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4 / DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE LOS ELEMENTOS

Seis macroelementos son necesarios para seres humanos en cantidades que varían desde 0,3 a 2,0 g/día (v. cap. 14). Cuatro de ellos (sodio, potasio, calcio y magnesio) son cationes, y dos (fosfato y cloruro) son los aniones acompañantes.

Nueve oligoelementos (microelementos) son necesarios para los seres humanos en pequeñas cantidades (microgramos a miligramos por día): hierro, yodo, flúor, cinc, cromo, selenio, manganeso, molibdeno y cobre. (Para las fuentes y las necesidades dietéticas, v. tablas 1-2, 1-3 y 1-4.) Con excepción del flúor y el cromo, cada uno de esos elementos es un componente de una enzima o un sistema endocrino. Todos los oligoelementos son tóxicos a niveles altos, y se ha descubierto que algunos (arsénico, níquel y cromo) están implicados en la carcinogénesis.

Con la excepción de los déficit de hierro, cinc y yodo, las deficiencias de elementos no suelen presentarse espontáneamente en los adultos que consumen dietas ordinarias; sin embargo, los lactantes son más vulnerables por su rápido crecimiento y para la variación en la ingesta. El uso de dietas sintéticas para el tratamiento de errores congénitos del metabolismo, y el desarrollo de la nutrición parenteral y la diálisis renal, todos los cuales presentan riesgos yatrogénicos, demuestran la importancia nutricional de los oligoelementos. Puede presentarse toxicidad por un exceso de ingesta de oligoelementos, por ejemplo, en «alimentos sanos» anunciados como fuente de protección contra enfermedades crónicas. La deficiencia o la toxicidad de los oligoelementos es causada a veces por enfermedades hereditarias.

HIERRO

El hierro (Fe) es un componente de la hemoglobina, la mioglobina, y de muchas enzimas en el organismo. El hierro del hemo, que se encuentra sobre todo en productos de origen animal, se absorbe mucho mejor que el hierro no hémico, que constituye más del 85% del hierro en una dieta media. Por otra parte, la absorción de hierro no hemo aumenta cuando se consume con proteínas animales y vitamina C.

Las necesidades de hierro, el metabolismo del hierro y la anemia por deficiencia de hierro se exponen en Anemias causadas por deficiencia de la eritropoyesis, capítulo 127. La enfermedad por sobrecarga de hierro se expone en el capítulo 128.

Deficiencia: La deficiencia de hierro, que puede causar anemia, es la deficiencia nutricional más frecuente en el mundo. Puede ser consecuencia de una ingesta insuficiente de hierro en lactantes, niñas adolescentes y mujeres embarazadas. La pérdida de sangre puede producir una deficiencia de hierro en cualquier persona. Todas las personas que la padecen necesitan un suplemento de hierro.

Toxicidad: El exceso de hierro es tóxico, y causa vómitos, diarrea y lesión del intestino. El hierro puede acumularse en el organismo cuando se administra un tratamiento de hierro a una persona en cantidades excesivas o durante mucho tiempo, cuando una persona recibe transfusiones de sangre repetidas o tiene alcoholismo crónico. La enfermedad por sobrecarga de hierro (hemocromatosis) es un trastorno hereditario potencialmente mortal, aunque susceptible de tratamiento, en el cual se absorbe demasiado hierro; afecta a más de un millón de estadounidenses.

YODO

La función primaria del yodo (I) en el organismo es proporcionar un sustrato para la síntesis de las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina, que son cruciales para el crecimiento y el desarrollo. La glándula tiroides, que pesa de 15 a 20 g, contiene el 80% de la reserva de yodo del organismo, unos 15 mg en los adultos. El yoduro, la forma iónica del yodo, se absorbe rápidamente a partir del tracto GI y se distribuye en el agua extracelular. Las concentraciones plasmáticas de yodo en ayunas son aproximadamente de 1 mg/l (7,88 nmol/l). En los adultos, alrededor del 80% del yodo ingerido es captado por la glándula tiroides por medio de una bomba de yoduro dependiente de ATP (v. Síntesis y liberación de hormonas tiroideas, cap. 8).

