(V. también Artritis reumatoide juvenil en el cap. 270.)

Entre las alteraciones inmunológicas que pueden ser importantes en la patogénesis se incluyen los inmunocomplejos encontrados en las células del líquido articular y en la vasculitis. Las células plasmáticas producen anticuerpos (p. ej., factor reumatoide [FR]) que contribuyen a estos complejos. Los linfocitos que infiltran el tejido sinovial son células T cooperadoras, que pueden producir citocinas proinflamatorias. Los macrófagos y sus citocinas (p. ej., el factor de necrosis tumoral y el factor estimulador de colonias macrófago-granulocito) son abundantes también en la sinovial afectada. El aumento de las moléculas de adhesión contribuye a la migración y retención celular en el tejido sinovial. El aumento de las células de revestimiento derivadas de macrófagos es importante, junto con la presencia de linfocitos y cambios vasculares al inicio de la enfermedad.

En las articulaciones con afectación crónica, la delicada sinovial normal desarrolla numerosos pliegues vellosos y se engrosa por el aumento del número y el tamaño de las células de revestimiento sinovial y la colonización por linfocitos y células plasmáticas. Las células de revestimiento producen diferentes sustancias, incluyendo colagenasa y eritromelisina, que pueden contribuir a la destrucción del cartílago; interleucina-1, que estimula la proliferación de los linfocitos, y prostaglandinas. Las células infiltrantes, que inicialmente son perivenulares pero más tarde forman folículos linfoides con centros germinales, sintetizan interleucina-2, otras citocinas, FR y otras inmunoglobulinas. También existen depósitos de fibrina, fibrosis y necrosis. El tejido sinovial hiperplásico (pannus) puede erosionar el cartílago, el hueso subcondral, la cápsula articular y los ligamentos. Los PMN no son abundantes en la sinovial pero sí predominan en el líquido sinovial.

Los nódulos reumatoides aparecen hasta en el 30% de los pacientes, por lo general localizados subcutáneamente en zonas de irritación crónica (p. ej., la superficie extensora del antebrazo). Se trata de granulomas necrobióticos inespecíficos formados por un área central necrótica rodeada de células mononucleares en empalizada, con su eje mayor irradiado desde el centro, rodeadas por linfocitos y células plasmáticas. Se puede encontrar vasculitis en la piel, nervios u órganos viscerales en casos graves de AR, pero sólo alcanzan significación clínica en algunos casos.

El inicio suele ser insidioso, con afectación articular progresiva, pero puede ser abrupto, con inflamación simultánea en múltiples articulaciones. El hallazgo físico más característico es la presencia de sensibilidad en casi todas las articulaciones inflamadas. Al final aparece engrosamiento sinovial, que es el signo físico más característico, en la mayoría de las articulaciones afectadas. Es típica la afectación simétrica de las articulaciones pequeñas de las manos (en especial interfalángicas proximales y metacarpofalángicas), del pie (metatarsofalángicas), las muñecas, los codos y los tobillos, aunque las manifestaciones iniciales pueden aparecer en cualquier articulación.

Es frecuente la rigidez de más de 30 min de duración al levantarse por la mañana o después de inactividad prolongada. También aparece fatiga vespertina precoz y malestar general. Pueden desarrollarse deformidades con cierta rapidez, en especial las contracturas en flexión. La desviación cubital de los dedos con luxación de los tendones extensores sobre las articulaciones metacarpofalángicas es con frecuencia el resultado final. Puede existir un síndrome del túnel carpiano como consecuencia de la sinovitis de muñeca. La rotura de un quiste poplíteo puede simular una trombosis venosa profunda.

Los nódulos subcutáneos reumatoides no son generalmente una manifestación temprana. Otras manifestaciones extraarticulares son los nódulos viscerales, la vasculitis con producción de úlceras en las piernas o la mononeuritis múltiple, el derrame pleural o pericárdico, la linfadenopatía, el síndrome de Felty, el síndrome de Sjögren y la epiescleritis. Puede aparecer fiebre, aunque suele ser de baja intensidad, excepto en la enfermedad de Still de inicio en el adulto, una poliartritis similar a la AR seronegativa con manifestaciones sistémicas aparentes.

Las pruebas hematológicas son útiles. En el 80% de los casos existe una anemia normocítica normocrómica (o ligeramente hipocrómica), característica de las enfermedades crónicas. La Hb suele ser >10 g/dl, pero a veces puede ser <8 g/dl. Si la Hb es <10 g/dl se debe descartar un déficit de hierro u otras causas de anemia. Entre el 1 y el 2% de los casos existe neutropenia, en general acompañada de esplenomegalia (síndrome de Felty). Puede estar presente una hipergammaglobulinemia policlonal moderada y una trombocitosis.

La VSG está elevada en el 90% de los casos. Aproximadamente en el 70% de los casos existen anticuerpos frente a la gammaglobulina alterada, denominados factores reumatoides (FR), que se detectan por las pruebas de aglutinación (p. ej., la prueba de fijación del látex emplea IgG humana adsorbida a látex particulado) que demuestran la presencia de FR IgM. Aunque estos FR no son específicos de la AR y se encuentran en muchas enfermedades (p. ej., granulomatosis, infecciones crónicas, hepatitis, sarcoidosis, endocarditis bacteriana subaguda), un título elevado de FR ayuda a confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los laboratorios, un título de dilución del tubo de fijación del látex de 1:160 se considera el límite inferior para establecer el diagnóstico de AR. Las tasas de FR también se determinan mediante nefelometría (<20 UI/ml se considera negativo). Un título de FR muy elevado se relaciona con un pronóstico peor y suele estar asociado con enfermedad progresiva, nódulos, vasculitis y afectación pulmonar. Esta tasa puede estar influenciada por el tratamiento y suele descender al disminuir la actividad inflamatoria articular.

El líquido sinovial, anormal durante la inflamación articular activa, es turbio y estéril, con menor viscosidad, y contiene entre 3.000 y 50.000 leucocitos/ml. Entre éstos predominan los PMN, pero >50% pueden ser linfocitos y otras células mononucleares. Es posible observar inclusiones citoplásmicas en los leucocitos en una extensión en fresco, pero también están presentes en otros derrames inflamatorios. El complemento en líquido sinovial suele ser <30% del complemento sérico. No se aprecian cristales.

En las radiografías sólo se observa inflamación de tejidos blandos en los primeros meses de la enfermedad. Más adelante aparece osteoporosis periarticular, estrechamiento del espacio articular (cartílago articular) y erosiones marginales. El grado de progresión, tanto clínica como radiográfica, es muy variable, pero las erosiones como signo de afectación ósea pueden ocurrir en el transcurso del primer año.

Se deben tener en cuenta prácticamente todas las enfermedades que puedan producir artritis. Algunos pacientes con artritis por cristales cumplen estos nuevos criterios, por lo que el análisis del líquido sinovial ayuda a establecer la diferencia. Sin embargo, pueden coexistir dos enfermedades distintas que cursen con artritis. Cuando el diagnóstico es dudoso, se puede hacer una aspiración o una biopsia de los nódulos para diferenciar entre tofos gotosos, depósitos de amiloide y otras causas.

El LES puede simular una AR. El LES suele distinguirse por las lesiones cutáneas características en las áreas de exposición solar, la pérdida de pelo frontotemporal, las lesiones mucosas orales y nasales, la artritis no erosiva, el líquido articular con <2.000 leucocitos/ml (predominantemente células mononucleares), los anticuerpos positivos contra el ADN de doble cadena, la enfermedad renal y el descenso de los niveles séricos de complemento (v. Lupus eritematoso sistémico más adelante). Pueden existir anticuerpos antinucleares positivos y otras características del LES junto con otros hallazgos típicos de la AR formando el denominado «síndrome de superposición». Algunos de estos pacientes pueden padecer una AR grave y otros tienen un LES asociado u otra enfermedad del colágeno. La poliarteritis, la esclerosis sistémica progresiva, la dermatomiositis y la polimiositis pueden tener características similares a la AR.

Hasta el 75% de los pacientes mejoran de su sintomatología con el tratamiento conservador durante el primer año de enfermedad. Sin embargo, ³10% desarrollan una incapacidad grave a pesar de un tratamiento completo. La enfermedad condiciona negativamente la vida de la mayoría de pacientes con AR.

Reposo y nutrición. En ocasiones se recomienda el reposo absoluto en cama durante un período de tiempo corto en la fase más activa y dolorosa de la enfermedad. En los casos menos graves se debe prescribir un reposo relativo. Las férulas proporcionan un reposo articular local. Se deben continuar los ejercicios de flexibilidad y de arco de movilidad articular según tolerancia (v. más adelante). Suele ser suficiente una dieta nutritiva ordinaria. En raras ocasiones los pacientes presentan exacerbaciones relacionadas con la dieta. Son frecuentes los consejos seudocientíficos sobre la dieta y la alimentación y se deben desaconsejar. Sin embargo, los suplementos de aceite de pescado y plantas pueden aliviar los síntomas parcialmente, ya que pueden contribuir a reducir la producción de prostaglandinas.

Antiinflamatorios no esteroideos y salicilatos. Los AINE producen un alivio sintomático importante y pueden ser adecuados como terapia simple para la AR moderada, pero no parecen modificar la evolución de la enfermedad a largo plazo.

Los salicilatos son relativamente seguros, baratos, analgésicos y antiinflamatorios, por lo que pueden seguir siendo la pieza clave del tratamiento farmacológico. La aspirina (ácido acetilsalicílico) se da inicialmente a dosis de 0,6 a 1,0 g (dos o tres tabletas de 300 mg) cuatro veces al día con las principales comidas y antes de acostarse. La dosis se va incrementando hasta alcanzar la dosis máxima eficaz o hasta que comiencen los efectos tóxicos (p. ej., tinnitus, hipoacusia). La dosis final puede oscilar entre 3 y 6,5 g/d (alrededor de 10 a 22 tabletas de 300 mg). La dosis diaria media necesaria en la AR activa es de 4,5 g (15 tabletas). Se pueden utilizar antiácidos, sucralfato o anti-H₂entre las comidas para los síntomas GI moderados sin suspender el tratamiento con aspirina. Las tabletas con cubierta entérica pueden aportar ciertas ventajas porque producen menor irritación local en pacientes con dispepsia concomitante por gastritis o hernia de hiato. Sin embargo, la absorción no es tan fiable, y su efecto sistémico sigue afectando a la mucosa gástrica. El misoprostol, a dosis de 100 a 200 mg de dos a cuatro veces al día, según tolerancia, administrado junto con la aspirina (y con los restantes AINE), puede reducir la probabilidad de erosión y hemorragia por úlcera gástrica en pacientes de alto riesgo, pero puede producir calambres abdominales y diarrea y no alivia las náuseas ni el dolor epigástrico. Los inhibidores de la bomba de protones parecen reducir también el riesgo de aparición de úlceras. La aspirina de liberación prolongada proporciona un alivio más duradero en algunos pacientes y puede ser útil por la noche, aunque los pacientes que se despiertan de noche a causa del dolor pueden necesitar una segunda dosis. Los salicilatos no acetilados (p. ej., salsalato, salicilato de magnesio y colina) parecen ofrecer una mejor tolerancia GI que la aspirina y no alteran la agregación plaquetaria, aunque quizá no sean tan efectivos como antiinflamatorios.

Existen otros antiinflamatorios para los pacientes que no pueden tolerar la dosis de aspirina necesaria para conseguir un efecto adecuado o para aquellos en quienes una dosificación menos frecuente supone una ventaja (v. tabla 50-2). Estos fármacos se utilizan ampliamente. Por lo general, se debe administrar un solo agente antiinflamatorio cada vez. Las dosis de todos los fármacos con dosificación flexible se pueden incermentar cada 2 sem hasta que la respuesta sea máxima o se alcance la dosificación máxima. Los fármacos se deben mantener al menos 2 a 3 sem antes de considerarlos ineficaces.

Aunque menos irritantes con frecuencia para el tracto gastrointestinal que las dosis elevadas de aspirina, estos otros AINE pueden producir también síntomas gástricos y hemorragia GI. Se deben evitar durante la fase activa de la enfermedad ulcerosa. Otros efectos secundarios posibles son la cefalea, la confusión y otros síntomas sobre el SNC, empeoramiento de la hipertensión, edema y disminución de la agregación plaquetaria. Al igual que con la apirina, se pueden elevar ligeramente los niveles de enzimas hepáticas. Los niveles de creatinina pueden subir por inhibición de las prostaglandinas renales, y, con menos frecuencia, puede aparecer una nefritis intersticial. Los pacientes con urticaria, rinitis o asma provocadas por la aspirina pueden presentar los mismos síntomas con estos otros AINE. Se han registrado casos de agranulocitosis.

Los AINE actúan inhibiendo la enzima ciclooxigenasa y, de esta forma, la síntesis de prostaglandinas. Algunas prostaglandinas bajo el control de la ciclooxigenasa 1 (COX 1) tienen efectos importantes en muchas partes del organismo (p. ej., protegen el flujo sanguíneo renal y la mucosa gástrica). Otras prostaglandinas son inducidas por la inflamación y están producidas por la COX 2. Los fármacos que inhiben de manera selectiva o preferente la COX 2 (p. ej., celecoxib, rofecoxib) pueden evitar muchos de los efectos colaterales debidos a la inhibición de la COX 1.

Fármacos de acción lenta. Se está revisando el momento adecuado para añadir al tratamiento fármacos de acción lenta, aunque parece cierto que se han de instaurar sin demora en caso de enfermedad persistente. Por lo general, si el dolor y la inflamación persisten tras 2 a 4 meses de enfermedad a pesar de un tratamiento adecuado con aspirina u otros AINE, se debe considerar la adición de un fármaco de acción lenta o con capacidad para modificar el curso de la enfermedad (p. ej., oro, hidroxicloroquina, sulfasalacina, penicilamina). El metotrexato, un agente inmunosupresor (v. más adelante), se está utilizando cada vez más en fases iniciales de la enfermedad como fármaco de segunda línea con capacidad para modificar el curso de la enfermedad.

