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55 / TRASTORNOS POR DEPÓSITO DE CRISTALES

GOTA

Artritis recidivante aguda o crónica de articulaciones periféricas que se debe al depósito de cristales de urato monosódico, en las articulaciones alrededor de las mismas, así como en los tendones por saturación de los líquidos corporales por hiperuricemia.

Fisiopatología

El plasma se encuentra saturado con ácido úrico >7,0mg/dl, o 0,41 m mol/l (pH, 7,4; concentración normal de sodio, 37 ºC). La solubilidad del urato a 30 ºC es de apenas 4 mg/dl (0,24 m mol/l), por lo que los cristales de urato monosódico (UMS) con forma de aguja se depositan en los tejidos avasculares (cartílago) o los tejidos relativamente avasculares (tendones, ligamentos) alrededor de las articulaciones periféricas más frías y en los tejidos más fríos (orejas). En la enfermedad grave de larga evolución, los cristales de UMS se pueden depositar en articulaciones centrales de gran tamaño y en el parénquima de órganos como el riñón.

Los tofos son agregados de cristales de UMS. Son lo bastante grandes para apreciarse en las radiografías de las articulaciones como lesiones en sacabocados y ser palpables como nódulos subcutáneos. Con el pH ácido de la orina, el ácido úrico precipita con rapidez formando cristales como placas capaces de agregarse para formar arenilla o cálculos, que pueden producir uropatía obstructiva.

La hiperuricemia mantenida suele estar provocada por disminución del aclaramiento renal de urato, en especial en pacientes con tratamiento diurético crónico y en pacientes con enfermedades renales primarias que reducen la tasa de filtración glomerular (TFG). Cuanto mayores sean el grado de la hiperuricemia y su duración, mayor será la probabilidad de depósito de cristales y ataques agudos de gota. Muchas personas hiperuricémicas no desarrollan gota nunca. El aumento de la síntesis de purinas puede deberse a una anomalía primaria o a un aumento del metabolismo de las nucleoproteínas en trastornos hematológicos (linfoma, leucemia, anemia hemolítica) y en trastornos con aumento de la proliferación y muerte celular (psoriasis). Se desconoce la razón para el aumento de la síntesis de ácido úrico de novo en la mayoría de los casos de gota, pero algunos casos se pueden atribuir a deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa o a hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa. La primera anomalía se asocia con cálculos renales, nefropatía y gota grave a una edad temprana y, en casos de deficiencia completa, con anomalías neurológicas, como coreoatetosis, espasticidad, retraso mental y automutilación compulsiva (síndrome de Lesch-Nyhan). Las purinas de la dieta también contribuyen a aumentar el ácido úrico sérico. Tras la ingestión de comidas ricas en purinas se produce una elevación intensa del ácido úrico en suero, en especial cuando se acompañan de bebidas alcohólicas. El etanol induce el catabolismo de los nucleótidos en el hígado y aumenta la formación de ácido láctico que, al igual que otros ácidos orgánicos, bloquea la secreción de urato por los túbulos renales. No obstante, una dieta estricta con contenido bajo en purinas sólo desciende el urato sérico basal en
1 mg/dl (0,06 m mol/l) aproximadamente.

Los niveles de urato sérico reflejan el tamaño del depósito de urato extracelular, que normalmente se recambia una vez cada 24 h. Un tercio del urato se elimina con las heces y dos tercios con la orina. La excreción normal de ácido úrico en orina de 24 h es de 300 a 600 mg tras 3 d con dieta pobre en purinas o unos 600 a 900 mg tras una dieta normal. Por tanto, la ingesta alimentaria supone alrededor de 450 mg de ácido úrico diariamente. La hiperuricemia y la gota son complicaciones frecuentes en pacientes que reciben ciclosporina para trasplantes de órganos. Los niveles de urato en mujeres premenopáusicas son de cerca de 1 mg/dl (0,6 m mol/l) menores que en hombres, pero se igualan tras la menopausia.