El yoduro está presente en el suelo y el agua del mar y es oxidado por la luz solar a yodo, que se evapora hacia el aire. La concentración de yoduro es de 50 a 60 mg/l (394 a 473 nmol/l) en el agua del mar y 0,7 mg/m3 (5,51 nmol/l) en el aire. Parte de este yoduro es devuelto al suelo y por la lluvia, pero gran parte se pierde en la estratosfera. Estos procesos explican la continua depleción de yodo en el suelo, su ausencia de captura por las plantas y la deficiencia continuada de yodo en los seres humanos, en particular en las altitudes más elevadas en países donde la sal no es enriquecida con yoduro. En áreas deficientes en yodo, la concentración de yoduro en el agua potable es <2 mg/l (<15,8 nmol/l), mientras que en las áreas próximas al mar el agua potable contiene de 4 a 10 mg/l (31,5 a 78,8 nmol/l). La ingesta habitual de yoduro en personas sanas es de 100 a 200 mg/día, la mayor parte procedente de la sal yodada (70 mg/g).

Deficiencia: La deficiencia de yodo aparece cuando la ingesta de yoduro es <20 mg/día. En la deficiencia moderada de yodo, la glándula tiroides, bajo la influencia de la hormona estimulante del tiroides, se hipertrofia para concentrar el yoduro en la propia glándula, con resultado de un bocio coloide. La mayoría de estos casos siguen siendo eutiroideos.

La deficiencia grave de yodo puede conducir al mixedema endémico en los adultos y al cretinismo endémico en los lactantes. Varias perturbaciones metabólicas en la síntesis de hormona tiroidea causan hipotiroidismo tanto en adultos como en niños. Pero a escala mundial, la deficiencia endémica de yodo sigue siendo todavía la principal causa de hipotiroidismo. La deficiencia de yodo materna grave retrasa el crecimiento fetal y el desarrollo cerebral. El cretinismo endémico puede presentarse en forma neurológica o en forma mixedematosa, según la interacción entre la deficiencia de yodo y la genética.

A los lactantes con deficiencia de yodo se les administra tiroxina (3 mg/kg/día) durante una semana más 50 mg de yoduro para restablecer con rapidez una situación eutiroidea. La suplementación de yoduro es continuada. Se monitorizan los niveles de hormona estimulante del tiroides hasta que están en el intervalo normal, o sea <5 mUI/ml. Los adultos con deficiencia reciben yoduro a una dosis de 1.500 mg/día -unas 10 veces la cantidad diaria recomendada- en varias semanas, para restablecer el contenido de yodo de la glándula exhausta y hacer posible la síntesis de tiroxina.

Toxicidad: La toxicidad crónica por el yodo aparece cuando la ingesta de yoduro es 20 veces más que las necesidades diarias, que es de 2 mg/ día. En algunas áreas, en particular en Japón, los habitantes consumen incluso hasta 50 a 80 mg/ día, produciéndose elevados niveles plasmáticos. Algunas de estas personas padecen bocios, pero la mayoría siguen siendo eutiroideas. Otras presentan mixedema, y algunas desarrollan paradójicamente hipertiroidismo (fenómeno de Basedow por yodo). El aumento de captación de yodo por el tiroides puede llevar a una inhibición de la síntesis de hormona tiroidea (efecto Wolff-Chaikoff) y con el tiempo causa bocio o mixedema por yoduro. Con dosis de yoduro muy altas, puede presentarse sabor metálico, aumento de salivación, irritación gástrica y lesiones cutáneas acneiformes.

FLÚOR

El fluoruro es la forma iónica del flúor (F), que se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza. Los huesos y los dientes contienen la mayor parte del flúor del organismo. El pescado de agua salada y el té son fuentes ricas, pero la principal fuente es el agua potable.