Las sales de oro se suelen administrar junto con los salicilatos u otros AINE si estos últimos no son suficientes para aliviar el dolor o suprimir la actividad inflamatoria articular. En algunos pacientes el oro puede producir la remisión clínica y disminuir la formación de nuevas erosiones óseas. Entre los preparados parenterales están el tiomalato sódico de oro o la tioglucosa de oro (aurotioglucosa) i.m. a intervalos semanales: 10 mg la primera semana, 25 mg la segunda y 50 mg/sem en adelante hasta administrar un total de 1 g o conseguir una mejoría manifiesta. Cuando se consigue una mejoría máxima, se va reduciendo la dosis de manera progresiva hasta 50 mg cada 2 a 4 sem. Cuando no se administra oro después de la remisión, se suele producir una recidiva a los 3 a 6 meses después. La mejoría se puede mantener durante varios años si se administra una dosis de mantenimiento prolongada.

Los compuestos de oro están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática o renal importante o con discrasia sanguínea. Antes de iniciar el tratamiento con oro se debe realizar un análisis de orina, tasa de Hb, recuento y fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Estas determinaciones se deben repetir antes de cada inyección durante el primer mes y entre cada dos inyecciones posteriormente. La presencia de HLA-DR3 o de HLA-B8 puede predecir un riesgo elevado de efectos colaterales renales o de otro tipo debido al tratamiento con oro o penicilamina. Entre las reacciones tóxicas al oro posibles se incluyen el prurito, la dermatitis, la estomatitis, la albuminuria con o sin síndrome nefrótico, la agranulocitosis, la púrpura trombocitopénica y la anemia aplásica. Los efectos secundarios menos frecuentes son diarrea, hepatitis, neumonitis y neuropatía. La eosinofilia >5% y el prurito pueden preceder a un exantema e indican un riesgo elevado. La dermatitis suele ser pruriginosa y de gravedad variable entre una placa eccematosa simple y una exfoliación generalizada y, en raras ocasiones, mortal.

El oro se debe suspender cuando aparece alguna de las complicaciones expuestas. Las manifestaciones tóxicas menores (p. ej., prurito moderado, exantema leve) se pueden eliminar mediante retirada temporal de la terapia con oro, reiniciándola con cautela unas 2 sem después de que los síntomas hayan desaparecido. Sin embargo, si los síntomas tóxicos progresan, se debe retirar el oro y administrar un corticoide. Para la dermatitis moderada por oro se administra un corticoide tópico o prednisona oral (15 a 20 mg/d en dosis divididas). Pueden ser necesarias dosis más elevadas para las complicaciones hematológicas. Se puede administrar un quelante del oro como dimercaprol (2,5 mg/kg i.m. hasta 4 a 6 veces al día durante los 2 primeros días y 2 veces al día durante 5 a 7 d) después de una reacción grave al oro.

Varios minutos después de la inyección de tiomalato sódico de oro se puede producir una reacción nitritoide transitoria con rubefacción, taquicardia y debilidad, especialmente si el oro no ha estado almacenado a cubierto de la luz directa. Si se produce esta reacción, se puede usar aurotioglucosa, ya que no produce reacciones nitritoides.

Se puede probar con un compuesto de oro por v.o., auranofín: 3 mg dos veces día o 6 mg una vez al día, en unos 6 meses, y si es necesario y se tolera bien, se aumenta a 3 mg tres veces día durante 3 meses más. Si la respuesta no es favorable, se debe suspender el auranofín. A diferencia del oro inyectable, la diarrea y otros síntomas gastrointestinales pueden ser efectos secundarios importantes. Los efectos secundarios renales y mucocutáneos son menores que con el oro i.m., pero el auranofín parece menos efectivo que el oro intramuscular. Una vez al mes deben realizar un análisis de orina, así como determinación de hemoglobina, recuento diferencial de leucocitos y plaquetas.

La hidroxicloroquina puede controlar también los síntomas de la AR activa leve o moderada. Los efectos tóxicos son leves por lo general y consisten en dermatitis, miopatía y opacidad corneal generalmente reversible. Sin embargo, se han registrado casos de degeneración retiniana irreversible. Se recomienda un seguimiento oftalmológico del campo visual usando un objeto de prueba rojo antes del tratamiento y cada 6 meses durante el mismo. La dosis inicial de 200 mg v.o. dos veces al día (con el desayuno y la cena) se mantiene durante 6 a 9 meses. Si se consigue una mejoría definitiva, se puede reducir la dosis a 200 mg/d y se mantiene mientras siga siendo efectiva. Se deben realizar controles oftalmológicos periódicos.

La sulfasalacina, que se ha usado durante mucho tiempo para la colitis ulcerosa, se está empleando cada vez más en la AR (para la que fue desarrollada). Se suele administrar en tabletas con cubierta entérica, comenzando por 500 mg/d y con incrementos de 500 mg a intervalos semanales hasta 2 a 3 g/d. Los efectos beneficiosos son aparentes en los 3 primeros meses. Los efectos tóxicos incluyen síntomas gástricos, neutropenia, hemólisis, hepatitis y erupción cutánea. El seguimiento con hemograma y bioquímica sanguínea es importante mientras se está aumentando la dosis y en ocasiones durante el mantenimiento.

La penicilamina oral puede producir un efecto similar al oro y se puede emplear en algunos casos si el oro fracasa o produce toxicidad en pacientes con AR activa. Los efectos colaterales se pueden reducir cuando se comienza con una dosis baja. Se administra una dosis de 250 mg/d durante 30 a 90 d. Se aumenta la dosis a 500 mg/d durante otros 30 a 90 d, y si no se consigue una mejoría significativa, se puede aumentar la dosis hasta 750 mg/d durante 60 d. Cuando el paciente empieza a responder, no se debe incrementar la dosis, sino que se debe mantener la dosis mínima efectiva. Antes del tratamiento y cada 2 a 4 sem durante el mismo, se debe hacer un recuento de plaquetas, un hemograma completo y un análisis de orina. Los efectos secundarios que obligan a retirar el tratamiento son más frecuentes que con el oro y consisten en supresión de la médula ósea, proteinuria, nefrosis, otros efectos tóxicos graves (p. ej., miastenia grave, pénfigo, síndrome de Goodpasture, polimiositis, un síndrome similar al lupus), erupción cutánea y disgeusia. El fármaco debe ser administrado por un médico experimentado en su manejo o bajo su supervisión, y hay que controlar exhaustivamente sus efectos secundarios.

Las combinaciones de fármacos de acción lenta pueden ser más eficaces que un fármaco simple. En un estudio reciente se ha comprobado que la hidroxicloroquina, la sulfasalacina y el metotrexato administrados en combinación fueron más efectivos que el metotrexato aislado o los otros dos fármacos juntos.

Corticoides. Los corticoides son los fármacos antiinflamatorios más efectivos a corto plazo. Sin embargo, su utilidad clínica en la AR suele disminuir con el tiempo. Los corticoides no previenen de manera predecible la progresión de la destrucción articular, aunque un informe reciente sugiere que pueden retrasar su aparición. Además, se produce un efecto de rebote grave tras la retirada de los corticoides en la fase activa de la enfermedad. Debido a sus efectos secundarios duraderos, muchos autores recomiendan administrar los corticoides sólo después de un intento minucioso y prolongado con otros fármacos menos peligrosos. Las contraindicaciones relativas de los corticoides son la úlcera péptica, la hipertensión, las infecciones no tratadas, la diabetes mellitus y el glaucoma. Es preciso descartar la presencia de tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con corticoides.

Los corticoides suprimen rápidamente las manifestaciones clínicas en muchos pacientes y se pueden emplear para las reagudizaciones o para mantener la función articular y permitir la realización de las actividades de la vida diaria, pero se debe advertir al paciente de las complicaciones potenciales a largo plazo. La dosis de prednisona no debe superar los 7,5 mg/d, excepto en pacientes con manifestaciones sistémicas graves de la AR (p. ej., vasculitis, pleuritis, pericarditis). No se recomiendan en general las dosis de carga elevadas seguidas de una reducción rápida de la dosis (aunque se hayan utilizado), ni el tratamiento a días alternos, porque en los días que no se administra medicación los síntomas de la AR suelen ser intensos.

Las inyecciones intraarticulares de ésteres de corticoides pueden ayudar a controlar de manera temporal la sinovitis local en una o dos articulaciones especialmente dolorosas. El hexacetónido de triamcinolona es el que suprime la inflamación por un período más prolongado. También son efectivos otros corticiodes depot, incluido el butilacetato terciario de prednisolona. Las preparaciones solubles de 21-fosfato de prednisolona o dexametasona no son recomendables, dado el aclaramiento rápido en la articulación y por su duración de acción, muy corta. El uso excesivo de la articulación en la que se ha hecho la infiltración, posible gracias a la disminución del dolor, puede acelerar la destrucción articular. Debido a que los ésteres de corticoides son cristalinos, puede aumentar la inflamación local de forma transitoria en las horas siguientes a la infiltración hasta en el 2% de los casos.

Fármacos citotóxicos o inmunosupresores. Cada vez se están empleando más estos agentes (p. ej., metotrexato, azatioprina, ciclosporina) para la AR grave y activa. Pueden suprimir la inflamación y permiten la reducción de la dosis de corticoides. Pueden aparecer efectos secundarios importantes como hepatopatía, neumonitis, supresión de la médula ósea y, después del uso prolongado de azatioprina, neoplasias malignas. Se debe informar a los pacientes exhaustivamente de los efectos secundarios posibles. Se recomienda la supervisión del tratamiento por un especialista. Un nuevo antagonista pirimidínico, la leflunomida, puede producir menos toxicidad.

En el curso de la enfermedad activa grave, se puede usar metotrexato en fases iniciales (la mejoría se produce en 3 a 4 sem). Se debe administrar en una dosis única semanal de 2,5 a 20 mg, comenzando con 7,5 mg/sem y aumentando progresivamente según sea necesario. Está contraindicado en alcohólicos y diabéticos. Se debe vigilar la función hepática, y puede ser necesaria una biopsia de hígado si las pruebas de función hepática son anormales y el paciente necesita mantener el tratamiento con este fármaco. No es frecuente la fibrosis hepática con repercusión clínica. Hay que realizar un hemograma de manera regular. La neumonitis es una complicación mortal muy poco frecuente. Se pueden producir recidivas graves de la artritis tras la retirada de la medicación. La azatioprina se debe comenzar a dosis de 1 mg/kg/d (50 a 100 mg) como dosis oral única o repartida en dos tomas. Esta dosis se puede aumentar en 0,5 mg/kg/d después de 6 a 8 sem a intervalos de 4 sem hasta un máximo de 2,5 mg/kg/d. La dosis de mantenimiento debe ser la mínima posible. La ciclosporina es efectiva en el tratamiento de la AR y puede ser especialmente útil en combinación con otros fármacos de acción lenta. La dosis no debe exceder por lo general los 5 mg/kg/d, a fin de reducir los efectos tóxicos sobre la presión arterial y la función renal. Aunque no está aprobada para la AR por la FDA en Estados Unidos, la ciclofosfamida puede ser efectiva también, aunque su uso es menos frecuente debido a su mayor riesgo de toxicidad. Etanercept es un antagonista de factor de necrosis tumoral, que se puede administrar 2 veces/sem (25 mg s.c.) a aquellos pacientes que han presentado una respuesta inadecuada a uno o más fármacos modificadores de la enfermedad. Se están investigando otras terapias experimentales (p. ej., antagonistas de los receptores de la interleucina-1) y parecen prometedoras, pero aún no están disponibles.

Ejercicio, fisioterapia y cirugía. Las contracturas en flexión se pueden prevenir y se puede restablecer la potencia muscular cuando la inflamación comienza a ceder. El uso de férulas articulares reduce la inflamación local y puede aliviar los síntomas locales graves. Antes de controlar la inflamación aguda se realizan ejercicios pasivos para evitar la contractura de manera suave y dentro de la tolerancia al dolor. Los ejercicios activos (incluyendo caminar y ejercicios específicos para las articulaciones afectadas) son importantes para recuperar la masa muscular y conservar el arco de movilidad normal una vez que ha cedido la inflamación, pero se deben hacer sin llegar a la fatiga. Las contracturas en flexión ya establecidas pueden precisar ejercicios intensos, férulas seriadas u otras medidas ortopédicas. El calzado ortopédico o deportivo con un buen soporte para el talón y el arco longitudinal se puede modificar con el uso de plantillas para ajustarlo a las necesidades individuales y suele ser muy útil. Las barras metatarsianas colocadas en posición inmediatamente posterior a las articulaciones metatarsofalángicas dolorosas disminuyen el dolor durante el apoyo en carga.

Aunque la sinovectomía mejora la inflamación de manera temporal, la sinovectomía abierta o artroscópica puede ayudar a conservar la función articular si los fármacos no han sido útiles. La artroplastia con sustitución protésica de las diferentes partes de la articulación está indicada si la lesión articular limita la movilidad intensamente. Las artroplastias de rodilla y cadera son las que consiguen resultados más satisfactorios. No se puede esperar que las prótesis de cadera o rodilla permitan realizar actividades de gran esfuerzo físico (como deportes competitivos). La resección de las articulaciones metatarsofalángicas subluxadas dolorosas puede mejorar sustancialmente la deambulación. La artrodesis del pulgar puede proporcionar estabilidad para realizar la pinza. Puede ser necesaria la artrodesis cervical en caso de subluxación de C1-2 con compresión medular o dolor intenso. Las técnicas quirúrgicas se deben considerar siempre en función de la enfermedad global. La deformidad de manos y brazos limita el uso de muletas durante la rehabilitación. La afectación grave de rodillas y pies impide conseguir un beneficio máximo de la cirugía de la cadera. Se deben determinar los objetivos razonables para cada paciente, y debe primar el aspecto funcional sobre la estética. La cirugía se puede llevar a cabo mientras la enfermedad permanece activa. Los instrumentos adaptados o de autoayuda permiten a muchos pacientes con AR grave realizar actividades cotidianas básicas.

El síndrome de Sjögren (SS) es más frecuente que el LES, pero menos que la AR. Se ha encontrado una asociación entre los antígenos HLA-DR3 y el SS primario en la raza blanca. Otros factores genéticos pueden ser importantes en otros grupos étnicos.

El SS puede afectar sólo a los ojos y la boca (SS primario, complejo sicca, síndrome sicca) o puede tratarse de una enfermedad vascular del colágeno generalizada (SS secundario). Puede existir artritis aproximadamente en el 33% de pacientes y tiene una distribución similar a la de la AR. Sin embargo, los síntomas articulares en el SS primario tienden a ser más leves y en raras ocasiones producen destrucción articular. Algunos pacientes con SS no diagnosticado que presentan síntomas reumáticos pueden no presentar el complejo sicca; en estos casos el diagnóstico del SS se basa en hallazgos de laboratorio.

