo por vía parenteral, típicamente por sangre contaminada o sus productos. La detección selectiva de rutina en la sangre del donante del HBsAg ha reducido drásticamente la infección postransfusional por el VHB, pero la transmisión a través de agujas compartidas por drogadictos sigue siendo un problema importante. El riesgo aumenta en los Pacientes con diálisis renal y en las unidades de oncología, y para el personal del hospital en contacto con sangre. La propagación no parenteral se produce tanto entre personas heterosexuales como en los compañeros varones homosexuales y en instituciones cerradas (p. ej., las de deficientes mentales y las prisiones), y los modos de adquisición son a menudo desconocidos. El papel de la transmisión por picaduras de insectos es dudoso. Muchos casos de hepatitis B aguda suceden esporádicamente sin un origen conocido. Los estudios del anti-HBs han demostrado que la infección no diagnosticada antes es frecuente, pero mucho menos extendida que la del VHA.

Los portadores crónicos del VHB proporcionan un reservorio de infección universal. La prevalencia varía según diversos factores, incluida la geografía (p. ej., <0,5% en Norteamérica y en Europa septentrional, >10% en algunas zonas del Lejano Oriente). La transmisión vertical de la madre al lactante es en parte responsable, sobre todo allí donde la prevalencia es alta (v. Trastornos hepáticos, cap. 251).

El VHB está asociado con un amplio espectro de hepatopatías, desde un estado de portador subclínico a hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Tiene también una asociación poco conocida con varios trastornos primariamente no hepáticos, como la poliarteritis nodosa y otras colagenopatías vasculares, la glomerulonefritis membranosa, la crioglobulinemia mixta esencial y la acrodermatitis papulosa de la infancia. El papel patogénico del VHB en estos trastornos no está claro, pero en algunos Pacientes existe deposición de inmunocomplejos que contienen el antígeno vírico.

El VHC causa al menos un 80% de los casos de hepatitis postransfusional y una importante proporción de casos de hepatitis aguda esporádica. También está implicado en muchos casos de hepatitis crónica, cirrosis criptogénica y carcinoma hepatocelular no relacionado con el VHB. La infección se adquiere con mucha frecuencia a través de la sangre, sea por transfusión o por uso de fármacos i.v. Puede haber transmisión sexual y vertical de la madre al lactante, pero, al contrario que el VHB, es relativamente rara. Una pequeña proporción de personas aparentemente sanas son portadoras crónicas de VHC y tienen a menudo una hepatitis crónica subclínica o incluso una cirrosis. La prevalencia varía con la geografía y otros factores epidemiológicos, incluido el uso previo de drogas ilegales.

El VHC se asocia con crioglobulinemia mixta esencial, porfiria cutánea tarda (alrededor de un 60 a 80% de los Pacientes con porfiria tienen el VHC, pero sólo unos pocos Pacientes con VHC desarrollan porfiria) y quizá glomerulonefritis y otros trastornos «inmunitarios»; los mecanismos son inciertos. Además, hasta un 25% de los Pacientes con hepatopatía alcohólica albergan también el VHC. No están claras las razones de esta inesperadamente frecuente asociación, porque el abuso simultáneo de alcohol y drogas sólo explica una parte de los casos. Es posible que el VHC actúe sinérgicamente exacerbando la lesión hepática inducida por el alcohol, y viceversa.

El VHE es responsable de epidemias ocasionales de hepatitis aguda en áreas subdesarrolladas; estas epidemias parecen tener características similares a las del VHA. También hay casos esporádicos, probablemente por medio de transmisión entérica. Algunos casos esporádicos de hepatitis aguda y crónica permanecen sin explicación y están sin duda causados por el VHG u otros agentes no-A-E desconocidos.

La infección por el VHA tiene un período de incubación aproximado de 2 a 6 sem; la infección por el VHB, unas 6 a 25 sem, y la del VHC, alrededor de 3 a 16 sem. Se afectan individuos de cualquier edad, aunque la infección por el VHA es más frecuente en niños y adultos jóvenes.