Deficiencia: Algunos autores no consideran que el flúor sea un elemento esencial porque no se ha podido inducir un estado de deficiencia reversible por el elemento solo. No obstante, el Food and Nutrition Board of the Academy of Sciences- National Research Council (NAS/NRC) considera al flúor esencial para la prevención de la caries dental y posiblemente de la osteoporosis. La fluoración del agua que contenga menos del nivel ideal de 1 ppm reduce significativamente la incidencia de caries dental.

Toxicidad: La acumulación de flúor en exceso (fluorosis) se produce en los dientes y los huesos proporcionalmente al nivel y la duración de la ingesta de flúor. Con frecuencia se ven afectadas las comunidades con agua potable que contiene >10 ppm. La fluorosis es más evidente en los dientes permanentes que se desarrollan durante la ingesta elevada de flúor. Los dientes de leche se afectan sólo cuando la ingesta es muy alta. Los cambios más tempranos son manchas de color blanco calizo irregularmente distribuidas sobre la superficie del esmalte; estas manchas acaban tiñéndose de color amarillo o pardo, produciéndose el característico aspecto moteado. La fluorosis grave debilita el esmalte y produce un punteado sobre su superficie. Los cambios óseos, caracterizados por osteoporosis, exostosis de la columna vertebral y genu valgum, suelen observarse sólo tras períodos prolongados de alta ingesta de flúor.

CINC

El organismo contiene de 2 a 3 g de cinc (Zn), que se encuentra principalmente en huesos, dientes, cabello, piel, hígado, músculo, leucocitos y testículos. Un tercio de los 100 mg/dl (15,3 m mol/l) de Zn se encuentra en el plasma unido débilmente a la albúmina, y unos 2/3 fijados firmemente a las globulinas. Existen más de 100 metaloenzimas que contienen cinc, entre ellas un gran número de deshidrogenasas con nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), ARN y ADN polimerasas y factores de transcripción del ADN, así como fosfatasa alcalina, superóxido dismutasa y anhidrasa carbónica. La ingesta dietética de cinc por los adultos sanos varía desde 6 a 15 mg/día, y la absorción está alrededor de un 20%. Son buenas fuentes la carne, el hígado, los huevos y los mariscos (especialmente las ostras). La CDR es de 0,2 mg/kg/día en los adultos.

Deficiencia: Los signos y los síntomas de la deficiencia de cinc incluyen anorexia, retraso del crecimiento, maduración sexual retrasada, hipogonadismo e hipospermia, alopecia, trastornos inmunológicos, dermatitis, ceguera nocturna, alteración del gusto (hipogeusia) y deterioro de la cicatrización de las heridas. Los primeros signos de deficiencia de cinc en niños con alimentación

deficiente son crecimiento inferior al óptimo, anorexia y alteración del gusto. Las manifestaciones más graves de la deficiencia de cinc han sido descritas en enanos iraníes. Estos niños adolescentes, que consumían grandes cantidades de tiza, sufrían retraso del crecimiento y la maduración sexual y tenían anemia, hipogonadismo, hepatoesplenomegalia, piel áspera y letargo mental. Tras el tratamiento con una dieta bien equilibrada que contenía cantidades suficientes de cinc durante 1 año, apareció el vello púbico, los órganos sexuales aumentaron de tamaño, se reanudó el crecimiento lineal y se normalizó la piel. La anemia respondió a los suplementos de hierro. Apareció deficiencia de cinc en algunos Pacientes con cirrosis, porque la capacidad para retener el cinc se pierde.

Signos bioquímicos asociados con la deficiencia de cinc son niveles disminuidos de cinc plasmático (<70 mg/dl [<10,7 m mol/l]), fosfatasa alcalina, alcohol deshidrogenasa en la retina (lo que explica la ceguera nocturna), y testosterona plasmática, así como deterioro de la función de los linfocitos T, reducción de la síntesis de colágeno (que produce mala cicatrización de las heridas) y disminución de actividad de la ARN polimerasa en varios tejidos.