Un tercio de los pacientes con SS presentan aumento de tamaño de las glándulas parótidas, que suelen ser firmes, lisas, de tamaño variable y ligeramente sensibles. El aumento de tamaño crónico de las glándulas salivares no suele producir dolor. La infiltración linfocítica y la proliferación celular intraductal en la glándula parótida producen estrechamiento de la luz y formación de estructuras celulares compactas denominadas islas epimioepiteliales. Cuando las glándulas salivares se atrofian, disminuye la producción de saliva y se produce una sequedad extrema de la boca y los labios (xerostomía) que impide la masticación y la deglución y favorece la caída de los dientes y la formación de cálculos en los conductos salivares. Se puede perder el sentido del gusto y del olfato.

Puede existir sequedad de la piel y las membranas mucosas de nariz, garganta, laringe, bronquios, vulva y vagina. La sequedad del tracto respiratorio puede conducir a infecciones pulmonares y a veces a neumonía. Puede aparecer alopecia.

Los efectos GI (p. ej., disfagia) se asocian con la atrofia mucosa o submucosa y con la infiltración difusa por linfocitos y células plasmáticas. Puede aparecer enfermedad hepatobiliar crónica y pancreatitis (el tejido pancreático exocrino es similar al de las glándulas salivares). La pericarditis fibrinosa es una complicación ocasional. Es frecuente la neuropatía sensitiva. También puede desarrollarse una vasculitis del SNC en el SS. Alrededor del 20% de los pacientes con SS tienen acidosis tubular renal, y en muchos casos está disminuida la capacidad de concentración renal. La nefritis intersticial es frecuente, aunque no la glomerulonefritis. Los pacientes con aumento de tamaño de las parótidas, esplenomegalia y linfadenopatía pueden tener un seudolinfoma o un linfoma maligno. La incidencia de linfoma se multiplica por 44 en los pacientes con SS, que también presentan un riesgo más elevado de macroglobulinemia de Waldeström.

Se debe evaluar el ojo para detectar la sequedad. La prueba de Schirmer mide la cantidad de lágrimas segregadas en 5 min en respuesta a la irritación por una tira de papel de filtro colocada bajo cada párpado inferior. Una persona joven normal humedece unos 15 mm de cada tira de papel. Debido a que con la edad se produce una hipolacrimación, el 33% de las personas ancianas normales humedecen sólo 10 mm del papel en 5 min. La mayoría de personas con SS humedecen <5 mm en 5 min, aunque alrededor del 15% de los resultados de la prueba son positivos falsos y el 15% también son negativos falsos. La tinción del ojo con una gota de solución de rosa de bengala es muy específica. En el SS, la porción del ojo que ocupa la apertura palpebral capta el colorante, y se observan triángulos rojos con sus bases hacia el limbo. También es útil la exploración con lámpara de hendidura.

Las glándulas salivares se pueden evaluar mediante el flujo salivar, la sialografía y la gammagrafía salivar. La biopsia de las glándulas salivares menores labiales, más accesibles, confirma el diagnóstico cuando se observan acúmulos múltiples de gran tamaño de linfocitos con atrofia del tejido acinar.

La reactividad inmunológica detectada en el suero sanguíneo es característica del SS. La mayoría de pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos antigammaglobulina (FR), proteínas nucleares y numerosos constituyentes tisulares. Existen con frecuencia anticuerpos precipitantes contra los antígenos nucleares (identificados por análisis de inmunodifusión), denominados anticuerpos SS-B, pero no son específicos del SS primario. El FR está presente en >70% de los casos, la VSG está elevada en el 70%, el 33% presentan anemia y el 25% tienen leucopenia y eosinofilia. El análisis de orina puede mostrar proteinuria, reflejo de una nefritis intersticial.

El pronóstico del SS suele estar relacionado con la enfermedad del tejido conjuntivo asociada, aunque el trastorno es crónico y en ocasiones puede conducir a la muerte por infección pulmonar y, en raras ocasiones, por insuficiencia renal o linfoma. No existe tratamiento específico para el proceso primario. Las manifestaciones locales se pueden tratar de manera sintomática.

Síntomas oculares: Ver Queratoconjuntivitis seca en el capítulo 96.

Complicaciones orales: La sequedad, que produce cálculos salivares y caries dental acelerada, se puede evitar por sorbos frecuentes de líquidos a lo largo del día, mascando chicles sin azúcar y empleando un sustituto de la saliva que contenga carboximetilcelulosa como para el lavado dental. Se deben evitar los fármacos que reducen la secreción de saliva (p. ej., antihistamínicos, anticolinérgicos). Son esenciales una higiene dental meticulosa y visitas periódicas al dentista. Los cálculos se deben extraer con prontitud, conservando el tejido salivar viable. El dolor temporal provocado por el aumento de tamaño súbito de las glándulas salivares se trata con analgésicos. Se puede usar la pilocarpina para estimular la producción de saliva si las gándulas no están muy atrofiadas.

Afectación del tejido conjuntivo: Debido a que la afectación del tejido conjuntivo suele ser moderada y crónica, los corticoides y los fármacos inmunosupresores sólo están indicados en algunos casos (p. ej., en vasculitis grave o afectación visceral). Se deben evitar la radioterapia y los fármacos que aumentan el riesgo de trastornos linfoproliferativos.

Casi todos los pacientes presentan úlceras orales dolorosas recidivantes que se asemejan a la estomatitis aftosa. En la mayoría estas úlceras son la primera manifestación de la enfermedad. Aparecen úlceras similares en el pene y el escroto, donde son dolorosas, o en la vulva y vagina, donde pueden ser asintomáticas. Los síntomas restantes pueden aparecer en días o años. En la mayoría de los casos existe afectación ocular, siendo lo más frecuente una iridociclitis recidivante, en ocasiones con hipopión, que suele presentarse con dolor, fotofobia y visión borrosa. También puede estar afectado el segmento posterior, con coroiditis, vasculitis retiniana y papilitis. La uveítis posterior no tratada puede producir ceguera. Hasta en el 80% de los casos existen lesiones cutáneas: pápulas, pústulas, vesículas y foliculitis. Son características las lesiones similares al eritema nodoso y, aproximadamente en el 40% de los pacientes, las reacciones inflamatorias ante un traumatismo menor (p. ej., punción con aguja). En el 50% de los pacientes existe una artritis relativamente leve, autolimitada y no destructiva que afecta a las rodillas y otras articulaciones grandes. Se produce una tromboflebitis migratoria superficial o profunda recidivante en el 25% de los casos y puede ocasionar obstrucción de la vena cava. La afectación del SNC (18%) puede manifestarse como meningoencefalitis crónica, hipertensión cerebral benigna o lesiones de la médula espinal y el tronco cerebral, con amenaza vital. Las manifestaciones GI varían entre un malestar abdominal inespecífico y un síndrome similar a una enteritis regional (enfermedad de Crohn). La vasculitis generalizada puede producir aneurismas o trombosis y puede afectar también a los riñones en forma de glomerulonefritis focal asintomática. En pocas ocasiones se afectan los pulmones, con vasculitis y aneurismas de las arterias pulmonares.

El diagnóstico es clínico y puede tardar meses. El diagnóstico diferencial se localiza con el síndrome de Reiter, el síndrome de Stevens Johnson, el LES, la enteritis regional (enfermedad de Crohn), la colitis ulcerosa, la espondilitis anquilosante y la infección por herpes simple, en especial con meningitis aséptica recidivante. El síndrome de Behçet no presenta hallazgos específicos que excluyan las demás posibilidades, pero se suele distinguir por el curso recidivante y la afectación de múltiples órganos. Los hallazgos de laboratorio no son específicos pero sí son característicos de enfermedad inflamatoria (elevación de la VSG y gammaglobulinas y globulinas alfa 2, leucocitosis leve).

El síndrome suele ser crónico y tratable. La remisión y la recidiva pueden durar entre semanas y años e incluso se pueden prolongar durante décadas. Sin embargo, la ceguera, la obstrucción de la vena cava y la parálisis pueden complicar la evolución. Los decesos, poco frecuentes, se asocian con afectación neurológica, vascular y GI.

El tratamiento sintomático suele producir un resultado aceptable. La colchicina a dosis de 0,5 mg dos o tres veces al día puede disminuir la frecuencia y la gravedad de las úlceras orales y genitales. Las punciones con aguja producen lesiones cutáneas inflamatorias y se deben evitar siempre que sea posible. Los corticoides tópicos pueden aliviar temporalmente la afectación ocular y oral. Sin embargo, los corticoides tópicos o sistémicos no alteran la frecuencia de las recaídas. Algunos pacientes con uveítis grave o afectación del SNC responden a dosis elevadas de corticoides sistémicos (prednisona, 60 a 80 mg/d). Los pacientes con uveítis posterior que no responden a la prednisona deben tratarse inicialmente con ciclosporina, 5 mg/kg/d, con aumentos graduales si es necesario hasta 10 mg/kg/d hasta que se consiga un efecto terapéutico. Los niveles de ciclosporina se deben mantener entre 50 y 200 ng/ml (42 y 166 nmol/l). Otros tratamientos recomendados pero no evaluados por completo hasta la fecha son la talidomida (en pacientes sin posibilidad de embarazo) y la pentoxifilina.

La asociación frecuente entre la policondritis recidivante y la AR, la vasculitis sistémica, el LES y otras enfermedades del tejido conjuntivo sugiere una etiología autoinmune. Este trastorno afecta con la misma frecuencia a hombres y mujeres, y suele comenzar en la edad media de la vida.

La presentación más frecuente es el dolor agudo, el eritema y la inflamación de la porción cartilaginosa del oído externo. Esta inflamación se asocia con artritis, que varía entre simples artralgias y una artritis simétrica que afecta a articulaciones pequeñas y grandes, con predilección por las articulaciones costocondrales. La inflamación del cartílago nasal es la siguiente manifestación más frecuente, seguida por la inflamación del ojo (conjuntivitis, escleritis, iritis, coriorretinitis), el tejido cartilaginoso de la laringe, la tráquea o los bronquios, el oído interno, el sistema cardiovascular, el riñón y la piel. La evolución se caracteriza por brotes de inflamación aguda que desaparecen en semanas o meses, con recaídas durante varios años. La destrucción del tejido cartilaginoso de soporte es importante en las fases finales de la enfermedad y se manifiesta por orejas caídas, nariz en silla de montar y anomalías auditivas, visuales y vestibulares.

El diagnóstico se establece por la clínica si el paciente desarrolla al menos tres de los siguientes signos: condritis bilateral del oído externo, poliartritis inflamatoria, condritis nasal, inflamación ocular, condritis del tracto respiratorio o disfunción vestibular o auditiva.

La biopsia del tejido cartilaginoso afectado puede confirmar el diagnóstico o ayudar a establecer otro diagnóstico (p. ej., granulomatosis de Wegener). Existen anomalías de los valores analíticos relacionados con una inflamación crónica (p. ej., anemia, leucocitosis, elevación de la VSG). La función renal anormal o la pleocitosis del LCR pueden indicar una vasculitis asociada.

La mortalidad a los 5 años de enfermedad puede acercarse al 30%, por colapso de las estructuras de soporte cartilaginoso de la laringe y la tráquea o por afectación cardiovascular en forma de aneurisma de grandes vasos, insuficiencia valvular cardíaca o vasculitis sistémica.

Los casos leves pueden responder al tratamiento sintomático con aspirina, indometacina u otros AINE. Los casos más graves se suelen tratar con 30 a 60 mg/d de prednisona, con reducción rápida de la dosis tan pronto como se produzca la respuesta clínica. Se puede usar metotrexato (7,5 a 20 mg/sem) para reducir la dosis de corticoides. Los casos más graves pueden precisar la adición de fármacos inmunosupresores, como la ciclofosfamida (v. también Tratamiento de la artritis reumatoide). Ninguna de estas terapias se ha probado en ensayos controlados ni parece modificar la evolución natural de la enfermedad. La monitorización de los signos de estrechamiento traqueal es importante, porque puede predisponer a las infecciones o incluso a un colapso traqueal agudo. Puede ser necesario realizar una traqueostomía o colocar un dilatador.

(Lupus eritematoso diseminado)

El 90% de los casos de LES aparecen en mujeres. El conocimiento más profundo de esta patología ha hecho que aumente la incidencia global de la misma. En algunos países, la prevalencia del LES es similar a la de la AR. El suero de la mayoría de los pacientes contiene anticuerpos antinucleares (ANA), casi siempre con anticuerpos anti-ADN. La patogenia de las reacciones autoinmunes se comenta en el capítulo 148.

Los hallazgos clínicos son muy variables. El LES puede comenzar de forma súbita con fiebre que simula una infección aguda, o puede hacerlo de manera insidiosa durante meses o años con episodios de fiebre y malestar general. Los hallazgos iniciales pueden ser cefaleas vasculares, epilepsia o psicosis. Pueden aparecer manifestaciones relacionadas con casi cualquier sistema del organismo. Los síntomas articulares, que oscilan entre las artralgias intermitentes y la poliartritis aguda, aparecen en el 90% de los pacientes aproximadamente y pueden estar presentes durante años antes de que se produzcan otros síntomas. En la enfermedad de larga evolución, pueden producirse erosiones de las inserciones capsulares en las articulaciones metacarpofalángicas con deformidad articular secundaria sin signos radiográficos de erosiones marginales aparentes (artritis de Jaccoud). Sin embargo, la poliartritis del lupus no suele ser destructiva ni deformante.

Las lesiones cutáneas incluyen el eritema malar en mariposa característico, lesiones discoides (v. Lupus eritematoso discoide, más adelante) y lesiones maculopapulosas firmes y eritematosas en cara, áreas expuestas del cuello, zona superior del tórax y codos. Es rara la formación de ampollas y la ulceración, aunque son frecuentes las úlceras recidivantes sobre las membranas mucosas (en especial en la porción central del paladar duro, cerca de la unión entre el paladar duro y el blando, la mucosa oral y de la encía y la zona anterior del tabique nasal). Es frecuente la alopecia generalizada o focal durante las fases activas de la enfermedad. También puede existir un eritema moteado en los lados de las palmas con extensión hacia los dedos, eritema periungueal con edema y lesiones maculares rojo púrpura en las superficies palmares de los dedos. Puede desarrollarse una púrpura secundaria a la trombocitopenia o angeítis necrotizante de los pequeños vasos. Aparece fotosensibilidad en el 40% de los pacientes.