Síntomas y signos

La artritis gotosa aguda comienza sin avisar. Puede desencadenarse por traumatismo menor, sobrecarga dietética o alcohólica, cirugía, fatiga, tensión emocional o física (infección, oclusión vascular). El primer síntoma suele ser el dolor agudo monoarticular o a veces poliarticular, con frecuencia nocturno. El dolor es cada vez más intenso y suele llegar a ser insoportable. Los signos simulan una infección aguda, con tumefacción, calor, eritema y una gran hipersensibilidad. La piel suprayacente está tensa, caliente, brillante y roja o violácea. La localización más frecuente es la primera articulación metatarsofalángica (podagra), pero también se da en pie, tobillo, rodilla, muñeca y codo. Pueden aparecer fiebre, taquicardia, escalofríos, malestar general y leucocitosis.

Los primeros ataques suelen afectar a una articulación y durar sólo unos días, pero los siguientes pueden afectar a varias articulaciones simultáneas secuencialmente, y persistir durante semanas si no se instaura tratamiento. Los síntomas y signos locales acaban por desaparecer y se recupera la función articular normal. Los intervalos asintomáticos pueden variar, pero tienden a acortarse al avanzar la enfermedad. Sin profilaxis (v. Tratamiento, más adelante) pueden ocurrir varios episodios al año y aparecer síntomas articulares crónicos con deformidad articular erosiva permanente. La limitación de la movilidad suele afectar a múltiples articulaciones de las manos y los pies. A veces se afectan las articulaciones de los hombros, sacroilíacas y esternoclaviculares o la columna cervical. Los depósitos de urato son frecuentes en las paredes de las bolsas serosas y las vainas tendinosas. El mayor tamaño de los tofos en manos y pies puede dar lugar al drenaje de masas calcáreas de cristales de urato. La gota por ciclosporina suele comenzar en las articulaciones centrales grandes, como cadera y sacroilíaca, y en las manos, para lesionar después los túbulos renales.

Diagnóstico

La artritis gotosa aguda presenta rasgos clínicos característicos que permiten hacer el diagnóstico fundamentándose en la anamnesis y la exploración física. La elevación del urato sérico (>7mg/dl o >0,41 m mol/l) apoya el diagnóstico pero no es específica. Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan una cifra normal de urato sérico en el momento del ataque agudo. Es diagnóstica la demostración en tejidos o en líquido sinovial de los cristales de urato con forma de aguja que están libres en la articulación o en el interior de células fagocitarias. El aspecto de los cristales de UMS en microscopia de luz polarizada compensada se describe en la tabla 55-1.

Tras 24 h de tratamiento con colchicina se produce una mejoría espectacular. No todos los ataques de gota responden bien, y también se puede producir una mejoría si se trata de un cuadro de seudogota, tendinitis calcificada u otros trastornos, por lo que la respuesta al tratamiento no se debe considerar criterio diagnóstico.

Las radiografías muestran lesiones en sacabocados en el hueso subcondral, con frecuencia en la primera articulación metatarsofalángica. Los tofos pueden alcanzar 5 mm de diámetro antes de ser visibles como lesiones óseas en las radiografías. Estas lesiones óseas detectables no son específicas ni diagnósticas, pero casi siempre preceden a la aparición de tofos subcutáneos.