La valoración clínica de una deficiencia de cinc leve es difícil porque muchos signos y síntomas son inespecíficos. No obstante, si una persona mal nutrida tiene un nivel plasmático de cinc en el límite inferior o bajo, subsiste con una dieta alta en fibra y en fitato que contiene pan integral (que reduce la absorción de cinc), y tiene una sensación del gusto reducida, una respuesta linfocítica a los mitógenos alterada y una función hormonal gonadal reducida, entonces se debe sospechar una deficiencia de cinc y se debe ensayar el tratamiento con suplementos de cinc (15 a 25 mg/día).

Una deficiencia de cinc en la madre puede causar anencefalia en el feto. La deficiencia secundaria se presenta en hepatopatías, en estados de malabsorción y durante la nutrición parenteral prolongada. Las características pueden ser ceguera nocturna y letargia mental.

La acrodermatitis enteropática, un raro trastorno autosómico recesivo, antes mortal, es consecuencia de la malabsorción del cinc. El defecto implica la generación insuficiente de una proteína de transporte que hace posible la absorción de cinc en el intestino. Los síntomas suelen empezar tras el destete del lactante de la leche materna. Este trastorno se caracteriza por dermatitis psoriasiforme, pérdida del cabello, paroniquias, retraso del crecimiento y diarrea. La administración de 30 a 150 mg/día de sulfato de cinc por vía oral conduce a la remisión completa.

Toxicidad: Ingerir cinc en grandes cantidades (200 a 800 mg/día), por lo general al consumir alimentos ácidos o beber de un contenedor galvanizado, puede causar vómitos y diarrea. Dosis de cinc que oscilan entre 100 y 150 mg/día interfieren en el metabolismo del cobre y causan hipocupremia, microcitosis eritrocitaria y neutropenia. La fiebre del humo metálico, también llamada escalofrío de los fundidores de latón o agitación por cinc, es un riesgo industrial causado por inhalación de humos de óxido de cinc; produce daño neurológico.

CROMO

La demostración de que el cromo (Cr) es un oligoelemento esencial en los animales se obtuvo en ratas alimentadas con una dieta basada en la levadura Torula. Las ratas desarrollaron una tolerancia anormal a la glucosa que pudo ser invertida con suplementos de levadura de cerveza, de la cual se cree que tiene un factor de tolerancia a la glucosa. Posteriormente se ha descrito que el cromo trivalente (CrCl3) es el factor activo en la levadura de cerveza. Se ha comunicado además que el cromo formaba un complejo con la insulina que potenciaba la actividad de ésta. Sin embargo, la relevancia de los estudios de la deficiencia de cromo en animales respecto a los efectos del cromo en seres humanos sigue siendo discutida. El factor de tolerancia a la glucosa nunca fue aislado ni se determinó su estructura. El receptor de insulina ha sido purificado y caracterizado sin encontrar evidencia alguna de cromo como componente de sus subunidades, como una cromoproteína accesoria para la unión de la insulina, o como segundo mensajero en la mediación del efecto de la insulina sobre las células. A diferencia del hierro, el cinc, el cobre, el molibdeno y el selenio, el cromo no se ha encontrado en una metaloproteína con actividad biológica. En consecuencia, la aparente actividad biológica del cromo para promover la tolerancia a la glucosa aún no se explica.

La necesidad estimada de cromo en seres humanos está alrededor de 1 mg/día, pero sólo se absorbe del 1 al 3% de cromo trivalente. En Estados Unidos la ingesta de cromo oscila de 20 a 50 mg/ día, con niveles plasmáticos de 0,05 a 0,50 mg/l (1,0 a 9,6 nmol/l). El Food Nutrition Board de las NAS/NRC afirma que una ingesta de cromo segura y suficiente para un adulto es de 50 a 200 mg/día.