Es frecuente la pleuritis recidivante, con derrame o sin él. Es rara la neumonitis del lupus, aunque son frecuentes las alteraciones menores de la función pulmonar. En raras ocasiones puede producirse una hemorragia pulmonar con amenaza vital. Con frecuencia existe pericarditis. Otras complicaciones graves muy poco frecuentes son la vasculitis de arterias coronarias o la miocarditis fibrosante. Las lesiones de Libman-Sacks se describen en Endocarditis no infecciosa, en el capítulo 208.

Es frecuente la adenopatía generalizada, especialmente en niños, adultos jóvenes y en la raza negra. Aparece esplenomegalia en el 10% de los pacientes. En el aspecto histológico, el bazo puede mostrar una fibrosis periarterial (lesión en piel de cebolla).

La afectación del SNC puede producir cefaleas, cambios de personalidad, accidente vascular cerebral, epilepsia, psicosis y síndrome cerebral orgánico. Aunque la trombosis o la embolia de la arteria cerebral o pulmonar son raras, se asocian con la presencia de anticuerpos anticardiolipina (v. Datos de laboratorio, más adelante).

La afectación renal puede ser benigna y asintomática o lentamente progresiva y mortal. La manifestación más frecuente es la proteinuria. La histopatología de la lesión renal varía entre una glomerulitis focal, generalmente benigna, y una glomerulonefritis membranoproliferativa. Debido a que cada vez se diagnostican más casos de lupus leve, ha descendido el porcentaje de pacientes con afectación renal significativa.

El síndrome hemofagocítico del lupus agudo es una forma de presentación muy rara, con fiebre y pancitopenia fulminante, descrito en asiáticos (especialmente en descendientes de chinos), entre los que el LES tiene una incidencia elevada. La médula ósea muestra proliferación de histiocitos reactivos, con fagocitosis de células hematopoyéticas (un ejemplo del síndrome hemofagocítico reactivo). No existen pruebas de una infección subyacente. Los pacientes responden rápidamente a los corticoides.

En >98% de los pacientes con LES existe una prueba de ANA positiva (por lo general con títulos altos) y esto obliga a realizar otras determinaciones más específicas para detectar anticuerpos anti-ADN de cadena doble (mediante ELISA o con el método del portaobjetos con crithidia, una prueba menos sensible pero más específica). Cuando existen titulos elevados de anticuerpos anti-ADN de cadena doble, son muy específicos de LES.

Otros ANA y anticuerpos anticitoplásmicos (p. ej., Ro [SSA], La [SSB], Sm, RNP, Jo-1) son de ayuda en el diagnóstico del LES y de otras enfermedades del tejido conjuntivo (como se expone más adelante). Debido a que el Ro es fundamentalmente citoplásmico, en ocasiones se pueden detectar anticuerpos anti-Ro en pacientes con LES ANA negativos que presentan un lupus cutáneo crónico. El anti-Ro es el anticuerpo causal del lupus neonatal y del bloqueo cardíaco congénito. El anti-Sm es muy específico del lupus, pero, al igual que ocurre con el anti-ADN de cadena doble, no es muy sensible.

En el 5-10% de los pacientes con LES se producen resultados positivos falsos en las pruebas serológicas de la sífilis. Pueden asociarse con una prueba positiva para el anticoagulante del lupus o con una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial. Los valores anormales en una o más de estas determinaciones indican la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (p. ej., anticuerpos anticardiolipina), que se asocian con trombosis arterial o venosa, aborto espontáneo, pérdida fetal tardía y trombocitopenia. Los anticuerpos anticardiolipina se pueden detectar mediante ELISA.

Los niveles de complemento sérico suelen estar disminuidos en la fase activa y son muy bajos en los pacientes con nefritis activa. La VSG está elevada de manera casi uniforme durante la fase activa del trastorno. Los niveles de proteína C reactiva son sorprendentemente bajos en el LES, incluso con una VSG >100 mm/h. La leucopenia es la norma, sobre todo con linfopenia en el LES activo. Puede existir una anemia hemolítica. La trombocitopenia autoinmune puede ser grave y producir compromiso vital. La presencia de LES es indistinguible en ocasiones de la púrpura trombocitopénica idiopática.

La afectación renal puede ser evidente en cualquier fase, incluso aunque no existan otras manifestaciones del LES. Un título elevado de anticuerpos anti-ADN o una elevación del mismo puede predecir el riesgo de nefritis en el lupus. No suele ser necesaria la biopsia renal para el diagnóstico, pero puede ayudar a evaluar el estado de la afectación renal (p. ej., inflamación activa frente a fibrosis postinflamatoria) y puede determinar la conducta terapéutica. Los análisis de orina pueden permanecer sin alteraciones a pesar de la comprobación de afectación renal temprana por la biopsia. Por esta razón, se deben realizar a intervalos regulares durante el seguimiento del paciente en remisión aparente. La presencia de hematíes y de cilindros granulares sugiere una nefritis más activa.

El LES es obvio cuando un paciente (en particular una mujer joven) tiene fiebre y erupción cutánea eritematosa, poliartritis, signos de enfermedad renal, dolor pleural intermitente, leucopenia e hiperglobulinemia con anticuerpos anti-ADN de cadena doble. El LES en fase inicial puede ser difícil de diferenciar de otras enfermedades del tejido conjuntivo y se puede confundir con una AR si predominan los síntomas articulares. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo comparte las características clínicas del LES con características superpuestas de esclerosis sistémica, poliartritis de tipo reumatoide, polimiositis y dermatomiositis (v. más adelante).

Puede ser necesaria una observación meticulosa y prolongada antes de llegar al diagnóstico de LES. Los pacientes con lesiones discoides deben ser evaluados para diferenciar el lupus eritematoso discoide del LES. Algunos fármacos (hidralazina, procainamida, betabloqueantes) producen positividad en las pruebas para detectar ANA y, en ocasiones, un síndrome similar al lupus asociado con anticuerpos antihistona. Estas alteraciones suelen desaparecer si se retira el fármaco de manera inmediata. El American College of Rheumatology ha propuesto los criterios para la clasificación (no para el diagnóstico) del LES (v. tabla 50-3).

Cuanto más grave sea la enfermedad, mayor será el riesgo de complicaciones yatrogénicas por la medicación. Puede producirse infección por la inmunosupresión y coronariopatía por el uso crónico de corticoides. En general, la evolución del LES es crónica y recidivante, aunque suelen existir a menudo períodos largos de remisión (años). El pronóstico ha mejorado sustancialmente en las dos últimas décadas. Una vez controlada la fase aguda inicial, el pronóstico a largo plazo suele ser bueno. Las recidivas son raras tras la menopausia, aunque puede presentarse un LES de inicio tardío que suele ser difícil de diagnosticar. La supervivencia a 10 años en los países desarrollados es >95%. Esta mejoría del pronóstico confirma la importancia del diagnóstico precoz del LES. Sin embargo, en ocasiones la presentación puede ser aguda y desastrosa (con trombosis cerebral o pérdida fetal tardía).

El tratamiento del LES idiopático depende de sus manifestaciones y su gravedad. Para simplificar la terapia se debe clasificar el LES como leve (fiebre, artritis, pleuritis, pericarditis, cefalea o erupción cutánea) o grave (enfermedad con compromiso vital, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, afectación pleural y pericárdica masiva, lesión renal grave, vasculitis aguda de las extremidades o el tracto GI y afectación intensa del SNC). La evolución es imprevisible.

La enfermedad leve o remitente puede requerir escasas medidas terapéuticas o ninguna. Las artralgias se pueden controlar con AINE. La aspirina es útil, especialmente en pacientes con la tendencia trombótica asociada a la presencia de anticuerpos anticardiolipina, pero las dosis elevadas pueden provocar toxicidad hepática. Los antipalúdicos pueden ser útiles, en especial cuando predominan las manifestaciones articulares o cutáneas. Los regímenes varían, pero se recomienda la hidroxicloroquina a dosis de 200 mg v.o. una o dos veces al día. Otra alternativa es la cloroquina a dosis de 250 mg/d v.o. o la quinacrina a dosis de 50 a 100 mg/d v.o. En ocasiones se emplean combinaciones de estos fármacos. Se recomienda una exploración oftalmológica a intervalos de 6 meses, aunque puede ser exagerado porque estas dosis son bajas y los datos recientes apuntan a que la hidroxicloroquina tiene una toxicidad retiniana muy baja. La DHEA a dosis de 50 a 200 mg/d puede reducir las necesidades de otros fármacos, en especial de los corticoides. Las dosis más elevadas se toleran peor por sus efectos androgénicos y probablemente no son más efectivas que las dosis más bajas.

La enfermedad grave requiere un tratamiento inmediato con corticoides. Se recomienda una combinación de prednisona y agentes inmunosupresores en el lupus activo grave o en la nefritis activa reversible del lupus. Las dosis iniciales de prednisona según el cuadro predominante son las siguientes: 60 mg/d para la anemia hemolítica, 40 a 60 mg/d para la púrpura trombocitopénica (el recuento de plaquetas puede tardar de 4 a 6 sem en subir), 20 a 60 mg/d para la poliserositis grave (la respuesta comienza en días), de 40 a 60 mg/d para la afectación renal en combinación con agentes inmunosupresores. La mejoría no suele aparecer hasta las 4 a 12 sem y puede no ser evidente hasta que se reduzca la dosis de corticoides. Con frecuencia se emplea la azatioprina a dosis de hasta 2,5 mg/kg/d o ciclofosfamida a dosis de 2,5 mg/kg/d como agentes inmunosupresores para el LES renal. En la actualidad se tiende a la administración cíclica de fármacos inmunosupresores, como 500 mg i.v. de ciclofosfamida (junto con mesna y sobrecarga de líquidos para proteger la vejiga), que se repite mensualmente durante 6 a 12 meses dependiendo de la respuesta renal y la tolerancia hematológica (v. tabla 50-4).

La vasculitis aguda y la afectación grave del SNC se tratan de la misma manera que el trastorno renal. La trombosis o la embolia in situ de los vasos cerebrales, pulmonares o placentarios puede precisar tratamiento con heparina a corto plazo y tratamiento de mantenimiento con warfarina. En el lupus del SNC o en otras crisis la forma inicial de tratamiento suele ser la administración de 1.000 mg de metilprednisolona mediante infusión intravenosa lenta (1 h) en tres días sucesivos, junto con ciclofosfamida i.v.

Tratamiento supresor: La enfermedad crónica leve o grave se debe tratar con la dosis mínima de corticoides y otros fármacos que permita controlar la inflamación de los tejidos (antipalúdicos, inmunosupresores a dosis bajas). La dosificación de corticoides se determina mediante una disminución a intervalos del 10% (dependiendo del grado de respuesta clínica). Por ejemplo, si la fiebre y la artritis son las manifestaciones activas iniciales, la dosis se reduce a intervalos semanales. Si predominan la trombocitopenia y la afectación renal (que responden más lentamente al inicio del tratamiento) la dosis se debe reducir cada 2 a 4 sem. La recaída (temporal) y la recidiva tienden a ocurrir en el sistema que haya presentado la reagudización más reciente. La respuesta al tratamiento se mide por el alivio de los síntomas y los signos o por la mejoría de las pruebas de laboratorio. Los títulos de anticuerpos anti-ADN de cadena doble o los niveles bajos de complemento sérico pueden volver a la normalidad con el tratamiento. Son más importantes los hallazgos clínicos que los de laboratorio para ir modificando el tratamiento. Cuando la dosis diaria de prednisona se establezca en <15 mg, se puede pasar a una administración a días alternos. La mayoría de los pacientes pueden suspender la prednisona. La necesidad de un tratamiento a largo plazo con dosis altas de corticoides lleva a valorar la necesidad de añadir un agente inmunosupresor por v.o., dada su capacidad para reducir la dosis de corticoides necesaria.

Quizá el cambio más importante en el tratamiento del LES durante las dos últimas décadas haya sido el convencimiento de que la enfermedad se puede controlar sin necesidad de dosis elevadas y mantenidas de corticoides para evitar sus complicaciones a largo plazo.

(Lupus eritematoso cutáneo; lupus eritematoso discoide crónico)

Trastorno crónico y recidivante que afecta fundamentalmente a la piel y caracterizado por máculas circunscritas y placas con eritema, obstrucción folicular, descamación, telangiectasia y atrofia.

Se desconoce la causa del lupus eritematoso discoide (LED). La enfermedad es más frecuente en mujeres, sobre todo alrededor de los 30 años de edad, pero el abanico de edad es más amplio que para el LES (v. más atrás).

Inicialmente, las lesiones activas son pápulas eritematosas, redondeadas y descamativas de 5 a 10 mm de diámetro, con taponamiento folicular. Son más frecuentes en las prominencias malares, el puente de la nariz, el cuero cabelludo y los conductos auditivos externos y pueden persistir o recidivar durante años. Las lesiones pueden ser generalizadas en toda la porción superior del tronco y las superficies extensoras de las extremidades. Suele existir sensibilidad solar, lo que provoca la presencia de lesiones en las regiones expuestas de la piel. La afectación de las membranas mucosas puede ser intensa, en especial en la boca. Las lesiones individuales del LED no tratado se extienden hacia la periferia de manera gradual, mientras que en el centro se produce atrofia. Las cicatrices residuales no son contráctiles. Puede producirse la invaginación en «costura de alfombra» en los folículos dilatados en las lesiones muy escamosas. La alopecia puede estar muy extendida y hacerse permanente por la formación de fibrosis.

Aunque el LED suele estar limitado a la piel, hasta el 10% de los pacientes desarrollan grados variables de afectación sistémica. Sin embargo, ésta no suele ser grave y puede manifestarse sólo por la presencia de anticuerpos nucleares. Son frecuentes la leucopenia y las manifestaciones sistémicas transitorias leves (p. ej., artralgias). Muy pocos pacientes con LED desarrollan una sinovitis crónica como única manifestación sistémica.