Anatomía patológica

Independientemente del agente causal, todos los ácinos hepáticos están afectados por desaparición irregular de células, necrosis hepatocelular acidofílica y un infiltrado de células inflamatorias mononucleares. La evidencia histológica de regeneración existe incluso en los casos incipientes. La trama de reticulina subyacente suele estar conservada, y se produce la recuperación histológica completa a no ser que exista una necrosis extensa que abarque ácinos enteros. En la mayoría de los casos la histopatología es similar cualquiera que sea el virus específico; la hepatitis B se puede diagnosticar a veces por la presencia de hepatocitos con aspecto de vidrio deslustrado (causada por citoplasma repleto de HBsAg) y mediante tinciones inmunológicas especiales de los componentes del virus. Sin embargo, estos hallazgos son paradójicamente raros en la hepatitis B aguda y son mucho más típicos en la infección por VHB crónica. La etiología por el virus VHG se puede inferir a veces a partir de signos morfológicos poco perceptibles.

Síntomas y signos

La hepatitis varía desde una afección menor análoga a un resfriado hasta una insuficiencia hepática fulminante y mortal, en función de la respuesta inmunitaria del Paciente y otros factores virus-huésped insuficientemente conocidos (v. Variantes de la hepatitis vírica aguda, más adelante).

La fase prodrómica suele iniciarse bruscamente con anorexia intensa (una manifestación temprana característica es el rechazo del fumador hacia los cigarrillos), malestar, náuseas y vómitos y a menudo fiebre. A veces se producen erupciones urticariformes y artralgias, sobre todo en la infección por el VHB. Después de 3 a 10 d, la orina se oscurece y aparece después ictericia (la fase ictérica). En este momento regresan característicamente los síntomas sistémicos y el Paciente se siente mejor a pesar del agravamiento de la ictericia. Pueden aparecer signos clínicos de colestasis. La ictericia suele ser máxima en 1 a 2 sem y después palidece durante una fase de recuperación de 2 a 4 sem.

La exploración física muestra un grado variable de ictericia. El hígado suele aumentar de tamaño y es a menudo doloroso a la presión, pero el borde sigue siendo blando y liso. Existe una leve esplenomegalia en un 15 a 20% de los Pacientes. Los signos de hepatopatía crónica no se objetivan en los casos no complicados.

Datos de laboratorio

Las espectaculares elevaciones de las aminotransferasas son el signo característico de la enfermedad. Aparecen valores altos al principio de la fase prodrómica, son máximos antes de que lo sea la ictericia y caen lentamente durante la fase de recuperación. La AST y la ALT son típicamente de 500 a 2.000 UI/l, aunque la correlación con la gravedad clínica es escasa. La ALT está característicamente más elevada que la AST, pero esto tiene sólo un valor limitado en la diferenciación con la hepatitis alcohólica, en la cual es habitual lo contrario. La presencia de bilirrubina en la orina suele preceder a la ictericia; su detección precoz es valiosa para el diagnóstico. El grado de hiperbilirrubinemia es variable y el fraccionamiento de la bilirrubina no tiene interés clínico. La fosfatasa alcalina aumenta sólo moderadamente, salvo si la colestasis es intensa. Una prolongación importante del tiempo de protrombina es infrecuente y presagia una afectación grave. El recuento de leucocitos suele estar en el límite inferior de la normalidad y una extensión de sangre muestra a menudo algunos linfocitos atípicos.

Diagnóstico

La hepatitis imita en la fase prodrómica diversas afecciones seudogripales y es difícil de diagnosticar. (Para abordar el diagnóstico de la ictericia, v. cap. 38.) La hepatitis por fármacos o tóxica se diferencia por los antecedentes. Un dolor faríngeo, unas adenopatías difusas y una linfocitosis atípica intensa en la fase prodrómica inclinan el diagnóstico hacia la mononucleosis infecciosa. La hepatitis alcohólica la sugieren los antecedentes de consumo de alcohol, un comienzo más gradual de los síntomas y la presencia de arañas vasculares u otros signos de hepatopatía crónica. Además, los valores de las aminotransferasas superan rara vez las 300 UI/l, incluso en los casos graves, y, a diferencia de lo que sucede en la hepatitis vírica, la AST está típicamente más elevada que la ALT. Los tumores y la obstrucción extrahepática suelen distinguirse con facilidad de la hepatitis, pero a veces son más difíciles de descartar. No suele ser indispensable la biopsia hepática, pero debe tenerse en cuenta si el diagnóstico es dudoso, si la evolución clínica es atípica o excesivamente prolongada, si hay arañas vasculares, eritema palmar u otros indicios de hepatopatía crónica o si aparecen complicaciones (p. ej., encefalopatía, retención de líquidos).