Deficiencia: La deficiencia aparente de cromo que estaba asociada con intolerancia a la glucosa y neuropatía periférica ocurrió en cuatro Pacientes que recibían NPT prolongada. Tres de ellos respondieron a dosis de 150 a 250 mg de cromo trivalente con una reducción de la neuropatía periférica y un aumento de tolerancia a la glucosa.

Toxicidad: El cromo trivalente puede causar irritación cutánea a altas dosis administradas por vía parenteral, pero no es tóxico a las dosis más bajas administradas por vía oral. Las personas pueden estar expuestas al cromo hexavalente (CrO3) en el puesto de trabajo. Es irritante para la piel, las mucosas y el tracto GI y puede causar perforación del tabique nasal y carcinoma pulmonar.

ELENIO

El selenio (Se) forma parte de la enzima glutatión peroxidasa, la cual metaboliza los hidroperóxidos formados a partir de los ácidos grasos poliinsaturados. El selenio también forma parte de las enzimas que desyodan las hormonas tiroideas. En general, el selenio funciona como un antioxidante que actúa en conjunción con la vitamina E. Los niveles plasmáticos varían desde 8 a 25 mg/dl (1,0 a 3,2 m mol/l), en función de la ingesta de selenio.

En un estudio reciente de Pacientes con una historia de cáncer escamoso o de células basales, 200 mg/día de selenio redujeron al parecer la mortalidad en todos los cánceres y la incidencia de cánceres de pulmón, colorrectales y prostáticos. Sin embargo, no evitó la aparición de cánceres cutáneos ni afectó significativamente la mortalidad por todas las causas. Estos hallazgos requieren un estudio ulterior.

Deficiencia: La deficiencia de selenio es rara entre los seres humanos, incluso en Nueva Zelanda y Finlandia, donde la ingesta de selenio es de 30 a 50 mg/día, comparada con los 100 a 250 mg/día en Estados Unidos y Canadá. En China, donde la ingesta de selenio es, en promedio, de 10 a 15 mg/día, la deficiencia de selenio aparece asociada a la enfermedad de Keshan, una miocardiopatía viral endémica que afecta a niños y mujeres jóvenes en ese país. Esta miocardiopatía puede prevenirse, pero no curarse, con suplementos de selenio de 50 mg/día. Pacientes que recibían NPT prolongada desarrollaron deficiencia de selenio con hipersensibilidad y dolor muscular que respondieron a un suplemento de seleniometionina.

Toxicidad: A dosis altas (>900 mg/día), el selenio produce un síndrome tóxico consistente en dermatitis, pérdida del cabello, uñas enfermas y neuropatía periférica asociada con niveles plasmáticos >100 mg/dl (>12,7 m mol/l).

MANGANESO

El manganeso (Mn) es un componente de varios sistemas enzimáticos, incluidas las glucosiltransferasas y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa específicas de manganeso, y es esencial para la estructura del hueso normal. La ingesta varía mucho en función principalmente del consumo de fuentes ricas en manganeso, como cereales sin refinar, verduras de hojas verdes y té. La ingesta habitual de este elemento es de 2 a 5 mg/día, y la absorción es del 5 al 10%.

Se ha descrito un caso de deficiencia de manganeso humana en un voluntario que recibió una dieta purificada que contenía 0,1 mg/día de manganeso. Desarrolló dermatitis pasajera, hipocolesterolemia y un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina. Perdió alrededor de un 60% de su reserva corporal estimada de manganeso en 2 semanas, pero no se produjeron nuevas pérdidas durante otras 4 semanas con la dieta deficiente. La deficiencia de manganeso no se ha documentado en la literatura clínica.

La intoxicación por manganeso suele estar limitada a personas que trabajan en las minas y refinan el mineral; la exposición prolongada causa síntomas neurológicos que se asemejan al parkinsonismo o a la enfermedad de Wilson.