Debido a que las lesiones cutáneas del LED y del LES pueden ser idénticas, el paciente que presenta una lesión discoide típica debe ser examinado para determinar si presenta afectación sistémica. Se debe hacer una anamnesis y una exploración clínica para descartar que se trate de una manifestación cutánea inicial de un LES. Las pruebas diagnósticas deben incluir una biopsia del borde activo de la lesión, recuento de células sanguíneas, VSG, pruebas para anticuerpos antinucleares y estudios de función renal. La biopsia de piel no permite diferenciar entre LED y LES, pero sí permite descartar otras patologías. Los anticuerpos anti-ADN de cadena doble están ausentes siempre en el LED.

En el diagnóstico diferencial, las lesiones de rosácea se caracterizan por pústulas y la ausencia de atrofia. Las lesiones de la dermatitis seborreica nunca son atróficas y afectan con frecuencia a la región nasolabial, que pocas veces se altera en el LED. Las lesiones causadas por fotosensibilidad no son atróficas y suelen desaparecer cuando se evita la exposición directa a la luz solar. El linfoma o las placas de sarcoidosis pueden simular el LED, aunque la biopsia permite confirmar el diagnóstico. Cuando se afectan los labios y la mucosa oral se deben descartar la leucoplaquia y el liquen plano.

Las pomadas o cremas de corticoides tópicos, administradas 2 o 3 veces al día (p. ej., acetónido de triamcinolona al 0,1 o 0,5%, fluocinolona al 0,025 o 0,2%, flurandrenolida al 0,05%, valerato de betametasona al 0,1%, dipropionato de betametasona al 0,05%), pueden conseguir la involución de las lesiones más pequeñas. El último compuesto parece ser el más efectivo. La cinta adhesiva de plástico recubierta de flurandrenolida es útil con frecuencia en las lesiones resistentes. Las placas individuales resistentes pueden responder a la inyección intradérmica de una suspensión de acetónido de triamcinolona al 0,1%, pero suele producirse una atrofia secundaria. Se debe evitar el uso excesivo de corticoides tópicos.

Los antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, 200 mg/d v.o.) son muy útiles en el tratamiento del LED. En los casos resistentes pueden ser necesarias dosis más elevadas (400 mg/d) o ciertas combinaciones (hidroxicloroquina, 200 mg/d, más quinacrina [mepacrina], 50 a 100 mg/d) durante meses o años.

Las formas localizadas de esclerodermia se manifiestan como placas circunscritas (morfea) o esclerosis lineal de los tegumentos y tejidos inmediatamente subyacentes sin afectación sistémica. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTJ, v. más adelante) combina características de esclerodermia (fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica) con hallazgos clínicos y serológicos de LES, polimiositis o AR. Los pacientes con EMTJ tienen títulos muy elevados de anticuerpos séricos que reaccionan con las ribonucleoproteínas nucleares.

La gravedad y la progresión de la esclerosis sistémica es muy variable, desde un engrosamiento cutáneo generalizado (esclerosis sistémica con escleroderma difuso), que puede producir una afectación visceral rápidamente progresiva y a veces mortal, hasta una forma que se caracteriza por afectación limitada de la piel (a veces sólo la cara y los dedos) y de progresión lenta, con frecuencia durante décadas, antes de las manifestaciones completas de la afectación visceral característica. Esta última forma se denomina esclerodermia cutánea limitada o síndrome CREST (Calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción Esofágica, eSclerodactilia, Telangiectasia). Además, existen síndromes superpuestos, como la esclerodermatomiositis (piel tensa y debilidad muscular indistinguible de la polimiositis), la EMTC y un síndrome musculoesquelético inducido químicamente por ciertos tóxicos sistémicos, como por la ingesta de aceite de colza desnaturalizado en España en 1981, que afectó a unas 20.000 personas. Existe un síndrome de mialgias incapacitantes y eosinofilia asociado con la ingestión de l-triptófano, aunque la causa exacta es desconocida y la toxicidad quizá sea debida a algún contaminante.

Los síntomas iniciales más habituales en la esclerosis sistémica son el fenómeno de Raynaud y la tumefacción insidiosa de las regiones distales de las extremidades, con engrosamiento gradual de la piel de los dedos. También es intensa la poliartralgia. En ocasiones la primera manifestación de la enfermedad son los trastornos GI (pirosis, disfagia) o respiratorios (disnea).

Piel: La induración es simétrica y puede estar confinada a los dedos (esclerodactilia) y las zonas distales de las extremidades superiores, o puede afectar a la mayoría o la totalidad del organismo. Al progresar la enfermedad, la piel se hace tensa, brillante e hiperpigmentada, la cara adquiere aspecto de máscara y aparecen telangiectasias en los dedos, el tórax, la cara, los labios y la lengua. Pueden aparecer calcificaciones subcutáneas (calcinosis circunscrita) por lo general en el extremo de los dedos (pulpejo) y sobre las prominencias óseas. La capilaroscopia de los pliegues ungueales revela ovillos capilares dilatados mezclados con áreas de pérdida de los ovillos microvasculares normales visibles en esa zona. La biopsia de la piel indurada demuestra un aumento de las fibras de colágeno compacto en la dermis reticular, adelgazamiento epidérmico, pérdida de papilas y atrofia de los anejos dérmicos. Pueden existir acumulaciones grandes variables de linfocitos T en la dermis y el tejido celular subcutáneo, donde puede existir también una fibrosis extensa.

Sistema musculoesquelético: Pueden aparecer rozaduras por fricción sobre las articulaciones (en especial en las rodillas), vainas tendinosas (tendinitis) y aumento de tamaño de las bolsas serosas debido al depósito de fibrina en las superficies sinoviales. Aparecen contracturas en flexión de los dedos, las muñecas y los codos debidos a la fibrosis de la membrana sinovial, los tejidos blandos periarticulares y la piel. Son frecuentes las úlceras tróficas, en especial en los extremos de los dedos, sobre las articulaciones de los dedos o sobre nódulos calcinóticos.

Tracto GI: La alteración visceral más frecuente es la disfunción esofágica, que acaba estando presente en todos los pacientes. La disfagia (manifestada por sensación de dificultad para tragar) está provocada inicialmente por la alteración de la motilidad esofágica, pero después se debe a reflujo gastroesofágico y formación secundaria de estenosis. Se produce el reflujo ácido por incompetencia del esfínter esofágico inferior, y son frecuentes la esofagitis péptica con posible ulceración y la estenosis. Aparece un esófago de Barret en un tercio de los pacientes con esclerodermia. Estos pacientes presentan un riesgo elevado de complicaciones (estenosis, adenocarcinoma). La hipomotilidad del intestino delgado se puede asociar con malabsorción debida a sobrecrecimiento bacteriano anaerobio. La neumatosis intestinal puede seguir a la degeneración de la muscularis mucosa y la entrada consiguiente de aire en la submucosa de la pared intestinal. Se pueden desarrollar saculaciones de boca ancha características en el colon y el íleon por la atrofia del músculo liso de estos segmentos. Puede existir cirrosis biliar asociada con el síndrome CREST.

Sistema cardiorrespiratorio: La fibrosis pulmonar origina una disminución inicial del intercambio gaseoso que produce disnea de esfuerzo. Puede existir pleuritis y pericarditis con derrame. La afectación pulmonar suele progresar de manera indolente, con gran variabilidad individual. Es posible la hipertensión pulmonar por fibrosis intersticial y peribronquial de larga evolución o hiperplasia de la íntima de las arterias pulmonares de calibre pequeño. Esta última se asocia con el síndrome CREST. Son habituales las arritmias cardíacas, los trastornos de la conducción y otras anomalías electrocardiográficas. El ECG ambulatorio en pacientes con afectación pulmonar o cardíaca demuestra la presencia de ectopia ventricular en el 67% de los casos, hallazgo que se correlaciona de manera estrecha con la muerte súbita. Puede aparecer insuficiencia cardíaca debida a la hipertensión pulmonar y el cor pulmonale secundario o causada por la sustitución difusa del músculo cardíaco por tejido fibroso. La insuficiencia cardíaca tiende a ser crónica y difícil de tratar.

Sistema renal: Puede existir afectación renal grave como consecuencia de la hiperplasia de la íntima de las arterias arqueadas e interlobulares y suele manifestarse por el inicio brusco de hipertensión maligna o acelerada. Si no se trata, la insuficiencia renal progresa de manera rápida, se hace irreversible y es letal en el plazo de pocos meses. Sin embargo, los fármacos antihipertensivos más recientes hacen que la supervivencia alcance al menos 2 años con más frecuencia. Aunque no todos los pacientes responden y algunos evolucionan hacia la insuficiencia renal a pesar de un control adecuado de la TA (v. Tratamiento, más adelante).

La evolución es variable e imprevisible y con frecuencia se desarrolla lentamente. La mayoría de los pacientes presentan signos de afectación visceral. El pronóstico es malo si existen desde el principio manifestaciones de afectación cardíaca, pulmonar o renal. Sin embargo, la enfermedad puede permanecer limitada y sin progresar en períodos largos en pacientes con síndrome CREST. Pueden aparecer otros cambios viscerales (hipertensión pulmonar producida por enfermedad vascular del pulmón, una forma peculiar de cirrosis biliar), pero la evolución de esta forma de esclerosis sistémica suele ser bastante benigna.

Ningún fármaco ha modificado de manera apreciable la evolución natural de la esclerosis sistémica, pero varios agentes son útiles en el tratamiento de síntomas específicos de sistemas orgánicos. Los corticoides pueden ser útiles en la miositis incapacitante, la sinovitis o la EMTJ. La administración oral prolongada (>1,5 años) de penicilamina (0,5 a 1 g/d) puede reducir el engrosamiento cutáneo y retrasar la velocidad de afectación visceral. Se comienza con 250 mg/d y se incrementa la dosis a intervalos de varios meses para mejorar la tolerancia. En ocasiones se han empleado varios fármacos inmunosupresores, como el metotrexato, en algunos casos de esclerosis sistémica. Un estudio doble ciego en 65 pacientes no encontró beneficios tras 3 años de tratamiento inmunosupresor con clorambucilo. La nifedipina (a dosis de 20 mg/tres veces al día o según tolerancia) puede ayudar a controlar el fenómeno de Raynaud. La esofagitis por reflujo mejora con las comidas frecuentes poco copiosas, los antiácidos y los anti-H₂ (cimetidina, 300 mg cuatro veces al día, 30 min antes de las comidas y al acostarse) o con inhibidores de la bomba de protones y con elevación del cabecero de la cama. Las estenosis esofágicas pueden precisar dilataciones periódicas. También hay casos en los que el reflujo gastroesofágico se ha resuelto mediante gastroplastia. La tetraciclina, a dosis de 1 g/d v.o., u otro antibiótico de amplio espectro suprime el sobrecrecimiento de la flora intestinal y puede mejorar los síntomas de malabsorción intestinal producidos por la colonización bacteriana de las asas intestinales dilatadas. La fisioterapia puede ayudar a conservar la potencia muscular, pero es ineficaz para prevenir las contracturas articulares.

Los IECA son los fármacos de elección para la enfermedad renal. También se han usado otros vasodilatadores (minoxidil) con resultados variables. Todos estos fármacos controlan la hipertensión de manera adecuada y ayudan a conservar la función renal. Cuando no es posible evitar la progresión de la afectación renal, se puede recurrir a la diálisis y el trasplante renal, aunque la tasa de mortalidad sigue siendo elevada.

Se desconoce la causa de la fascitis eosinofílica (FE). La enfermedad aparece sobre todo en hombres de edad media, pero también puede aparecer en mujeres y niños.

La actividad física intensa en una persona previamente sedentaria puede precipitar la enfermedad. Los síntomas iniciales son dolor, tumefacción e inflamación de la piel, seguidas de induración, dando lugar a una configuración en piel de naranja más aparente sobre las superficies anteriores de las extremidades. En ocasiones se afectan la cara y el tronco, con cambios similares a la esclerosis sistémica. También puede aparecer un síndrome del túnel carpiano. El fenómeno de Raynaud no es característico.

Los síntomas suelen aparecer de manera insidiosa, con limitación gradual de los movimientos de brazos y piernas. La afectación fascial es característica, pero el proceso puede afectar a tendones, membranas sinoviales y músculos. Suelen producirse contracturas, secundarias a la induración y el engrosamiento de las fascias. Son frecuentes la fatiga y la pérdida de peso. Aunque la potencia muscular está intacta, pueden existir mialgias y artritis. Se han descrito el síndrome de Sjögren y trastornos cardíacos y, en raras ocasiones, anemia aplásica y trombocitopenia. La ausencia de fenómeno de Raynaud, telangiectasia y cambios viscerales significativos (retraso de la motilidad esofágica) ayuda a distinguir la FE de la esclerosis sistémica.

Los estudios de laboratorio al comienzo de la enfermedad activa demuestran eosinofilia, elevación de la VSG e hipergammaglobulinemia policlonal IgG. En muy pocos casos puede aparecer una enfermedad hematológica grave, especialmente un proceso linfoproliferativo. No presentan factor reumatoide ni anticuerpos antinucleares. No existe asociación con antígenos HLA de clase I ni II. No se observan cambios electromiográficos específicos.

El diagnóstico se confirma por la biopsia de la piel y la fascia afectadas, lo bastante profunda para incluir células musculares adyacentes. Sin embargo, la inflamación significativa de la fascia puede estar presente en otras enfermedades del tejido conjuntivo. La dermis puede mostrar infiltración celular. La fascia subdérmica está muy engrosada, con hiperplasia del colágeno. Los infiltrados celulares en el interior de la fascia, el epimisio, el perimisio, el endomisio y músculo están formados por histiocitos, células plasmáticas, linfocitos y, en algunos casos, eosinófilos. La RM puede demostrar el engrosamiento de la fascia y un aumento de intensidad de la señal en las fibras musculares superficiales debido a la inflamación.

La mayoría de los pacientes responden de manera rápida a dosis altas de prednisona (40 a 60 mg/d seguidos de una reducción rápida a 5 a 10 mg/d). Puede ser necesario mantener dosis bajas durante 2 a 5 años. Como alternativa se puede emplear la hidroxicloroquina a dosis de 200 a 400 mg/d. Aunque se desconoce el pronóstico a largo plazo, en muchos pacientes la FE es autolimitada y carece de complicaciones.