La hepatitis A se diagnostica mediante la detección del anticuerpo IgM; como se señaló antes, el anticuerpo anti-HA IgG sólo es un marcador de una exposición remota y no indica una infección por el VHA actual. La hepatitis B se diagnostica específicamente mediante la identificación del HBsAg en el suero, con o sin anti-HBc. El fracaso de la detección de HBsAg no descarta del todo la hepatitis B, porque la antigenemia puede ser pasajera; en esos casos, la presencia aislada de anti-Hbc IgM puede establecer el diagnóstico.

El diagnóstico de la hepatitis C se basa en la presencia del anticuerpo sérico (anti-VHC), el cual no es protector e implica infección activa. Las pruebas serológicas de la primera generación eran a menudo falsamente positivas, pero las pruebas más recientes de segunda y tercera generación son más fiables. El anticuerpo anti-VHC aparece a menudo varias semanas después de la infección aguda, por lo que una prueba negativa no excluye una infección reciente. Algunos laboratorios pueden detectar con gran sensibilidad y cuantificar el ARN-VHC, pero este procedimiento no se ha difundido aún con amplitud.

Pronóstico

En general la hepatitis se resuelve espontáneamente después de 4 a 8 sem. Es menos seguro un pronóstico favorable en la infección por el VHB que por el VHA, sobre todo en los ancianos y después de una transfusión, cuando la mortalidad puede alcanzar un 10 a 15%. El curso de la hepatitis C tiene una tendencia mayor a fluctuar, a veces con oscilaciones de los niveles de aminotransferasas en forma de «montaña rusa» durante varios meses o años.

Excepto en raros casos fulminantes, la hepatitis A se resuelve invariablemente, aunque a veces existen recrudescencias tempranas; no se presenta, ni hepatopatía crónica progresiva ni cirrosis. La cronicidad se produce en un 5 a 10% de las infecciones por el VHB. Existe una inflamación persistente leve, hepatitis crónica plenamente desarrollada con eventual cirrosis y un estado subclínico de portador crónico. La infección crónica por el VHB puede llevar finalmente a un carcinoma hepatocelular (v. en Cáncer hepático primario, cap. 47). La hepatitis C tiene la máxima probabilidad de cronicidad, hasta en un 75 a 80%, aun cuando la afección inicial (paradójicamente) suele parecer leve. La hepatitis crónica resultante es generalmente benigna y subclínica, pero se desarrolla finalmente cirrosis en al menos un 20% de los Pacientes; ésta puede tardar décadas en aparecer. El carcinoma hepatocelular representa un riesgo en la cirrosis inducida por el VHC, aunque en los casos de infección crónica no cirróticos los tumores se presentan sólo excepcionalmente (a diferencia del caso de infección por el VHB).

Profilaxis

La higiene personal contribuye a prevenir la propagación del VHA. Es preciso manipular con cuidado la sangre de los Pacientes con hepatitis aguda, y las heces de los Pacientes con hepatitis A deben considerarse infecciosas. Aunque en tiempos pasados se insistía demasiado en el aislamiento de los Pacientes, tiene poco efecto en la prevención del VHA y carece de valor en la enfermedad por el VHB o el VHC. La infección postransfusional se minimiza evitando transfusiones innecesarias, utilizando voluntarios en lugar de donantes retribuidos y realizando una detección sistemática de todos los donantes en busca de HBsAg y anti-VHC. La detección selectiva está disponible casi universalmente y ha reducido de forma espectacular, aunque no eliminado, las hepatitis B y C de origen yatrogénico.

El valor de la profilaxis pasiva con preparados de g-globulina es objeto de discusión; la mayor parte de la incertidumbre es subyacente a la variabilidad de los títulos de anticuerpos. La inmunoglobulina estándar, denominada antes globulina sérica inmune, protege contra la hepatitis A clínicamente manifiesta, y debe administrarse a todas las personas en contacto domiciliar con los Pacientes en cuestión; se recomiendan generalmente 0,02 ml/kg i.m., pero algunos expertos aconsejan 0,06 ml/kg (3 a 5 ml en los adultos). La globulina inmune se ha administrado también tradicionalmente a los viajeros que planean una visita prolongada a áreas endémicas, aunque probablemente es una mejor elección la vacuna anti-VHA recientemente disponible. La globulina inmune no es de una eficacia clara contra la hepatitis C. La globulina inmune de la hepatitis B (GIHB) contiene títulos de anticuerpos más altos contra el VHB, pero su elevado coste limita su uso. La GIHB (0,06 ml/kg i.m. a las 24 h y nuevamente 1 mes después) debe administrarse a las personas expuestas a pinchazos accidentales de agujas con sangre HBsAg-positiva y quizá a las personas que mantienen contactos sexuales regulares con los Pacientes de referencia agudos (0,06 ml/kg i.m. a las 2 sem del último contacto); debe emprenderse simultáneamente la vacunación. La GIHB tiene también alrededor de un 70% de eficacia en la prevención de la infección crónica por el VHB en los neonatos de madres HBsAg-positivas; se deben administrar 0,5 ml i.m. a las 12 h del parto, unido a la profilaxis activa mediante la vacunación.