MOLIBDENO

El molibdeno (Mo) es un metal de transición que forma óxidos y es un componente de una coenzima de pterina esencial para la actividad de la xantina oxidasa, la sulfito oxidasa y la aldehído oxidasa. La deficiencia de xantina oxidasa condicionada genéticamente fue descrita en 1967 en un niño con retraso mental, convulsiones, opistótonos y luxación del cristalino. Este trastorno era debido a la incapacidad del niño para formar la coenzima del molibdeno a pesar de la presencia de molibdeno suficiente.

La toxicidad por el sulfito debida a deficiencia de molibdeno se observó en un Paciente con NPT prolongada que desarrolló taquicardia, taquipnea, cefalea, náuseas, vómitos y coma. Un estudio metabólico mostró altos niveles de sulfito y xantina y niveles bajos de sulfato y ácido úrico en sangre y orina, lo que llevó al diagnóstico. La administración de molibdato amónico en dosis de 300 mg/día i.v. condujo a una recuperación espectacular. Ambas deficiencias, la condicionada genéticamente y la nutricional, son raras. La ingesta de molibdeno varía desde 100 a 500 mg/día y se obtiene principalmente por la ingesta de vísceras, cereales integrales y legumbres.

El Food and Nutrition Board del NAS/NRC establece que una ingesta de molibdeno segura y suficiente es de 75 a 250 mg/día en los adultos y 25 a 75 mg/día en niños con edades de 1 a 6 años.

COBRE

El cobre (Cu) es un metal pesado cuyos iones libres son tóxicos. Casi todo el cobre del organismo está presente en forma de componente de las cuproproteínas, reduciendo de ese modo las concentraciones de iones cobre libres in vivo casi a cero. Los mecanismos genéticos controlan los procesos mediante los cuales el cobre se incorpora a las apoproteínas y aquellos por los que se evitan las acumulaciones tóxicas de cobre.

Casi todas las dietas diarias contienen de 2 a 3 mg de cobre, de los cuales se absorbe aproximadamente sólo la mitad. Todo el cobre absorbido por encima de las necesidades metabólicas se elimina a través de la bilis, probablemente por medio de los lisosomas hepáticos. Un adulto tiene en promedio unos 150 mg de cobre en el organismo, de los cuales unos 10 o 20 mg están en el hígado. El resto se distribuye en todo el organismo.

DEFICIENCIA ADQUIRIDA DE COBRE

En las personas genéticamente normales, las anomalías adquiridas, ambientales o dietéticas, rara vez causan una deficiencia de cobre clínicamente importante. Las únicas causas descritas de esas deficiencias son el kwashiorkor, la diarrea infantil persistente, que suele asociarse con una dieta limitada a la leche, la malabsorción grave, como en el esprúe, la nutrición parenteral total exenta de cobre y el exceso de ingesta de sales de cinc como suplemento dietético. Hay que dirigir el tratamiento a la causa de la deficiencia, habitualmente con la adición de 2 a 5 mg de ion cúprico diariamente.

DEFICIENCIA HEREDADA DE COBRE

La deficiencia heredada de cobre (síndrome de Menkes) se presenta en lactantes varones que han heredado un gen mutante ligado al cromosoma X, con una incidencia aproximada de 1 por cada 50.000 nacidos vivos. El trastorno se caracteriza por deficiencias de cobre en el hígado y el suero y, lo que es más importante, deficiencias de cuproproteínas esenciales, como la citocromo-c oxidasa, la ceruloplasmina y la lisiloxidasa. El trastorno se caracteriza clínicamente por retraso mental grave, pelo escaso, acerado o ensortijado y algunas otras anomalías, algunas de las cuales pueden correlacionarse con deficiencias de cuproproteínas específicas. No se conoce un tratamiento claramente eficaz. El alcance de los estudios según los cuales el histidinato de cobre prolonga la vida de los lactantes afectados, es una incógnita dada la heterogeneidad fenotípica y genotípica.