Diagnóstico diferencial

En la enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico dihidratado (PFCD) (v. más adelante) la causa de la sinovitis son estos cristales, con birrefringencia débilmente positiva; además existen depósitos radiopacos en el fibrocartílago o en el cartílago hialino articular (en especial en la rodilla). El curso clínico suele ser más leve que el de la gota. Se puede confundir una artritis séptica aguda con un ataque de gota aguda, pero el cultivo del líquido sinovial pone de manifiesto la presencia de bacterias. La fiebre reumática aguda con afectación articular y la artritis reumatoide juvenil pueden simular una gota, pero son más frecuentes en personas jóvenes, que no suelen presentar gota. El reumatismo palindrómico (ataques agudos de inflamación en una articulación o en varias) es frecuente, sobre todo en personas de edad media o en hombres mayores. El inicio suele ser más brusco incluso que el de la gota, y el dolor puede ser igual de intenso. Los ataques remiten espontáneamente por completo después de 1 a 3 d. Estos ataques pueden ser precursores del inicio de AR, y las pruebas de factor reumatoide suelen ser positivas (estas pruebas son positivas en el 10% de los pacientes con gota). Estos ataques se asocian con un depósito local de fibrina. Es difícil obtener líquido sinovial porque los ataques suelen afectar a los tejidos extraarticulares. Los nódulos de Heberden de la artrosis pueden ser asiento de tofos, en especial en mujeres ancianas que toman diuréticos.

Pronóstico

El tratamiento actual permite llevar una vida normal a la mayoría de los pacientes si la enfermedad se diagnostica en fase inicial y se siguen los consejos médicos. En los pacientes con enfermedad avanzada, se pueden eliminar los tofos, mejorar la función articular y detener la alteración renal. La gota suele ser más grave en los pacientes cuyos síntomas iniciales aparecen antes de los 30años. Aproximadamente el 20% de los pacientes con gota desarrollan urolitiasis con cálculos de ácido úrico o de oxalato cálcico. Las complicaciones son la obstrucción y la infección, con enfermedad tubulointersticial secundaria. La disfunción renal progresiva no tratada, por lo general relacionada con hipertensión coexistente, diabetes mellitus o alguna otra causa de nefropatía, conduce a un empeoramiento en la excreción de urato, acelera el proceso patológico en las articulaciones y llega a suponer una amenaza para la vida.

Tratamiento

Los objetivos son: 1) detener el ataque agudo con AINE, 2) prevenir los ataques agudos recidivantes (si son frecuentes) mediante la administración diaria de colchicina y 3) la prevención del depósito de cristales de UMS y la resolución de los tofos existentes mediante reducción de la concentración de urato en el compartimiento corporal extracelular. Se debe instaurar un programa preventivo dirigido a evitar la discapacidad por erosión ósea y del cartílago articular y la lesión renal. El tratamiento específico depende de la fase evolutiva y la intensidad de la enfermedad. Se deben tratar la hipertensión, la hiperlipemia y la obesidad coexistentes.

Tratamiento de los ataques agudos: La respuesta a la colchicina suele ser espectacular. El dolor articular comienza a remitir tras 12 h de tratamiento y cesa en 36 a 48 h. La dosis de colchicina es de 1 mg v.o. cada 2 h hasta que se produzca la mejoría o aparezcan diarrea o vómitos. Los episodios graves pueden precisar de 4 a 7 mg (media 5 mg). No se deben administrar más de 7mg en 48 h. El tratamiento produce diarrea con frecuencia. La colchicina también se puede administrar por i.v. si existe intolerancia GI a la medicación por v.o. Se diluye 1 mg de colchicina en 20 ml de cloruro sódico al 0,9% y se inyecta lentamente (durante 2 a 5 min), sin sobrepasar los 2mg en 24 h. Se puede producir una depresión grave de la médula ósea y la muerte en pacientes que reciben colchicina profiláctica por v. o. cuando se añaden dosis i.v. de este fármaco. Los episodios de diarrea inducida por colchicina se pueden acompañar de desequilibrios electrolíticos graves con consecuencias desastrosas, en particular en pacientes de edad.

Los AINE son efectivos en los ataques agudos de gota. Se administran dosis diarias con las comidas durante 2 a 5 d. Los AINE pueden producir numerosas complicaciones, como molestias GI, hiperpotasemia (en pacientes cuyo flujo renal es dependiente de prostaglandina E2) y retención de líquidos. Los pacientes ancianos y deshidratados presentan un riesgo elevado, en especial cuando tienen antecedentes de enfermedad renal.

