La interacción entre los fármacos y el hígado puede clasificarse en tres categorías: 1) el metabolismo hepático de los fármacos, 2) los efectos de las hepatopatías sobre el metabolismo de los fármacos y 3) la lesión del hígado causada por losfármacos.

El hígado representa un papel central en el metabolismo de la mayoría de los fármacos, los cuales requieren generalmente una biotransformación para que tenga lugar la actividad farmacológica o la excreción. El metabolismo tiene lugar generalmente en dos fases: las reacciones de fase I convierten el fármaco original en un metabolito mediante su oxidación, reducción e hidrólisis. Las reacciones de fase II originan un producto de excreción polar mediante el acoplamiento del fármaco o metabolito con un sustrato endógeno (p. ej., glucuronato o fosfato). La oxidación en la fase I tiene lugar principalmente por medio del sistema de las monooxigenasas hepáticas (oxidasas de función mixta), un sistema enzimático microsómico complejo centrado en la proteína hémica citocromo P-450. Este sistema está bajo control genético y también es sumamente sensible a la inducción (estimulación) o a la inhibición por muchos factores (p. ej., fármacos, insecticidas, herbicidas, tabaco, cafeína). Por tanto, el metabolismo hepático de los fármacos varía ampliamente de unas personas sanas a otras.

Muchos fármacos estimulan su propio catabolismo mediante la inducción del citocromo P-450. Dado que este efecto suele ser inespecífico, potencia también la transformación de otros fármacos con consecuencias posiblemente importantes; por ejemplo, un paciente que recibe anticoagulantes y fenobarbital por vía oral puede sangrar bruscamente si se interrumpe la administración de este último, que es un potente inductor enzimático. El etanol actúa análogamente como un fármaco inductor, lo que explica la bien conocida tolerancia de los alcohólicos a los sedantes y otros fármacos. Al contrario, unos pocos fármacos (p. ej., cimetidina, ketoconazol) inhiben el P-450, deteriorando de ese modo el metabolismo hepático de otros fármacos.

La biodisponibilidad del fármaco está asimismo controlada por la capacidad del hígado para eliminar el fármaco de la circulación. Esto depende tanto del flujo sanguíneo hepático como de la eficiencia de la eliminación del fármaco por los hepatocitos (cociente de extracción). Si este último es muy alto, el aclaramiento del fármaco depende principalmente del flujo sanguíneo hepático (p. ej., propranolol, lidocaína), mientras que el flujo tiene un efecto relativamente pequeño sobre los fármacos que son eliminados lentamente por el hígado (p. ej., teofilina, warfarina, diazepam). La mayoría de los fármacos son eliminados a velocidades intermedias, las cuales se ven afectadas tanto por el flujo hepático como por la capacidad de extracción.

Las hepatopatías pueden tener efectos complejos sobre el aclaramiento, la biodisponibilidad y la farmacocinética de los fármacos. Entre los factores patogénicos se cuentan alteraciones en la absorción, unión a las proteínas plasmáticas, aclaramiento intrínseco y cociente de extracción del hígado, flujo sanguíneo y cortocircuitos vasculares hepáticos, excreción biliar, circulación enterohepática y aclaramiento renal. Los resultados netos para un fármaco concreto son impredecibles y no tienen una buena correlación con el tipo de lesión hepática, su gravedad o las pruebas funcionales hepáticas. Por consiguiente, no se dispone de reglas generales para modificar la dosificación en pacientes con hepatopatías.

También pueden producirse alteraciones farmacodinámicas, sobre todo en una hepatopatía crónica; por ejemplo, la sensibilidad del cerebro a los narcóticos y los sedantes suele estar aumentada. Por ello, dosis aparentemente pequeñas pueden desencadenar una encefalopatía en los pacientes cirróticos. Se desconoce el mecanismo que causa este efecto, pero probablemente implica alteraciones en los receptores cerebrales de los fármacos.

Los fármacos son una importante causa de lesión hepática. Los mecanismos son variables, complejos y, en muchos casos, insuficientemente conocidos. Algunos fármacos causan toxicidad directa: la lesión es generalmente predecible, proporcional a la dosis y característica del fármaco. Otros fármacos producen la lesión sólo excepcionalmente en personas susceptibles; la lesión suele ser impredecible y no tiene relación con la dosis. Aunque la susceptibilidad suele entenderse como hipersensibilidad, no es frecuente que se demuestre una verdadera reacción alérgica; para esta respuesta es preferible el término idiosincrasia. La distinción entre toxicidad directa e idiosincrasia es menos clara de lo que se creía antes; por ejemplo, en pacientes susceptibles, algunos fármacos considerados antes como alergenos parecen dañar las membranas celulares por medio de metabolitos intermediarios tóxicos.