La causa es desconocida. La enfermedad puede estar originada por una reacción autoinmune. Se han encontrado depósitos de IgM, IgG y del tercer componente del complemento en las paredes de los vasos sanguíneos del músculo esquelético, especialmente en la dermatomiositis de la infancia. Parece que existe una reacción inmunológica mediada por células contra el músculo. También pueden ser responsables los virus, ya que se han detectado estructuras similares a los picornavirus en las células musculares, y se han identificado inclusiones tubulares semejantes a las encontradas en algunas infecciones víricas mediante microscopia electrónica en miocitos y células endoteliales de los vasos de la piel y el músculo. La asociación de neoplasia maligna con dermatomiositis (menos con polimiositis) sugiere que un tumor puede provocar la miositis como resultado de una reacción inmunológica dirigida contra un antígeno común al músculo y al tumor.

La enfermedad no es rara, aunque es menos frecuente que el LES o la esclerosis sistémica, pero más frecuente que la poliarteritis nodosa. La proporción mujer:hombre es de 2:1. Puede aparecer a cualquier edad, pero sobre todo entre los 40 y los 60 años o, en niños, entre los 5 y los 15 años.

La exploración microscópica de la piel en la dermatomiositis puede encontrar hallazgos inespecíficos como atrofia de la epidermis, licuefacción y degeneración de las células basales, dilatación vascular e infiltración linfocítica de la dermis. Los cambios estructurales en el músculo afectado son muy variables. Las anomalías más frecuentes son necrosis, fagocitosis, actividad regenerativa manifestada por basofilia, núcleos vesiculares grandes y nucléolos prominentes, atrofia y degeneración de las fibras musculares, especialmente de distribución perifascicular en pacientes con dermatomiositis, migración interna de los núcleos, vacuolización, variación del tamaño de las fibras y un infiltrado linfocítico, más intenso en las zonas perivasculares. El tejido conjuntivo del endomisio está aumentado y después el del perimisio. La miositis con cuerpos de inclusión, una variante de las miopatías inflamatorias, presenta menor grado de necrosis de las fibras musculares e inflamación perivascular, pero las fibras hipertróficas más abundantes contienen vacuolas rodeadas de gránulos basofílicos. Los cuerpos de inclusión se identifican mejor mediante microscopia electrónica. Los niños (en quienes la dermatomiositis es más frecuente que la polimiositis) presentan ulceración e infarto más extendidos en el tracto GI, relacionados con una arteritis necrotizante.

El comienzo puede ser agudo o insidioso. Una infección aguda puede preceder o desencadenar el inicio de los síntomas. Los síntomas son similares en niños y adultos, aunque el inicio en niños suele ser abrupto y en adultos más insidioso. El síntoma inicial es habitualmente la debilidad muscular proximal o la erupción cutánea. (Los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión pueden debutar con debilidad distal similar o más intensa que la debilidad proximal.) El dolor y la hipersensibilidad muscular suelen ser menos intensos que la debilidad. También pueden aparecer erupción cutánea, poliartralgias, fenómeno de Raynaud, disfagia, enfermedad pulmonar, así como síntomas constitucionales, fiebre elevada, fatiga y pérdida de peso.

La debilidad muscular puede comenzar de forma súbita y progresar durante semanas o meses. Sin embargo, debe existir una destrucción del 50% de las fibras musculares para que la debilidad muscular sea sintomática (la debilidad muscular indica una miositis avanzada). Los pacientes pueden tener dificultad para elevar los brazos por encima de los hombros, para subir escaleras o para levantarse desde la posición sedante. Los pacientes se pueden ver limitados a una silla de ruedas o confinados a la cama por la debilidad de los grupos musculares de la cintura escapular y pelviana. Los flexores del cuello se pueden ver muy afectados, produciendo una incapacidad para levantar la cabeza de la almohada. La debilidad de la musculatura laríngea puede producir disfonía. La destrucción y la debilidad progresiva de la pared torácica y del diafragma puede provocar una insuficiencia respiratoria aguda. La afectación del músculo estriado de la faringe y la porción superior del esófago produce disfagia y regurgitación. La disminución del peristaltismo y la dilatación de la región inferior del esófago y del intestino delgado pueden ser indistinguibles en ocasiones de las que aparecen en la esclerosis sistémica. Los músculos de mano, pie y cara no se ven afectados. Pueden aparecer contracturas en las extremidades en fases avanzadas de la enfermedad.

La erupción cutánea que aparece en la dermatomiositis tiende a ser de color pardo y eritematosa. El edema periorbitario con forma de heliotropo de color púrpura es patognomónico. La erupción cutánea puede ser ligeramente elevada y lisa o escamosa. Puede aparecer en la frente, la V del cuello y los hombros, el pecho y la espalda, los antebrazos y las piernas, los codos y las rodillas, el maléolo medial y las zonas radiodorsales de las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas. La base y los laterales de las uñas pueden estar hiperémicos. Es posible que se desarrolle una dermatitis descamativa característica, con división de la piel sobre la cara radial de los dedos. Las lesiones cutáneas suelen desaparecer completamente, pero se pueden seguir de pigmentación parda, atrofia, fibrosis o vitíligo. Puede existir calcificación subcutánea, especialmente en la infancia, con una distribución similar a la de la esclerosis sistémica, pero con tendencia a ser más extensa (calcinosis universal), en particular en los casos no tratados o con tratamiento insuficiente.

La poliartralgia, que se acompaña en ocasiones de tumefacción articular, derrame y otros signos de artritis no deformante, aparece en el 30% de los pacientes, pero tiende a ser leve y a aparecer en un subgrupo con anticuerpos anti-Jo-1 (v. más adelante). El fenómeno de Raynaud es muy frecuente en pacientes en los que la polimiositis coexiste con otras alteraciones del tejido conjuntivo.

La afectación visceral (con excepción de la faringe y el esófago) es poco frecuente en la polimiositis en comparación con su elevada frecuencia en otras enfermedades del tejido conjuntivo (LES, esclerosis sistémica), aunque en ocasiones precede a la debilidad como síntoma de presentación. Puede existir una neumonitis intersticial (manifestada por tos y disnea) que puede dominar el cuadro clínico. Cada vez se comprueban más casos de afectación cardíaca, sobre todo por el ECG (arritmias, trastornos de conducción, intervalos sistólicos anormales). Puede producirse una insuficiencia renal aguda como consecuencia de la rabdomiólisis grave con mioglobinuria. En algunos pacientes existe un síndrome de Sjögren. Los síntomas abdominales, más frecuentes en los niños, pueden asociarse con melenas o hematemesis por ulceraciones GI que se pueden perforar y precisan intervención quirúrgica.

En el 15% de los hombres mayores de 50 años hay una neoplasia maligna asociada (y en menor proporción en las mujeres) y tiende a ser más frecuente en la dermatomiositis del adulto. No existe un tipo de tumor ni una localización característicos.

Las determinaciones de laboratorio son útiles pero inespecíficas. La VSG suele estar elevada. Se encuentran anticuerpos antinucleares o células LE en algunos pacientes, con más frecuencia cuando existe otra enfermedad del tejido conjuntivo. Cerca del 60% de los pacientes presentan anticuerpos frente a un antígeno nuclear del timo (PM-1) o frente a extractos de timo completo o de núcleos del timo (Jo-1). La relación entre estos autoanticuerpos y la patogenia de la enfermedad es desconocida, aunque el anticuerpo contra Jo-1 es un marcador significativo de alveolitis fibrosante y fibrosis pulmonar asociadas. Las enzimas musculares séricas, especialmente las transaminasas, CK y aldolasa, suelen estar elevadas, con frecuencia muy elevadas. Es útil la determinación periódica de la CK para el seguimiento del tratamiento. Los niveles elevados disminuyen con un tratamiento adecuado. Sin embargo, estas enzimas pueden ser normales en ocasiones a pesar de que la enfermedad esté activa en pacientes con miositis crónica y atrofia muscular generalizada.

Los siguientes criterios son útiles para el diagnóstico: 1) debilidad muscular proximal, 2) erupción cutánea característica, 3) elevación de las enzimas musculares en suero, 4) cambios en la biopsia muscular y 5) tríada característica de anomalías electromiográficas (fibrilaciones espontáneas y potenciales agudos positivos con aumento de la irritabilidad en la inserción, potenciales cortos polifásicos durante la contracción voluntaria y descargas singulares, repetitivas, de alta frecuencia durante la estimulación mecánica). La electromiografía se realiza de forma unilateral, de manera que los músculos que presentan las anomalías eléctricas, por lo general el deltoides y el cuádriceps femoral, pueden biopsiarse en las extremidades opuestas para evitar las zonas irritadas previamente por las agujas de la EMG. Incluso en la polimiositis y la dermatomiositis típica es necesaria una biopsia muscular para establecer el diagnóstico y excluir así otras enfermedades, como la miositis por cuerpos de inclusión y la rabdomiólisis posvírica. Con la certeza absoluta de un diagnóstico tisular, el médico puede iniciar el tratamiento con inmunosupresores en los pacientes con resistencia a los corticoides. En ocasiones es necesario repetir la biopsia para distinguir entre la recidiva de la polimiositis y la miopatía inducida por corticoides. La RM puede ayudar a identificar regiones de edema e inflamación muscular, especialmente en los niños.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de una neoplasia maligna en todo adulto con dermatomiositis, llevando a cabo las exploraciones necesarias, pero sin necesidad de realizar pruebas cruentas de manera no programada.

Se producen remisiones relativamente satisfactorias y de larga duración (incluso la recuperación aparente), en especial en niños. La muerte en los adultos puede estar provocada por debilidad muscular progresiva, disfagia, malnutrición, neumonía por aspiración o insuficiencia respiratoria con infección pulmonar sobreañadida. La polimiositis tiende a ser más grave y resistente al tratamiento en pacientes con afectación cardíaca o pulmonar. La muerte en los niños es generalmente el resultado de una vasculitis intestinal. El pronóstico de los pacientes con miositis asociada a neoplasia maligna queda determinado en general por el pronóstico de la neoplasia.

Se deben limitar las actividades físicas hasta que haya remitido la inflamación. Los corticoides son los fármacos de elección en un principio. Para la enfermedad aguda se recomienda prednisona oral a dosis de 40 a 60 mg/d. Las determinaciones seriadas de la CK sérica suponen la mejor guía inicial para controlar la efectividad terapéutica. Ésta suele descender o normalizarse en 6 a 12 sem en casi todos los pacientes, seguida de una mejoría de la potencia muscular. Una vez que los niveles de esta enzima hayan alcanzado la normalidad, se reduce lentamente la dosis de prednisona. Si los niveles de CK se elevan, se aumenta la dosis. En adultos es necesario a veces el mantenimiento con 10 a 15 mg/d de prednisona de manera indefinida. Siempre se debe intentar retirar los corticoides, pero en general no es posible. Sin embargo, algunos pacientes parecen recuperarse tras una respuesta terapéutica completa de años de duración, entonces se puede retirar el tratamiento de manera progresiva con vigilancia estrecha. Los niños precisan dosis iniciales de prednisona más elevadas (30 a 60 mg/m2/d). En los niños puede ser posible retirar la prednisona después de 1 año en remisión aparente. Algunos pacientes tratados de forma crónica con dosis altas de corticoides presentan mayor debilidad, debida a una miopatía por corticoides sobreañadida. En esos casos se deben suspender o reducir los corticoides, sustituyéndolos por otro fármaco (agente inmunosupresor). La miositis asociada con tumores no resecables, enfermedad metastásica o miositis por cuerpos de inclusión suelen ser más refractarias al tratamiento con corticoides.

Los fármacos inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida, clorambucilo, azatioprina, ciclosporina) han sido beneficiosos en pacientes que no responden a las dosis convencionales de corticoides. Algunos enfermos han sido tratados sólo con metotrexato (por lo general a dosis más elevadas que para la AR) durante más de 5 años para controlar la enfermedad. Se está evaluando la efectividad de las inmunoglobulinas por v.i. Los estudios iniciales son alentadores en pacientes con resistencia total al tratamiento habitual, pero el coste prohibitivo de esta terapia impide realizar ensayos de tratamiento comparativo. La miositis asociada a neoplasia maligna suele remitir cuando se extirpa el tumor.

El inicio puede ser agudo o subagudo. La PMR se caracteriza por dolor intenso y rigidez del cuello, pectorales y cintura pelviana, rigidez matutina, rigidez tras inactividad (fenómeno gelling) y síntomas sistémicos como malestar, fiebre, depresión y pérdida de peso (caquexia PMR, que puede simular un cáncer). No existe debilidad muscular selectiva ni signos de enfermedad muscular en la electromiografía (EMG) ni en la biopsia. Puede existir una anemia normocítica y normocrómica. En la mayoría de pacientes la VSG está muy elevada, a menudo >100 mm/h, por lo general >50 mm/h (método Westergren). Los niveles de proteína C reactiva suelen estar elevados (>0,7 mg/dl), que puede ser un marcador más sensible que la VSG de la actividad del proceso en ciertos pacientes.

La PMR se distingue de la AR por la ausencia habitual de sinovitis de las articulaciones pequeñas (aunque puede existir una cierta tumefacción articular), enfermedad erosiva o destructiva, factor reumatoide o nódulos reumatoides. La PMR se diferencia de la polimiositis porque las enzimas musculares, el EMG y la biopsia muscular suelen presentar hallazgos normales y por el predominio del dolor sobre la debilidad. Puede existir hipotiroidismo en forma de mialgia, con pruebas de función tiroidea alteradas y elevación de CK. La PMR se distingue del mieloma por la ausencia de gammapatía monoclonal y de la fibromialgia por las características sistémicas y la elevación de la VSG.

La PMR suele responder de manera sustancial a la prednisona a dosis £15 mg/d. Si se sospecha arteritis temporal, el tratamiento se debe instaurar inmediatamente con 60 mg/d para prevenir la ceguera (v. Arteritis temporal, más adelante). Al remitir los síntomas, se reduce la dosis de corticoides hasta la mínima efectiva, con independencia de la VSG. En algunos pacientes se pueden retirar los corticoides después de 2 años de tratamiento, mientras que otros precisan mantener dosis bajas durante años. Los pacientes no suelen responder de manera adecuada a los salicilatos ni a otros AINE.