Los ataques de gota se pueden tratar mediante aspiración de las articulaciones afectadas, seguida de la instilación de ésteres de corticoides. Se puede usar terbutato de prednisolona a dosis de 10 a 50 mg; la dosis depende del tamaño de la articulación afectada. Una dosis única de 80 U i.m. de ACTH es muy efectiva y, como la colchicina i.v., puede ser especialmente útil en ataques de gota en pacientes postoperados que no pueden tomar colchicina por v.o. También se puede usar prednisona en ciclos cortos, por ejemplo de 20 a 30 mg/d para los ataques poliarticulares. En pocas ocasiones hay que recurrir a combinaciones de estos fármacos.

Además del tratamiento específico, están indicados el reposo y la ingesta abundante de líquidos para combatir la deshidratación y reducir la precipitación de cristales de urato en los riñones. Para controlar el dolor pueden ser necesarios narcóticos (codeína, 30 a 60 mg). Puede ser útil la inmovilización de la articulación inflamada. El tratamiento con fármacos que reducen la concentración de urato sérico se debe retrasar hasta que se hayan controlado por completo los síntomas agudos.

Tratamiento de la enfermedad crónica: La frecuencia de los ataques agudos se reduce con una a tres tabletas de 0,6 mg de colchicina a diario (dependiendo de la tolerancia y la gravedad). Ante la sospecha de un ataque, una tableta extra de 1 o 2 mg de colchicina ayuda a evitarlo. Con la ingestión crónica de colchicina se puede producir una neuropatía o una miopatía.

La colchicina no retrasa la afectación articular progresiva producida por los tofos. Esta lesión se puede prevenir y se puede conseguir la desaparición de numerosos tofos reduciendo la concentración de urato sérico a cifras normales y manteniéndola así indefinidamente, ya sea aumentando la excreción de ácido úrico con un fármaco uricosúrico, o bloqueando la producción de ácido úrico con alopurinol o bien en la gota tofácea grave, con una combinación de ambos fármacos. El tratamiento hipouricemiante está indicado en los pacientes con gota con depósitos tofáceos, una concentración de urato sérico >9 mg/dl (>0,53 m mol/l), síntomas articulares persistentes a pesar de un incremento leve del urato sérico o alteración de la función renal.

En las primeras semanas de tratamiento hipouricemiantes se pueden producir ataques agudos de gota, por lo que el control de la hiperuricemia debe iniciarse junto con la administración diaria de colchicina o AINE durante una fase quiescente. La determinación periódica de la concentración de urato sérico es una guía útil para controlar la efectividad del tratamiento farmacológico hipouricemiante. La dosis y la selección del fármaco se deben adaptar para conseguir una reducción significativa en la concentración sérica de urato. La resolución de los tofos puede requerir meses o años y puede ser necesario mantener un nivel de urato sérico <4,5 mg/dl (<0,26 m mol/l).

Para el tratamiento uricosúrico se emplean tabletas de 500 mg de probenecid o tabletas de 100mg de sulfinpirazona, ajustando la dosis para mantener la concentración sérica de urato en los valores normales. La posología inicial debe ser de media tableta dos veces al día, aumentando de manera progresiva hasta cuatro tabletas/d. La sulfinpirazona tiene mayor efecto uricosúrico que el probenecid, pero es más tóxica. Los salicilatos antagonizan el efecto uricosúrico de ambos fármacos, por lo que deben evitarse. El paracetamol proporciona una analgesia comparable sin interferir con la acción uricosúrica del fármaco.

El alopurinol, a dosis de 200 a 600 mg/d en dosis repartidas, inhibe la síntesis de ácido úrico y permite controlar el nivel sérico de urato. Como para los uricosúricos, la dosis inicial es baja y se aumenta gradualmente hasta que los niveles de urato sean de unos 4,5 mg/dl (0,26 m mol/l). Además de bloquear la enzima responsable de la formación de ácido úrico (xantina oxidasa) este fármaco corrige la síntesis excesiva de purinas de novo. Es especialmente útil para tratar a los pacientes que expulsan cálculos renales de ácido úrico o de oxalato cálcico o que presentan una disfunción renal grave. Los cálculos urinarios de ácido úrico ya formados se disuelven durante el tratamiento con alopurinol. Los efectos adversos del alopurinol son las molestias GI, así como erupciones cutáneas, hepatitis, vasculitis y leucopenias potencialmente graves.