TOXICOSIS POR COBRE

En contacto prolongado con recipientes, tuberías o válvulas de cobre, un alimento o bebida ácidos pueden disolver cantidades de miligramos de cobre, suficientes para causar náuseas, vómitos y diarrea que cesan espontáneamente. Si se ingieren cantidades de unos gramos de una sal de cobre, habitualmente como intento de suicidio, o si se aplican compresas saturadas con una solución de una sal de cobre a grandes áreas de piel quemada, la anemia hemolítica y la anuria resultantes inducidas por el cobre son generalmente mortales.

Tratamiento: Si se han deglutido unos gramos de cobre, el lavado gástrico inmediato seguido de inyecciones i.m. diarias de al menos 300 mg de dimercaprol (BAL) puede evitar la muerte. La administración oral de 1 a 4 g de penicilamina diariamente puede promover la excreción del cobre absorbido por la piel quemada (v. también la tabla 307-2 y sales de cobre en la tabla 307-3).

La cirrosis infantil india, la cirrosis infantil no india y la toxicosis idiopática por cobre son probablemente trastornos idénticos en los cuales el exceso de cobre hepático causa cirrosis con cuerpos hialinos de Mallory. Todas ellas parecen ser causadas por ingerir leche que ha sido hervida o almacenada en vasijas de cobre o latón corroídas, aunque estudios recientes proponen que la toxicosis idiopática por cobre puede presentarse sólo en lactantes con un defecto congénito desconocido. El tratamiento con penicilamina es muy eficaz, y se ha comunicado que algunos lactantes en la India siguen con buena salud después de interrumpir la penicilamina.

Enfermedad de Wilson

(Toxicosis hereditaria por cobre)

La enfermedad de Wilson es un trastorno progresivo y generalmente mortal del metabolismo del cobre que afecta a 1 de cada 30.000 personas que heredan un par mutante del gen ATP7B localizado en el cromosoma 13. Los síntomas no se presentan nunca en los portadores heterocigóticos, que tienen un solo gen mutante y que parecen constituir alrededor de un 1,1% de todas las poblaciones étnicas y geográficas estudiadas.

Patogenia e historia natural

La toxicosis por cobre de la enfermedad de Wilson se caracteriza, desde el nacimiento, por una concentración media de cobre hepático 20 veces más alta de lo normal y por deficiencia de la cuproproteína plasmática ceruloplasmina, en promedio alrededor de un 30% de la normal. Esas concentraciones son diagnósticas de la enfermedad, pero existen en todos los lactantes durante los primeros 2 a 3 meses de la vida, lo que hace poco fiable el diagnóstico antes de los 6 meses de edad. No obstante, puesto que las manifestaciones clínicas nunca se observan antes de la edad de 5 años, los estudios para confirmar o excluir el diagnóstico en los niños con riesgo significativo de enfermedad de Wilson pueden diferirse inocuamente hasta el segundo año de vida.

En alrededor de un 40 a un 50% de los Pacientes, las primeras manifestaciones de enfermedad aparecen en el hígado. La afección inicial puede ser un episodio de hepatitis aguda, a veces diagnosticado erróneamente de mononucleosis infecciosa. Aunque el Paciente puede estar asintomático durante años, en cualquier momento puede desarrollarse una hepatitis, sea aguda, crónica activa o fulminante. Tanto si se produce esa afectación como si no se produce, la patología hepática avanza hacia la fibrosis y finalmente a cirrosis. La enfermedad de Wilson es casi con certeza el diagnóstico de cualquier Paciente que presente hepatitis fulminante, anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa, deficiencia de ceruloplasmina e hipercupruria.