La vacunación contra el VHB proporciona una respuesta anti-Hbs prácticamente constante en receptores normales y una reducción drástica (alrededor de un 90%) en la incidencia de la infección por el VHB; los Pacientes sometidos a diálisis, los Pacientes cirróticos y otros receptores inmunocomprometidos tienen una respuesta menor. Las pocas personas sanas que no desarrollan una respuesta anti-HBs no presentan un defecto inmunológico evidente. Las vacunas disponibles son seguras y los efectos secundarios son mínimos.

Las normas oficiales de vacunación están condicionadas por su elevado coste. La vacunación posterior a la exposición está recomendada en los neonatos de madres HBsAg-positivas (junto con GIHB). Debe administrarse también tras la exposición a pinchazos de agujas con sangre de positividad conocida al HBsAg (junto con GIHB) y en los esposos y los contactos sexuales regulares de casos agudos diagnosticados. La vacunación es ineficaz para eliminar una infección por VHB ya establecida. La profilaxis vacunal previa a la exposición debe administrarse idóneamente a todos los neonatos y los adolescentes. Una vacunación en gran escala de ese tipo reduciría drásticamente el reservorio mundial de portadores del VHB, el enorme lastre de la enfermedad y, con el tiempo, la alta prevalencia de carcinoma hepatocelular en las áreas geográficas de endemicidad elevada. Se necesitan vacunas más baratas antes de que pueda alcanzarse ese objetivo epidemiológico. Como mínimo, la vacunación es aconsejable en personas con alto riesgo de contacto con la hepatitis B, por ejemplo Pacientes y personal de las unidades de hemodiálisis, médicos y demás personal sanitario expuesto a la sangre, odontólogos e higienistas dentales, residentes y personal de instituciones psiquiátricas y varones homosexuales. A medida que los costes disminuyen, se vacunan cada vez más neonatos y adolescentes sin factores de riesgo específicos.

La vacuna contra el VHA está disponible desde fechas recientes; es segura y eficaz y proporciona una protección más prolongada que la globulina inmune profiláctica (probablemente durante varios años). Los viajeros a áreas fuertemente endémicas deben, por tanto, recibirla. No existe vacuna contra el VHC.

Tratamiento

En la mayoría de los casos no se necesita tratamiento especial alguno. El apetito suele volver pasados los primeros días y los Pacientes no precisan reposo en cama. Las restricciones exageradas en cuanto a la dieta y la actividad no tienen base científica. No se necesitan suplementos vitamínicos. En los casos ordinarios están contraindicados los corticosteroides. La mayoría de los Pacientes pueden volver con seguridad a su trabajo una vez desaparecida la ictericia, aun cuando la AST y la ALT no sean del todo normales.

VARIANTES DE LA HEPATITIS VÍRICA AGUDA

La hepatitis anictérica, una afección leve sin ictericia semejante a un resfriado, puede ser la única manifestación clínica de la hepatitis aguda, especialmente en niños con infección por el VHA y en la infección por el VHC. Supera con mucho en frecuencia a la hepatitis «típica», pero el diagnóstico suele pasar inadvertido a no ser que se busquen las elevaciones de AST y ALT.

Se produce una hepatitis recidivante en unos pocos Pacientes durante la fase de recuperación. Esto no implica cronicidad, y el pronóstico sigue siendo generalmente bueno. Sin embargo, las recrudescencias y las fluctuaciones repetidas de las aminotransferasas son relativamente frecuentes en la infección por el VHC y suelen progresar a la cronicidad.

A pesar de la regresión general de la inflamación, la hepatitis colestásica persiste a veces con ictericia, elevación de la fosfatasa alcalina y prurito. Puede ser imprescindible la diferenciación con la obstrucción biliar extrahepática. Lo normal es que finalmente el cuadro remita con el tiempo. La colestiramina, 8 a 16 g/d v.o., puede aliviar el picor.