Otras medidas terapéuticas: Se recomienda la ingesta de más de 3 litros de líquidos al día en todos los pacientes con gota, en especial en aquellos con expulsión de cálculos renales de ácido úrico o de oxalato cálcico. En ocasiones se recomienda la alcalinización de la orina con 5 g de bicarbonato sódico o citrato trisódico tres veces al día. La acetazolamida, a dosis de 500 mg antes de acostarse, es un método excelente para alcalinizar la orina nocturna concentrada. Se debe tener cuidado para no alcalinizar demasiado la orina porque se puede favorecer el depósito de cristales de oxalato cálcico. Los fármacos son muy eficaces para reducir la concentración sérica de urato, por lo que no suele ser necesaria una restricción dietética de purinas estricta. A los pacientes obesos se les debe recomendar que pierdan peso durante una fase quiescente de la enfermedad. Se pueden extirpar quirúrgicamente los tofos de gran tamaño en áreas con piel normal, el resto se debe resolver lentamente mediante tratamiento hipouricemiante. Puede estar indicada la litotricia extracorpórea con ondas de choque para desintegrar los cálculos renales.

HIPERURICEMIA IDIOPÁTICA

Existen pocos datos sobre el tratamiento específico de la hiperuricemia asintomática. Parece prudente la administración diaria de probenecid o sulfinpirazona en personas mayores de 40 años con hiperuricemia persistente igual o mayor de 9mg/dl (0,53 m mol/l) con excreción urinaria deurato en 24 h normal. pacientes con excreción elevada de ácido úrico deben recibir alopurinol, ya que presentan un riesgo elevado de urolitiasis.

ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CÁLCICO DIHIDRATADO

(Seudogota)

Enfermedad articular causada por el depósito de cristales de pirofosfato cálcico dihidratado, con manifestaciones variables que pueden consistir en ataques intermitentes de artritis aguda, una artropatía degenerativa que suele ser grave pero puede ser asintomática y signos radiográficos de calcificación del cartílago articular (condrocalcinosis) en localizaciones características.

Etiología e incidencia

Se desconoce la causa. La asociación frecuente con otros trastornos, como traumatismos (incluida la cirugía), amiloidosis, mixedema, hiperparatiroidismo, gota y hemocromatosis, sugieren que el depósito de estos cristales de pirofosfato cálcico dihidratado (PCD) es secundario a cambios degenerativos o metabólicos en los tejidos afectados. La enfermedad sintomática suele comenzar en personas mayores de 60 años. La incidencia de condrocalcinosis radiográfica en pacientes de 70años es de casi el 3% y del 50% en pacientes de 90 años. Afecta a ambos sexos por igual.

Síntomas y signos

Se producen ataques agudos o subagudos de artritis, en la rodilla u otras articulaciones periféricas grandes, que pueden simular otras muchas formas de artritis. Los ataques siguen a veces los patronesde la gota, aunque suelen ser menos intensos. Puede haber ausencia total de síntomas entre los ataques, o continuar el malestar, con síntomas de baja intensidad en múltiples articulaciones, como los de la AR. Estos patrones tienden a seguir de por vida. Se ha visto condrocalcinosis asintomática en las radiografías en rodilla, cadera, anillo fibroso, articulaciones sacroilíacas y sínfisis del pubis.

Diagnóstico

La identificación de los cristales de PCD con forma de aguja, bastón o paralelepípedo en el líquido sinovial es diagnóstica (v. Diferenciación entre enfermedad articular inflamatoria y no inflamatoria, cap. 49). Se pueden observar cristales atrapados en los leucocitos, en fragmentos de tejido o flotando libres. Su aspecto en el microscopio de luz polarizada se describe en la tabla 55-1. Los hallazgos radiográficos de calcificación lineal en el cartílago articular, especialmente en el fibrocartílago, apoyan el diagnóstico.