La vasculitis puede estar producida por mecanismos diferentes, pero las anomalías histológicas son similares. En las lesiones agudas, las células inflamatorias predominantes son los PMN, y en las lesiones crónicas, los linfocitos. La inflamación suele ser segmentaria, con focos dispersos de inflamación intensa en un árbol vascular normal. Existen grados variables de infiltración celular y necrosis o fibrosis en el interior de una o más capas de la pared de los vasos en las zonas afectadas. La inflamación de la capa media de una arteria muscular tiende a destruir la lámina elástica interna. La inflamación en un punto determinado de la pared del vaso tiende a producir fibrosis e hipertrofia de la íntima. En ocasiones se pueden ver los rasgos histológicos diferenciales (abundantes células gigantes, áreas parcheadas de necrosis fibrinoide donde la sección completa de la pared del vaso presenta destrucción inflamatoria y licuefacción). Se produce una oclusión secundaria de la luz por la hipertrofia de la íntima o trombosis intraluminal. Además, una vez que se altera la integridad de la pared del vaso, los hematíes y la fibrina pasan al tejido conjuntivo que lo rodea.

Se pueden ver afectados los vasos de cualquier tipo y tamaño (arterias, arteriolas, venas, vénulas o capilares). Sin embargo, la fisiopatología se puede atribuir a la inflamación arterial, con capacidad para la oclusión vascular parcial o total y necrosis tisular consiguiente. Debido a que la vasculitis suele ser segmentaria o focal, la biopsia de los tejidos con sospecha clínica puede no permitir un diagnóstico histológico definitivo. Sin embargo, la respuesta fibrosa íntima y periadventicial a un foco de inflamación intensa de la pared arterial se extiende con frecuencia hacia arriba y abajo de la lesión inicial, de manera que la hipertrofia y la fibrosis de la íntima o la perivasculitis sugieren la presencia de un área adyacente de vasculitis.

Muchas otras enfermedades se caracterizan por la vasculitis o se encuentran muy relacionadas con ella. Los infartos reumatoides del pliegue ungueal, las úlceras de la pierna y otras lesiones de las enfermedades reumáticas parecen presentar un foco central de vasculitis como base patogénica. Gran parte de la fisiopatología del LES se puede atribuir a la vasculitis con oclusión vascular secundaria o sin ella, que es especialmente evidente en los capilares glomerulares renales. La polimiositis o la dermatomiositis de la infancia incluyen con frecuencia un componente de vasculitis en el músculo y en zonas extramusculares y extracutáneas. Incluso el aspecto blando y la proliferación extensa de la íntima de las arterias pequeñas, que caracteriza a la esclerosis sistémica, puede ser un fenómeno postinflamatorio. Otros síndromes que se acompañan de vasculitis son la poliarteritis nodosa y la granulomatosis de Wegener.

(Arteritis de células gigantes; arteritis craneal)

La etiología y la patogenia de la arteritis temporal (AT) son desconocidas. La prevalencia es de 1/1.000 en pacientes mayores de 50 años. Parece existir un ligero predominio en mujeres. La AT se suele asociar con la polimialgia reumática (v. más atrás).

La AT suele afectar a las arterias del sistema carotídeo, en especial las arterias craneales. También se pueden afectar segmentos de la aorta, sus ramas, las arterias coronarias y las arterias periféricas. La enfermedad tiene predilección por las arterias que contienen tejido elástico. No suele afectar a las venas. La reacción histológica es una inflamación granulomatosa de la íntima y la zona interna de la media, con predominio de linfocitos, células epitelioides y células gigantes. Produce un engrosamiento marcado de la capa íntima con estrechamiento y oclusión de la luz. La arteritis puede ser localizada, multifocal o extendida.

La VSG suele estar muy elevada (>100 mm/h, método Westergren) durante la fase activa, pero es normal en el 1% de los casos. También es frecuente la anemia normocítica normocrómica, en ocasiones de gran intensidad. Puede estar elevada la fosfatasa alcalina sérica. Otros hallazgos inespecíficos son la hiperglobulinemia policlonal y la leucocitosis.

Para evitar la ceguera, el tratamiento debe comenzar tan pronto como se sospeche la AT. La mayoría de los pacientes responden a la prednisona a dosis de 60 mg/d, que se mantiene durante 2 a 4 sem. Basándose en la respuesta, se puede reducir gradualmente la dosis de prednisona, por lo general entre 5 y 10 mg/sem hasta los 40 mg/d, y después entre 2 y 5 mg/sem hasta los 20 mg/d, y a partir de entonces a razón de 1 mg/sem. No es necesaria la normalización de la VSG. Si los síntomas reaparecen tras la disminución de la dosis (cefalea, fiebre y mialgia), se puede aumentar ligeramente la dosis de prednisona hasta conseguir controlar los síntomas. Algunos pacientes pueden suspender la prednisona en el primer año, pero pueden precisar dosis bajas de ésta durante años. También se han usado la azatioprina, el metotrexato y la dapsona en pacientes con efectos secundarios graves por los corticoides, aunque existen pocos datos concluyentes sobre su eficacia.

(Poliarteritis; periarteritis nodosa)

Se desconoce la causa, pero parece estar implicado un mecanismo inmunológico. El inicio suele ocurrir entre los 40 y los 50 años de edad, pero puede aparecer a cualquier edad. La proporción hombre:mujer es de 3:1. La variedad de rasgos clínicos y patológicos sugiere la implicación de diferentes mecanismos patogénicos. En voluntarios humanos hiperinmunizados, en animales con enfermedad del suero experimental y en pacientes con reacciones de hipersensibilidad aparecen lesiones similares a las que ocurren espontáneamente en la poliarteritis nodosa. Los fármacos (sulfamidas, penicilina, yodo, tiouracilo, bismuto, tiacidas, guanetidina, metanfetamina), las vacunas, las infecciones bacterianas (estreptococos, estafilococos) y las infecciones víricas (hepatitis, gripe, VIH) se pueden relacionar con el inicio de la enfermedad. Por lo general no suele existir un antígeno predisponente determinado.

La inflamación necrotizante de la media y la adventicia caracteriza la lesión. El proceso patológico aparece con más frecuencia en zonas de bifurcación de los vasos, comenzando en la media y extendiéndose hacia la íntima y la adventicia de las arterias de tamaño mediano, con disrupción de la lámina elástica interna. Las lesiones suelen estar en diferentes estadios de desarrollo y cicatrización. Las lesiones iniciales contienen PMN y en ocasiones eosinófilos. Las lesiones más tardías contienen linfocitos y células plasmáticas. También se depositan en estas lesiones inmunoglobulinas, componentes del complemento y fibrinógeno, pero su significado no está claro. La proliferación de la íntima, con trombosis y oclusión secundaria, produce infartos de órganos y tejidos. El debilitamiento de la pared de los vasos musculares puede producir aneurismas pequeños y disección arterial. La cicatrización puede provocar fibrosis nodular de la adventicia.

Es más frecuente la afectación renal, hepática, cardíaca y GI. Las lesiones renales son de dos tipos: de los vasos de gran calibre (la lesión es un infarto tubular y la insuficiencia renal es poco frecuente) y microvascular, incluyendo las arteriolas aferentes glomerulares (la lesión es difusa y la insuficiencia renal es frecuente y temprana). De los pacientes con infarto hepático masivo, el 50% tienen poliarteritis nodosa, aunque esta complicación es rara. Los grados moderados de hipersensibilidad hepática y el aumento de las enzimas hepáticas suelen reflejar las áreas focales de vasculitis capsular hepática.

Varios síndromes asociados con la poliarteritis nodosa están separados de la poliarteritis nodosa típica por diferencias clínicas o patogénicas: angeítis por hipersensibilidad, síndrome de Churg-Strauss (la vasculitis incluye afectación pulmonar, eosinofilia, granulomas necrotizantes y asma grave), síndrome de Cogan (la enfermedad comienza como queratitis intersticial e infarto del oído interno), poliarteritis nodosa mesentérica pura (en pacientes adictos a la metanfetamina i.v.), enfermedad de Kawasaki (síndrome mucocutáneo con linfadenopatía en lactantes y niños complicado con arteritis coronaria y formación temprana de aneurismas), arteritis necrotizante asociada con infección por hepatitis B (hepatitis aguda o hepatopatía crónica activa). Muchos pacientes con crioglobulinemia esencial, que produce vasculitis de los vasos de tamaño mediano y pequeño (púrpura palpable, oclusión de los vasos digitales, glomerulonefritis), presentan una infección crónica por la hepatitis C. Las relaciones entre la poliarteritis nodosa idiopática y estas formas de arteritis siguen siendo poco claras.

La poliarteritis nodosa simula numerosas enfermedades. La evolución puede ser aguda y prolongada, caracterizada por fiebre; subaguda y letal tras varios meses, o insidiosa, en forma de enfermedad crónica debilitante. La localización y la gravedad de la arteritis y la extensión de la alteración circulatoria secundaria determinan los síntomas, que pueden proceder de uno o más sistemas orgánicos.

Los síntomas iniciales más frecuentes son fiebre (85%), dolor abdominal (65%), síntomas de neuropatía periférica, con frecuencia una mononeuritis múltiple (50%), debilidad (45%) y pérdida de peso (45%). También pueden existir hipertensión (60%), edema (50%) y oliguria y uremia (15%) en el 75% de pacientes con afectación renal. La proteinuria y la hematuria son manifestaciones tempranas. El dolor abdominal difuso o localizado, las náuseas, vómitos y la diarrea sanguinolenta pueden simular un cuadro de abdomen agudo quirúrgico, aunque la isquemia aguda de la vejiga o intestino puede producir perforación y peritonitis. Puede existir hemorragia en el tracto GI o en el espacio retroperitoneal. Aparece dolor precordial en el 25% de los pacientes, pero el ECG indica coronariopatía en el 45% de los pacientes. La afectación del SNC produce cefalea (30%) y convulsiones (10%). Son frecuentes las mialgias con zonas de miositis isquémica focal y artralgias, aunque puede aparecer una artritis franca de articulaciones grandes. En algunos pacientes existen lesiones cutáneas, incluyendo púrpura palpable, nódulos subcutáneos palpables a lo largo del trayecto de la arteria afectada y áreas irregulares de necrosis.

Las anomalías más frecuentes son leucocitosis entre 20.000 y 40.000/ml (80% de los pacientes), proteinuria (60%) y hematuria microscópica (40%). La eosinofilia transitoria o permanente es poco frecuente, pero puede aparecer en pacientes con una evolución clínica prolongada o con síndrome de Churg-Strauss y afectación pulmonar o ataques de asma. Con frecuencia existe trombocitosis, elevación intensa de la VSG, anemia producida por pérdida de sangre o insuficiencia renal, hipoalbuminemia y elevación de inmunoglobulinas séricas. Es rara la presencia de autoanticuerpos, aunque son frecuentes en otras enfermedades vasculares del colágeno.

La poliarteritis nodosa es un diagnóstico a tener en cuenta en presencia de fiebre, dolor abdominal, insuficiencia renal o hipertensión cuando un paciente con nefirits o cardiopatía presenta síntomas inexplicables como artralgia, debilidad o sensibilidad muscular, nódulos subcutáneos, erupciones cutáneas tipo púrpura, dolor en abdomen o extremidades o hipertensión de inicio brusco. El diagnóstico se debe sospechar por la combinación de hallazgos clínicos y de laboratorio confusos, especialmente cuando se hayan excluido otras causas de enfermedad febril multisistémica. Una enfermedad sistémica asociada con neuritis periférica, generalmente múltiple, que afecta a los troncos nerviosos principales (radial, peroneo, ciático) de modo bilateral, asimétrico o simétrico (mononeuritis múltiple), sugiere una poliarteritis nodosa. Cualquiera de estos perfiles clínicos, en especial en un paciente previamente sano de edad media, debe hacer que se sospeche la posibilidad de poliarteritis nodosa.

Debido a que ninguna determinación serológica es específica, el diagnóstico depende de la demostración de una arteritis necrotizante en la biopsia de las lesiones típicas o en el hallazgo angiográfico de los aneurismas característicos en los vasos de tamaño mediano. Suele ser inútil la biopsia a ciegas de tejidos no afectados clínicamente. La biopsia puede ser negativa por la naturaleza focal del trastorno. Por esta razón, la biopsia debe incluir piel, tejido subcutáneo, músculo o nervio sural en las zonas de afectación clínica. La electromiografía y los estudios de conducción nerviosa pueden ayudar a seleccionar la localización de la biopsia muscular o nerviosa en ausencia de hallazgos clínicos. No se debe biopsiar el músculo gastrocnemio a menos que sea el único músculo sintomático, debido al riesgo de trombosis venosa después de la biopsia. La biopsia testicular, recomendada porque las lesiones microscópicas son frecuentes en esta localización, se debe evitar si son accesibles otras zonas con sospecha clínica de lesión. La biopsia renal puede ser apropiada en pacientes con signos de nefritis y la de hígado en pacientes con alteraciones de la función hepática si no se consigue material adecuado para el diagnóstico en otras localizaciones. Incluso con un diagnóstico confirmado por biopsia, la arteriografía selectiva puede ser diagnóstica si se observan los aneurismas típicos en los vasos renales, hepáticos y celíacos.

La enfermedad aguda o crónica no tratada suele ser fatal porque conduce a una insuficiencia renal, cardíaca y de otros órganos vitales o a complicaciones GI graves o roturas de los aneurismas. Sólo el 33% de los pacientes sobreviven 1 año sin tratamiento, y el 88% fallecen a los 5 años. La glomerulonefritis con insuficiencia renal responde en ocasiones al tratamiento, pero la anuria y la hipertensión son fenómenos de mal pronóstico. La insuficiencia renal es la causa de muerte en el 65% de los pacientes. Son frecuentes las infecciones oportunistas o nosocomiales potencialmente mortales.

El tratamiento debe ser intenso y multifactorial. Se deben reconocer y evitar los agentes lesivos (incluidos los fármacos). Las dosis altas de corticoides (60 mg/d de prednisona en dosis divididas) pueden prevenir la progresión y parecen inducir una remisión parcial o casi completa en alrededor del 30% de los pacientes. Debido a que es necesario mantener el tratamiento a largo plazo, los efectos secundarios de los corticoides, incluida la hipertensión, pueden acelerar la lesión renal preexistente y aumentan el riesgo de infección sobreañadida. Se debe reducir la dosis diaria de corticoides al descender la fiebre, la VSG, mejorar la función renal y cardíaca, la velocidad de conducción nerviosa, la desaparición de las lesiones cutáneas y al disminuir el dolor. Se pueden minimizar algunas manifestaciones del hiperadrenocorticismo por los corticoides administrando una dosis única por la mañana a días alternos, que puede ser suficiente como terapia de mantenimiento, pero que es inadecuada como tratamiento inicial.