La hepatitis fulminante, un síndrome raro, se produce generalmente en la infección por VHB o por agentes tóxicos o en la lesión inducida por fármacos; el VHA sólo rara vez es responsable, y el papel del VHC sigue siendo incierto. El rápido empeoramiento clínico al iniciarse una encefalopatía hepática presagia una afección grave; en algunos casos aparece el coma en el curso de unas horas, asociado a veces con edema cerebral. Tiene lugar una necrosis masiva del hígado y una disminución de tamaño del órgano (atrofia amarilla aguda). La hemorragia es frecuente como consecuencia de la insuficiencia hepatocelular y de la coagulación intravascular diseminada. El alargamiento del tiempo de protrombina es un signo de mal pronóstico. Aparece a menudo una insuficiencia renal funcional y suele presagiar la muerte.

En los adultos la supervivencia es infrecuente, aunque se tomen medidas excepcionales; el pronóstico en los niños es menos inexorable. La mejor esperanza de recuperación reside en una meticulosa atención de enfermería y en un cuidadoso control de las complicaciones específicas. Las medidas terapéuticas (p. ej., dosis masivas de corticosteroides, exanguinotransfusión, tratamiento con prostaglandinas) no se han demostrado eficaces. El trasplante hepático urgente tiene un éxito moderado y puede salvar la vida, aunque la selección adecuada del caso y los aspectos logísticos constituyen un desafío. Es digno de mención que los Pacientes que sobreviven espontáneamente suelen recuperarse del todo sin un daño hepático permanente.

La necrosis en forma de puentes, una variedad histológica infrecuente, se caracteriza por zonas de colapso y necrosis que conectan áreas adyacentes portales o centrozonales, o de ambos tipos. Puede ser indistinguible clínicamente de una hepatitis vírica ordinaria, pero se sospecha su presencia por tener una progresión insidiosa en vez de un comienzo brusco y por la aparición gradual de retención de líquidos o de una encefalopatía. La implicación pronóstica de la hepatitis en forma de puentes es motivo de discusión; los Pacientes con hepatitis crónica progresiva proceden en gran parte de este subgrupo, aunque la mayoría de los Pacientes con necrosis en forma de puentes se recuperan del todo. El tratamiento con corticosteroides está en discusión, pero por lo general se estima inadecuado en casos de etiología vírica confirmada.

HEPATITIS CRÓNICA

Gama de trastornos entre la hepatitis aguda y la cirrosis.

Una hepatitis que dura 6 meses suele definirse como crónica, aunque esto sea arbitrario. La complejidad de la terminología ha creado confusión. Hasta hace poco tiempo los casos se clasificaban histológicamente como hepatitis persistente crónica, hepatitis lobulillar crónica o hepatitis activa crónica, con evoluciones y secuelas clínicas diferentes. Sin embargo, gracias al mejor conocimiento de las múltiples causas de la hepatitis crónica, la tendencia actual es especificar en su lugar, si se conoce, la etiología, modificada por la situación histológica (p. ej., hepatitis C crónica con inflamación periportal leve, hepatitis autoinmune con cirrosis precoz).

Etiología y patogenia

El virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) son las principales causas de hepatitis crónica; del 5 al 10% de los casos de hepatitis B (con o sin coinfección por el virus de la hepatitis D) y alrededor de un 75% de los casos de hepatitis C se convierten en crónicos. La infección por el virus de la hepatitis A o por el virus de la hepatitis E no causa hepatitis crónica. El mecanismo de la cronicidad es incierto, pero el efecto citopático directo del virus parece ser sólo de importancia menor, sobre todo en el caso de la infección por el VHB; en su lugar, la lesión hepática parece ser causada en gran parte por una reacción del huésped a la infección mediada por la inmunidad. No está claro cuál es el papel del virus de la hepatitis G en la hepatitis crónica.

Diversos fármacos pueden causar hepatitis crónica, como la isoniazida, la metildopa, la nitrofurantoína y, posiblemente, el paracetamol (v. cap. 43). La patogenia varía según el fármaco y puede reflejar una reacción inmunológica alterada, el efecto de metabolitos intermedios citotóxicos o defectos metabólicos determinados genéticamente.