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico es excelente en general, pero puede existir una artropatía destructiva similar a la artropatía neuropática (articulaciones de Charcot).

La colchicina es efectiva por vía i.v. a dosis de 1mg (diluido en 20 ml de cloruro sódico al 0,9%) durante 2 a 5 min, seguida de 1 mg por vía i.v. en 12 h si persiste el dolor (v. también Gota, más atrás). Hay que drenar el derrame articular agudo, se debe determinar la presencia de cristales en el líquido y se puede inyectar una solución microcristalina de corticoides en el interior de la articulación. La indometacina a dosis de 75 a 150 mg/d, o una dosis equivalente de otro AINE, suele detener el ataque con rapidez. Los estudios controlados han demostrado que la colchicina a dosis de 0,5 a 1,5 mg/d v.o. es útil para prevenir ataques agudos.

ENFERMEDADES POR CRISTALES DE FOSFATO CÁLCICO BÁSICO Y OTROS

La mayoría de las calcificaciones patológicas en el organismo contienen mezclas de hidroxiapatita con sustitución del carbonato y fosfato octacálcico. Debido a que estos cristales ultramicroscópicos son fosfatos de calcio no acídicos, se ha propuesto el término «fosfato cálcico básico» (FCB) por ser más preciso que el de «apatita». Estos cristales forman acúmulos semejantes a bolas de nieve en trastornos reumáticos, como la tendinitis calcificada, periartritis calcificada, o en la calcionosis circunscrita y la calcinosis universal que complican algunos casos de esclerodermia y dermatomiositis. También están en el líquido articular de pacientes con artropatías degenerativas. El ejemplo mejor estudiado es el síndrome del hombro de Milwaukee, un trastorno que aparece sobre todo en mujeres de edad en las que la cabeza humeral presenta una luxación superior por lesión del manguito rotador fibroso.

Los cristales de FCB estimulan la liberación de prostaglandinas en la endocitosis de las células sinoviales que tapizan la articulación. Dentro de las células liberan proteasas neutras y actúan como factores de crecimiento, estimulando la división celular. Estas propiedades parecen relacionadas con los cambios destructivos en la articulación. Cuando los cristales de FCB se rompen en la articulación o en casos de tendinitis calcificada, pueden atraer a los neutrófilos y causar inflamación aguda, que suele ser grave.

Desafortunadamente, no existe una prueba clínica útil para los cristales de FCB. Los acúmulos de cristales sólo se pueden identificar mediante microscopia de transmisión de electrones. No son birrefringentes en microscopia con luz polarizada (v. tabla 55-1). Pueden ser visibles en las radiografías como opacidades nubosas periarticulares.

Es útil el tratamiento con colchicina oral o i.v., un AINE o, si es una articulación grande, una suspensión microcristalina de ésteres de corticoides. El tratamiento es como el descrito para la gota aguda.

Los cristales de oxalato cálcico se depositan en los tejidos de pacientes tratados con hemodiálisis o diálisis peritoneal. Aparecen como estructuras birrefringentes bipiramidales en el interior de los neutrófilos en los ataques agudos semejantes ala gota o en la artritis subaguda (v. tabla 55-1). En la oxalosis congénita se encuentran en los macrófagos y en las células gigantes de la médula ósea. En las radiografías son indistinguibles de las calcificaciones periarticulares de FCB o depósitos de cristales de PCD en el cartílago. También se pueden depositar en las paredes de los vasos sanguíneos y en la piel de algunos pacientes.

Se han descrito cristales de colesterol, como placas con muescas en los ángulos o como agujas, en el líquido articular en trastornos inflamatorios o degenerativos crónicos. Derivan del colesterol de las membranas celulares que sale al espacio sinovial. No se le han atribuido actividades biológicas.