Se han empleado fármacos inmunosupresores, aislados o en combinación con corticoides desde el inicio, con buenos resultados cuando los corticoides aislados son insuficientes. Se puede administrar ciclofosfamida a dosis de 2 a 3 mg/kg/d v.o. a los pacientes que no responden a los corticoides durante las primeras semanas de tratamiento o en los que son necesarias dosis excesivamente elevadas de corticoides para lograr el control de la enfermedad. La dosis se debe ajustar para mantener el recuento de leucocitos en sangre periférica entre 2.000 y 3.500 /ml.

Otras medidas dirigidas a problemas específicos pueden ser el tratamiento antihipertensivo, el manejo cuidadoso de los líquidos, la atención al empeoramiento renal y las transfusiones de sangre. Resulta necesaria la intervención quirúrgica si la afectación GI provoca intususcepción o trombosis arterial mesentérica e infartos intestinales o viscerales. Los resultados iniciales del tratamiento con interferón alfa en pacientes con vasculitis asociada a hepatitis B o C son prometedores. Se están ensayando otros agentes antivirales nuevos para las vasculitis relacionadas con hepatitis B y C.

La causa es desconocida. Aunque el trastorno simula una enfermedad infecciosa, no se ha aislado ningún agente causal. Debido a los cambios histológicos característicos, se ha postulado que la hipersensibilidad puede ser la causa de la enfermedad, que puede aparecer a cualquier edad. La relación hombre:mujer es de 2:1.

La biopsia del material granular inflamado de la nariz y la nasofaringe detecta el tejido granulomatoso que contiene células epitelioides, células de Langerhans y células gigantes de cuerpo extraño junto con disrupción vascular intensa, necrosis tisular, láminas de hematíes liberados y numerosos leucocitos con diferentes grados de citoclasia. Las biopsias pulmonar y cutánea muestran un exudado inflamatorio perivascular y depósito de fibrina en arterias pequeñas, capilares y vénulas. En la biopsia renal se observa una glomerulonefritis segmentaria y focal de gravedad variable, con vasculitis necrotizante en ocasiones. Los estudios inmunohistoquímicos de la biopsia renal muestran depósitos extensos de fibrina en los vasos sanguíneos y glomérulos. Esto último sugiere una activación parcial de un factor de la coagulación (factor Hageman). Los inmunocomplejos precipitados por C1q desaparecen tras el tratamiento con ciclofosfamida y prednisona. Se detectan mediante microscopio electrónico depósitos subepiteliales densos que sugieren una reacción de inmunocomplejos en el lado epitelial de la membrana basal. Las técnicas de inmunofluorescencia pueden demostrar depósitos dispersos de complemento e IgG.

El inicio puede ser abrupto o insidioso, y pueden pasar años hasta que se desarrolle la enfermedad completa. Los síntomas de presentación suelen referirse al tracto respiratorio superior e incluyen rinorrea hemorrágica grave, sinusitis paranasal, ulceraciones de la mucosa nasal (con infección bacteriana secundaria) y otitis media serosa o purulenta con hipoacusia, tos, hemoptisis y pleuritis. Los pacientes suelen debutar con un proceso granulomatoso nasal que se confunde con frecuencia con una sinusitis crónica. La mucosa nasal tiene un aspecto rojo y granular y es friable y sangra con facilidad. Puede producirse una perforación nasal. Otros síntomas iniciales son: fiebre, malestar, anorexia, pérdida de peso, poliartritis migratoria, lesiones cutáneas granulomatosas y manifestaciones oculares con obstrucción del conducto nasolacrimal, granulomas retrobulbares con proptosis y epiescleritis. Pueden existir condritis del oído, IAM por vasculitis y meningitis aséptica, así como granulomas asépticos del SNC.

Al final se puede desarrollar una fase de lesiones cutáneas inflamatorias necrotizantes, infiltrados pulmonares y lesiones cavitadas, vasculitis leucocitoclásica difusa y glomerulonefritis focal que puede progresar a glomerulonefritis generalizada con semilunas, con hipertensión y uremia. En ocasiones, la enfermedad se limita a la afectación pulmonar. La alteración renal es la referencia de la enfermedad generalizada. El análisis de orina muestra proteinuria, hematuria y cilindros hemáticos. El deterioro renal es inevitable sin tratamiento apropiado inmediato.

Los niveles de complemento sérico son normales o elevados, la VSG está elevada, existe leucocitosis y la anemia puede ser intensa. No se detectan anticuerpos antinucleares ni células LE. Prácticamente siempre existen títulos elevados de anticuerpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCA) y son un marcador relativamente específico y sensible para el diagnóstico de la enfermedad y en ocasiones para su seguimiento. Una diferenciación más profunda de los ANCA asociados a la granulomatosis de Wegener muestra una reacción in vitro predominante con la proteinasa E (C-ANCA) con una especificidad del 97% para este trastorno. En pacientes con predominio de IgA-ANCA es más probable la hemorragia pulmonar intraalveolar.

La granulomatosis de Wegener se diagnóstica por los hallazgos clínicos, serológicos e histológicos característicos. La biopsia renal determina el grado de afectación renal. La biopsia pulmonar abierta de una lesión sólida o cavitaria conduce con frecuencia al diagnóstico. Se pueden encontrar acúmulos de células atípicas agrupadas densamente en el esputo de pacientes con afectación pulmonar.

El síndrome completo suele progresar rápidamente hacia la insuficiencia renal cuando comienza la fase vascular difusa. Los pacientes con enfermedad limitada pueden presentar lesiones nasales y pulmonares, con escasa afectación simétrica o sin ella. Las manifestaciones pulmonares pueden mejorar o empeorar espontáneamente.

El pronóstico, que antes era fatal, ha mejorado en gran medida gracias al tratamiento con agentes citotóxicos inmunosupresores. Son cruciales el diagnóstico y el tratamiento precoz, porque se puede conseguir una tasa elevada de remisión y se pueden reducir o evitar las complicaciones renales graves. El fármaco de elección es la ciclofosfamida (1 a 2 mg/kg/d v.o. con hidratación oral, o mediante infusión inicial rápida por vía i.v. en dosis única cada 2 a 3 sem). Se administran conjuntamente corticoides, que reducen el edema vasculítico (prednisona 1 mg/kg/d v.o.). Después de 2 a 3 meses se baja la dosis de prednisona hasta que el paciente se mantenga sólo con ciclofosfamida v.o. (La dosis i.v. a largo plazo parece ser menos eficaz.) Este fármaco se administra durante 1 año tras la remisión clínica inicial. Después se va reduciendo la dosis a razón de 25 mg cada 2 a 3 meses. La azatioprina es menos efectiva, pero puede ser una alternativa o un complemento a la ciclofosfamida en pacientes que no toleran ésta. Sin embargo, parece que el tratamiento con «pulsos» de metotrexato £20 a 30 mg/kg/sem parece ser una alternativa más apropiada. La administración profiláctica a largo plazo de trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 a 480/2.400 mg/d v.o.) parece muy útil para las lesiones del tracto respiratorio superior y puede ser suficiente como tratamiento único a largo plazo una vez que hayan remitido todos los síntomas sistémicos tras el tratamiento con ciclofosfamida y prednisona. En ocasiones, la anemia asociada puede ser tan profunda que se precisan transfusiones de sangre.

Se puede conseguir una remisión completa a largo plazo con el tratamiento, incluso en casos avanzados de la enfermedad. El trasplante renal ha sido útil para tratar la insuficiencia renal, aunque un paciente con trasplante renal de cadáver presentó las lesiones renales típicas de la granulomatosis de Wegener después del mismo. El uso de ciclofosfamida a dosis elevadas puede aumentar la incidencia de tumores sólidos aún después de muchos años. La incidencia alta de cáncer de vejiga muchos años después del tratamiento es una consecuencia alarmante de la cistitis hemorrágica asociada con los productos de degradación de la ciclofosfamida excretados, que no son contrarrestados por una diuresis muy abundante durante el tratamiento inicial.

Se desconocen la causa y la prevalencia. En algunos pacientes la enfermedad evoluciona con el tiempo hacia la esclerodermia clásica o hacia el LES. Algunos hallazgos apoyan la idea de que la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) es una entidad clínica diferente: superposición de rasgos clínicos que sugiere la presencia de diversas enfermedades del tejido conjuntivo; títulos extremadamente altos de anticuerpos antirribonucleoproteínas, por lo general en ausencia de tasas significativas de otros anticuerpos antinucleares (ANA); aclaramiento normal de inmunocomplejos por el sistema reticuloendotelial en la mayoría de los pacientes con EMTC, en contraste con el LES; función inmunorreguladora anormal de las células T en la EMTC que difiere de las otras enfermedades reumáticas; hipertensión pulmonar frecuente y vasculopatía proliferativa asociada con fibrosis mínima.

El síndrome clínico típico se caracteriza por fenómeno de Raynaud, poliartralgia o artritis, manos hinchadas, miopatía inflamatoria proximal, hipomotilidad esofágica y enfermedad pulmonar. El fenómeno de Raynaud puede preceder en años a otras manifestaciones de la enfermedad, y con frecuencia los hallazgos iniciales sugieren un LES temprano, esclerodermia, polimiositis o dermatomiositis, o AR. Cualquiera que sea la presentación inicial, existe una tendencia de la enfermedad más limitada a progresar y generalizarse, pudiendo ocurrir transiciones en el tipo clínico durante la evolución.

El hallazgo más frecuente es la inflamación de las manos, con aspecto de los dedos en salchicha. Los cambios cutáneos difusos similares a la esclerodermia y la necrosis isquémica o la ulceración de los extremos de los dedos, frecuentes en la esclerodermia, son mucho menos frecuentes en la EMTC. Otros hallazgos cutáneos son las erupciones similares al lupus, los parches eritematosos sobre los nudillos, la descoloración violácea de los párpados, la alopecia difusa no fibrosante y la telangiectasia de las manos y la cara.

Casi todos los pacientes presentan artralgias y un 75% padecen una artritis manifiesta. Con frecuencia la artritis no es deformante, pero pueden existir cambios erosivos y deformidades idénticas a las de la AR. Es frecuente la debilidad muscular proximal con hipersensibilidad o sin ella. El electromiograma demuestra una miopatía inflamatoria. Las biopsias musculares muestran degeneración de las fibras musculares e infiltrados perivasculares e intersticiales de linfocitos y células plasmáticas.

Las anomalías esofágicas, incluyendo disminución de la presión del esfínter esofágico inferior, descenso de la amplitud del peristaltismo en los dos tercios distales y descenso de la presión del esfínter superior, se presentan en el 80% de los pacientes, incluyendo el 70% de los pacientes asintomáticos. En el 80% se produce afectación pulmonar, y pueden existir anomalías significativas de la capacidad de difusión antes de que la EMTC sea aparente. La radiografía de tórax puede mostrar pleuritis o infiltrados intersticiales difusos. En algunos pacientes la afectación pulmonar supone el problema principal, provocando disnea de esfuerzo o hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar y las lesiones vasculares proliferativas, que suelen aparecer de manera insidiosa, son una complicación grave en algunos casos. La enfermedad renal se produce en el 10% de los pacientes y en general es leve, pero en ocasiones puede ser grave, falleciendo el paciente por insuficiencia renal progresiva. Las biopsias renales suelen mostrar hipercelularidad mesangial, glomerulitis focal y glomerulonefritis membranosa, y con menos frecuencia glomerulonefritis membranoproliferativa y lesiones vasculares proliferativas. Se produce una neuropatía sensitiva del trigémino con mucha más frecuencia que en otras enfermedades reumáticas.

Casi todos los pacientes presentan títulos elevados (a menudo >1:1.000) de ANA fluorescentes que producen un patrón moteado. Normalmente se detectan anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles (ENA) a títulos muy elevados (>1:100.000) mediante hemaglutinación. Las reacciones ANA y de hemaglutinación se eliminan de forma característica por la digestión con ribonucleasa porque el componente ENA contra el que se dirigen los anticuerpos en la EMTC es un antígeno nuclear RNP sensible a la ribonucleasa. La inmunodifusión puede confirmar la presencia de anticuerpos contra las RNP, mientras que el antígeno contra el Sm resistente a la ribonucleasa componente del ENA está ausente. Los títulos elevados de anticuerpos contra la RNP suelen persistir durante años, pero pueden descender de manera sustancial o hacerse indetectables en pacientes con remisión prolongada.

Los anticuerpos contra el ADN de cadena doble y las células LE son infrecuentes en la EMTC. Las aglutininas reumatoides son positivas con frecuencia, y los títulos suelen ser elevados. La VSG está elevada con frecuencia, y el 75% de los pacientes presentan hipergammaglobulinemia difusa entre 2 y 5 g/dl. Los niveles de complemento sérico están ligera o moderadamente reducidos aproximadamente en el 25% de los casos. Los niveles séricos de CK y aldolasa suelen estar elevados cuando existe una miositis activa.

Existe anemia y leucopenia moderada en el 30 al 40% de los pacientes. Son infrecuentes la anemia hemolítica Coombs positiva y la trombocitopenia con significación clínica. En la analítica de orina se detectan hematuria, cilindros y proteinuria cuando existe una glomerulonefritis.

Se debe considerar el diagnóstico de EMTC cuando existen características superpuestas de LES, esclerodermia, polimiositis, AR, AR juvenil, síndrome de Sjögren, vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática, linfoma o pericarditis viral.

Las causas de muerte son las lesiones vasculares proliferativas con hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, IAM, perforación del colon,
infección diseminada y hemorragia cerebral. Algunos pacientes presentan remisiones mantenidas durante muchos años gracias al tratamiento con dosis bajas de corticoides e incluso sin tratamiento.

El tratamiento médico general y farmacológico es similar al empleado en el LES. La mayoría de los pacientes responden a los corticoides, en especial cuando el tratamiento se inicia pronto en el curso de la enfermedad. La enfermedad leve se controla con salicilatos, otros AINE, antipalúdicos o dosis muy bajas de corticoides. La afectación grave de los órganos vitales suele precisar tratamiento con dosis elevadas de corticoides (una dosis inicial de 1 mg/kg de prednisona).