La rara enfermedad de Wilson puede presentar una hepatitis crónica y debe tenerse en cuenta en niños y adultos jóvenes que padecen ese trastorno (v. en Cobre, cap. 4). La deficiencia de a1-antitripsina produce a veces una hepatitis crónica, aunque es más frecuente una cirrosis inactiva (v. cap. 41).

Numerosos casos son idiopáticos. Una alta proporción de esos casos tiene rasgos inmunológicos destacados; este hecho se considera una variante específica del trastorno (hepatitis autoinmune). Una evidencia abrumadora sugiere como responsables a mecanismos inmunológicos de la lesión hepatocelular en esos Pacientes, incluida la coexistencia de marcadores inmunológicos en el suero, una asociación con los haplotipos HLA-B8 y HLA-DR3, la extensa infiltración periportal con linfocitos T y células plasmáticas, defectos complejos in vitro en la inmunidad celular y las funciones inmunorreguladoras y la existencia de una respuesta al tratamiento con corticosteroides o con fármacos inmunosupresores. A pesar de esto, sigue faltando la prueba de una verdadera etiología autoinmunitaria, porque no se ha demostrado la presencia de anticuerpos dirigidos exclusivamente contra los antígenos de la célula hepática.

Síntomas y signos

Los rasgos clínicos son variables. Alrededor de 1/3 de los casos son consecutivos a una hepatitis aguda, pero muchos aparecen insidiosamente ex novo. Muchos Pacientes son asintomáticos, especialmente en la hepatitis C crónica. Es frecuente que exista malestar inespecífico, anorexia y fatiga, a veces con febrícula y una molestia vaga abdominal alta. La ictericia es variable y a menudo está ausente. Pueden aparecer con el tiempo signos de hepatopatía crónica (p. ej., esplenomegalia, arañas vasculares, retención de líquido), pero en muchos Pacientes el trastorno sigue siendo subclínico durante muchos años o incluso décadas. En la variedad autoinmunitaria suelen producirse manifestaciones multisistémicas o «inmunitarias», sobre todo en mujeres jóvenes. Pueden afectar virtualmente a cualquier sistema corporal y son: acné, amenorrea, artralgias, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar, tiroiditis, nefritis y anemia hemolítica. En una minoría de Pacientes aparecen rasgos predominantes colestásicos que sugieren una cirrosis biliar primaria.

Datos de laboratorio

Consisten en la evidencia de una inflamación hepatocelular activa, con elevaciones predominantes de las aminotransferasas y valores variables de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. La ALT y la AST están típicamente entre 100 y 500 UI/l, aunque a veces los valores exceden 1.000 UI/l y pueden llevar a confusión con la hepatitis aguda; en estos casos pueden ser de ayuda en el diagnóstico otros indicios de cronicidad (p. ej., la hipoalbuminemia). Ocasionalmente dominan los signos colestásicos de laboratorio. En la variedad autoinmune son frecuentes los marcadores «inmunitarios» serológicos, como las sorprendentes elevaciones de la IgG, los anticuerpos antinucleares, los anticuerpos al músculo liso (antiactina), las células LE, el factor reumatoide y los anticuerpos dirigidos contra los microsomas del hígado y el riñón. Estos marcadores no suelen estar presentes en la hepatitis crónica causada por virus o fármacos. El antígeno de superficie del VHB o el anti-VHC en el suero indican la etiología por el VHB o VHC, respectivamente.

Diagnóstico

Hay que diferenciar la enfermedad de la hepatopatía alcohólica, la hepatitis vírica aguda recidivante y la cirrosis biliar primaria. Son de utilidad los rasgos clínicos y de laboratorio, pero la biopsia hepática es esencial para el diagnóstico definitivo. Los casos leves pueden tener sólo una necrosis hepatocelular y una infiltración mínima de células inflamatorias, generalmente en las regiones portales, con una arquitectura acinar normal, y escasa o nula fibrosis. Casos de ese tipo sólo raras veces desarrollan una hepatopatía o una cirrosis clínicamente importantes. En los casos más graves la biopsia muestra típicamente una necrosis periportal con infiltrados de células mononucleares (la llamada necrosis parcelar) acompañada de fibrosis periportal variable y proliferación de los conductos biliares. La arquitectura acinar puede estar distorsionada por zonas de colapso y fibrosis y a veces coexiste una cirrosis manifiesta con signos de la hepatitis en curso. En muchos casos no puede discernirse la etiología específica, aunque los casos debidos al VHB pueden distinguirse por la presencia de hepatocitos con aspecto de vidrio deslustrado y con tinciones especiales de los componentes del VHB. Los casos autoinmunitarios suelen tener una infiltración de linfocitos y células plasmáticas más pronunciada.