Ninguna clasificación del daño hepático causado por fármacos es del todo satisfactoria. Los casos más agudos pueden dividirse en reacciones hepatocelulares, colestásicas (con o sin inflamación) y combinaciones de ésas. Algunos fármacos pueden producir una lesión crónica, e incluso los tumores. Puede producirse una ictericia leve por hemólisis inducida por fármacos, con hiperbilirrubinemia no conjugada, pero no tiene lugar una lesión hepática verdadera y las pruebas de la función hepática son normales.

La necrosis hepatocelular se divide conceptualmente en toxicidad directa e idiosincrasia, aunque esta distinción puede ser artificiosa.

Toxicidad directa. La mayoría de las hepatotoxinas directas producen necrosis hepática proporcional a la dosis, a menudo con efectos directos sobre otros órganos (p. ej., los riñones). La lesión puede adoptar varias formas: por ejemplo, el tetracloruro de carbono y los hidrocarburos afines causan una grave necrosis de la zona 3 (centrolobulillar) e infiltración grasa; el fósforo produce un daño principalmente de la zona 1 (periportal); la ingestión de setas diversas de la familia Amanita conduce a una necrosis hemorrágica mortal, y la tetraciclina i.v. en dosis altas, especialmente en mujeres embarazadas, produce una infiltración grasa difusa de gotitas finas con un cuadro clínico semejante a la hepatitis.

La lesión hepática no suele ser perceptible hasta 2 a 5 d después de la ingestión del paracetamol, cuando aparecen las manifestaciones clínicas y bioquímicas de necrosis hepatocelular aguda. La mortalidad aumenta cuando la ingestión excede 25 g; en los alcohólicos pueden ser mortales dosis mucho más pequeñas, como consecuencia de la inducción del P-450 por el etanol, el cual incrementa la formación de intermediarios tóxicos, acoplada a la depleción nutricional de glutatión. La acetilcisteína, que produce una repleción de glutatión, previene la necrosis hepática y puede salvar la vida del paciente con tal que el tratamiento se inicie en las primeras 10 a 12 h de la intoxicación; un retraso >16 a 20 h convierte al tratamiento en menos eficaz. La acetilcisteína no es tóxica y puede administrarse o bien v.o. (140 mg/kg seguidos de 70 mg/kg cada 4 h durante 3 d) o bien i.v. (300 mg/kg infundidos a lo largo de 20 h administrando el 50% de la dosis en los primeros
15 min). Algunas pruebas también responsabilizan al paracetamol en la lesión hepática crónica.

Idiosincrasia. Los fármacos pueden producir una necrosis hepatocelular aguda que es indistinguible, desde el punto de vista clínico, bioquímico e histológico, de una hepatitis vírica. Este tipo de reacción parece ser diferente de las formas antes descritas de necrosis tóxica, y generalmente se considera idiosincrásica; sin embargo, el mecanismo es dudoso y varía quizá con el fármaco concreto. Los agentes responsables son numerosos y entre ellos figuran la isoniazida, la metildopa, los inhibidores de la aminooxidasa, la indometacina, el propiltiouracilo, la difenilhidantoína, el diclofenaco y el anestésico halotano. De todos ellos, los que se han estudiado más minuciosamente son la isoniazida y el halotano.

La rara hepatitis relacionada con el halotano tiende a presentarse tras una exposición repetida al anestésico a intervalos relativamente cortos; una fiebre postoperatoria sin explicación tras la exposición puede ser una señal de aviso. El mecanismo de la lesión no está claro; puede ser importante la formación de intermediarios reactivos, la hipoxia celular, la peroxidación de lípidos y las alteraciones inmunológicas. La obesidad parece ser un factor de riesgo, posiblemente porque los metabolitos del halotano se almacenan en el tejido adiposo. La hepatitis aparece típicamente entre pocos días y 2 sem después de la operación, y suele ser grave. La diferenciación de una hepatitis vírica postransfusional está favorecida por un período de latencia más corto, las pruebas serológicas negativas de las hepatitis B y C, la eosinofilia o erupción cutánea ocasional y, a veces, por diferencias histológicas sutiles. La mortalidad es alta, pero los pacientes que sobreviven suelen recuperarse del todo. Anestésicos afines, como el metoxiflurano y el enflurano, pueden producir el mismo síndrome.