Pronóstico

El pronóstico es sumamente variable. En la etiología medicamentosa, la enfermedad puede remitir del todo cuando se suprime el agente responsable. Los casos asociados con el VHB o el VHC tienden a evolucionar con lentitud y suelen ser relativamente refractarios al tratamiento. En general, los casos autoinmunitarios mejoran sustancialmente con el tratamiento. Con un tratamiento suficiente los Pacientes suelen vivir varios años o varias décadas, pero en muchos casos aparecen finalmente insuficiencia hepatocelular, cirrosis o ambas.

Tratamiento

El tratamiento comprende la interrupción de los fármacos causantes y el control de las complicaciones (p. ej., ascitis o encefalopatía). El tratamiento óptimo de la hepatitis autoinmunitaria consiste en corticosteroides con o sin azatioprina. Estos fármacos suprimen la reacción inflamatoria, tal vez por modificar en parte beneficiosamente la respuesta inmunitaria, y han aumentado la supervivencia a largo plazo. Los síntomas mejoran en la mayoría de los Pacientes, las anomalías bioquímicas se resuelven en gran medida y la inflamación tisular remite. Sin embargo, la fibrosis puede progresar a pesar del aparente control clínico y de laboratorio, y los intentos de interrumpir el tratamiento suelen provocar recaídas; muchos Pacientes necesitan un tratamiento prolongado de mantenimiento con dosis bajas. La dosificación de los fármacos debe ser supervisada por un especialista.

El tratamiento de las hepatitis B y C crónicas está en desarrollo. Los corticosteroides están contraindicados debido a que potencian la replicación del virus. Para inhibir la replicación vírica se utiliza ahora ampliamente el interferón a, pero los resultados globales son relativamente decepcionantes. En la infección por el VHB suele administrarse el interferón a en dosis de 5 a 10 millones de UI s.c. tres veces a la semana durante 4 a 6 meses; la respuesta se manifiesta típicamente por una exacerbación aguda de los niveles de las aminotransferasas, seguida de una caída a los niveles normales. Aunque muchos Pacientes recaen cuando se suspende el fármaco, alrededor de un 35 a 40% tienen un cese permanente de la actividad inflamatoria acompañado por el desarrollo de anticuerpos anti-e y desaparición del VHB-ADN en el suero. La respuesta es más probable en los Pacientes no cirróticos cuya enfermedad es de una duración relativamente corta.

En la hepatitis C crónica, el interferón a, a dosis de 3 millones UI por vía s.c. tres veces a la semana, suprime inicialmente la inflamación en alrededor de un 50% de los Pacientes (a diferencia del caso de la infección por VHB, no se produce la exacerbación anunciadora de los niveles enzimáticos). Los Pacientes que responden suelen ser tratados durante 12 meses, pero la mayoría recaen al suspender el tratamiento; sólo en un 20 a 25% de los casos se consigue suprimir la enfermedad a largo plazo. La respuesta depende en parte de la carga vírica, del genotipo del virus y del estado histológico de la enfermedad. El tratamiento combinado con interferón más ribavirina oral (1.200 mg diarios divididos en 2 dosis) puede producir una incidencia más alta de respuesta sostenida, pero son necesarios más datos.

Además de tener una eficacia limitada, el interferón a es caro, hay que administrarlo mediante inyección y produce molestos efectos secundarios seudogripales en muchos Pacientes, e induce más efectos secundarios graves en un pequeño número de casos. El tratamiento debe ser supervisado por un especialista. Otros fármacos antivirales e inmunomoduladores contra el VHB y el VHC han sido evaluados o están en estudio, pero ninguno de ellos es mucho más prometedor, con la excepción de la combinación de interferón y ribavirina.

El trasplante de hígado no suele ser adecuado para una hepatopatía en fase terminal causada por el VHB, porque una recurrencia agresiva de la enfermedad suele conducir a un fracaso precoz del injerto. Por el contrario, el trasplante en caso de hepatitis C avanzada tiene mucho más éxito; aunque la infección por el VHC recurre en todos los casos, el curso clínico es generalmente pausado y las tasas de supervivencias prolongadas son relativamente altas.