Diversos fármacos pueden producir una reacción principalmente colestásica. En general la patogenia se conoce insuficientemente, pero hay al menos dos formas de lesión colestásica clínicamente diferentes: colestasis tipo fenotiazina y tipo esteroideo. La colestasis tipo fenotiazina es una reacción inflamatoria periportal asociada a menudo con un comienzo agudo, fiebre y altos niveles de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina. La diferenciación de la obstrucción extrahepática puede ser difícil, incluso mediante biopsia hepática. La reacción parece ser consecuencia de la idiosincrasia, y en algunos casos se produce eosinofilia y otros signos de una reacción de sensibilidad. Otros datos, sin embargo, indican toxicidad directa sobre los canalículos hepáticos, posiblemente por interferencia con la ATPasa de la membrana. Este tipo de colestasis se presenta en alrededor del 1% de los pacientes que han recibido clorpromazina, y con menor frecuencia en los que han recibido otras fenotiazinas. La resolución completa es habitual cuando la administración del fármaco ha cesado, aunque en raras ocasiones existe una progresión a una afección parecida a la cirrosis biliar crónica, aun cuando se haya suspendido el fármaco. El cuadro clínico que producen los antidepresivos tricíclicos, la clorpropamida, la fenilbutazona, el estolato de eritromicina y muchos otros fármacos es similar; la evolución a una lesión hepática crónica por esos agentes no se ha establecido con claridad.

La colestasis tipo esteroideo es una reacción colestásica pura con pequeña o nula inflamación hepatocelular. Es habitual el comienzo gradual de la colestasis sin síntomas sistémicos. La fosfatasa alcalina está elevada, pero los niveles de aminotransferasas no llaman la atención, y la biopsia hepática sólo muestra estasis biliar centrozonal con escasas reacción portal o desorganización hepatocelular. La interrupción del fármaco va seguida de una recuperación completa. Este tipo de colestasis es producido por anticonceptivos orales, metiltestosterona y fármacos afines, la mayoría de los cuales son esteroides alquilados en el C-17. Alrededor de 1 a 2% de las mujeres que toman anticonceptivos orales desarrollan el síndrome; las cifras varían en todo el mundo, posiblemente por factores genéticos. La reacción parece ser una exageración del efecto fisiológico de las hormonas sexuales sobre la formación de bilis, más que una sensibilidad inmunológica o citotoxicidad de la membrana. La interferencia con el flujo acuoso canalicular, la disfunción de los microfilamentos y la alteración de la fluidez de la membrana pueden tener un papel, pero se desconoce el mecanismo exacto de la colestasis.

Algunos fármacos (p. ej. el ácido aminosalicílico, las sulfonamidas y otros antibióticos, la quinidina, el alopurinol, el ácido valproico o la aspirina) producen formas mixtas de disfunción hepática, una reacción granulomatosa o bien variantes de lesión hepática difíciles de clasificar. La lovastatina y los fármacos afines reguladores del colesterol producen no pocas veces elevaciones subclínicas de las aminotransferasas, aunque es infrecuente una lesión hepática importante. Muchos fármacos antineoplásicos también causan lesión hepática; el mecanismo es variable.

La isoniazida, la metildopa y la nitrofurantoína pueden producir un daño hepático progresivo indistinguible de la hepatitis crónica. La afección puede iniciarse como una hepatitis aguda o de manera más insidiosa. Puede evolucionar a cirrosis. También se ha descrito un cuadro parecido a la hepatitis crónica con cicatrización en pacientes que utilizan prolongadamente el paracetamol en dosis tan bajas como de 3 g diarios; los alcohólicos parecen particularmente susceptibles, y el trastorno debe sospecharse en alcohólicos con niveles de aminotransferasas desusadamente altos, sobre todo la AST (los valores superan sólo excepcionalmente las 300 UI en la hepatitis alcohólica aislada). El fármaco cardiológico amiodarona produce a veces una lesión hepática crónica que imita histológicamente la hepatopatía alcohólica, incluida la presencia de cuerpos de Mallory; un factor de la patogenia es la fosfolipidosis de la membrana.

Ya se ha mencionado antes que la clorpromazina puede producir en raras ocasiones una colestasis crónica con cirrosis biliar. La infusión intraarterial hepática de la quimioterapia, especialmente con floxuridina, puede dar por resultado un síndrome parecido a la colangitis esclerosante primaria. Los pacientes que reciben prolongadamente metotrexato (generalmente por psoriasis o artritis reumatoide) pueden desarrollar una cicatrización hepática insidiosamente progresiva; las pruebas de función hepática son típicamente normales, y es precisa una biopsia hepática para el diagnóstico. Aunque la fibrosis por el metotrexato sólo raras veces es de importancia clínica, la mayoría de los especialistas recomiendan la biopsia cuando la dosis acumulada de fármaco llega a 1,5 o 2,0 g, y a veces después. Los arsenicales pueden producir una fibrosis hepática no necrótica con hipertensión portal, y la cicatrización crónica también se produce a veces en individuos maniáticos de la salud que ingieren cantidades enormes de vitamina A o niacina. Se cree que en muchos países tropicales y subtropicales la hepatopatía crónica y el carcinoma hepatocelular son resultado de la ingestión de alimentos que contienen productos de los hongos conocidos como aflatoxinas.