Aproximadamente en el 40 al 50% de los Pacientes, la enfermedad afecta en primer lugar al SNC. Aunque el cobre difunde fuera del hígado hacia la sangre y después a los demás tejidos, sólo tiene efectos desastrosos sobre el cerebro. Allí puede causar una enfermedad neurológica motora caracterizada por cualquier combinación de temblores, distonía, disartria, disfagia, corea, babeo, apertura constante de la boca e incoordinación. La toxicidad del cobre para el cerebro se manifiesta a veces en primer lugar en forma de conducta excesivamente inadecuada, deterioro brusco del rendimiento escolar o, raras veces, una psicosis indistinguible de la esquizofrenia o la enfermedad maniaco-depresiva. A medida que el cobre se desplaza desde el hígado al cerebro, parte de él se deposita siempre en la membrana de Descemet de la córnea, donde produce los anillos o semilunas de Kayser-Fleischer de color dorado o verdoso-dorado. A excepción de la cefalea, nunca se presentan trastornos sensitivos.

En un 5 a un 10% de los Pacientes, la enfermedad de Wilson puede manifestarse en primer lugar en los anillos de Kayser-Fleischer detectados durante una exploración de la refracción del ojo, en forma de amenorrea o abortos repetidos o, a causa de los depósitos renales de cobre, en forma de hematuria visible o microscópica o de un nivel de ácido úrico en suero anormalmente bajo, resultante de una excreción urinaria anormalmente alta.

Cualquiera que sea la forma en que evolucione la enfermedad de Wilson, siempre es mortal, generalmente antes de los 30 años de edad, habitualmente después de años de padecimientos, a no ser que se instaure a tiempo un tratamiento específico ininterrumpido durante toda la vida.

Diagnóstico

A no ser que se sospeche una enfermedad de Wilson, su diagnóstico puede pasarse por alto por su rareza. Debería sospecharse en una persona menor de 40 años con cualquiera de las situaciones siguientes:

• Una enfermedad hepática, neurológica o psiquiátrica sin otra explicación.

• Transaminasemia asintomática persistente sin otra explicación.

• Existencia de un hermano, un primo o padres con enfermedad de Wilson.

Cuando se sospecha una enfermedad de Wilson, el diagnóstico puede confirmarse por lo general inequívocamente si el Paciente presenta uno de los siguientes pares de anomalías:

• Deficiencia de ceruloplasmina activa como oxidasa (<20 mg/dl) y exceso de cobre hepático (>250 mg/g [>3,9 mmol/g] de hígado seco) acompañados por cambios histopatológicos compatibles con la enfermedad de Wilson.

• Deficiencia de ceruloplasmina y presencia de anillos de Kayser-Fleischer confirmada por un oftalmólogo usando una lámpara de hendidura.

• Presencia confirmada de anillos de Kayser-Fleischer y anomalías neurológicas motoras de la clase enumerada antes.

• Exceso de cobre hepático e incorporación anormalmente baja de Cu64 en la ceruloplasmina a pesar de una concentración normal de ésta (20 a 30 mg/dl).

• Deficiencia de ceruloplasmina y excreción urinaria de cobre en 24 h >100 mg (>1,6 m mol/l) sin administración de penicilamina.

Nota: El diagnóstico no puede basarse sólo en la deficiencia de ceruloplasmina, porque la tienen alrededor del 20% de los portadores heterocigotos de la enfermedad de Wilson, pero éstos nunca tienen síntomas o signos de la enfermedad. Los heterocigotos no tienen que ser tratados. El diagnóstico no puede basarse sólo en un exceso de cobre hepático, ya que pueden presentarse concentraciones de cobre igualmente altas en la cirrosis biliar primaria y en otros síndromes colestásicos.

Tratamiento

Es obligatorio un tratamiento continuo, durante toda la vida, en cualquier Paciente con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Wilson, ya sea sintomática o asintomática. De otro modo la muerte es segura, bien por la patología hepática o bien por la del SNC. La monitorización periódica es esencial para asegurar el cumplimiento del tratamiento. Para el tratamiento de la enfermedad de Wilson se han aprobado la penicilamina, la trientina y el acetato de cinc.

Penicilamina: Es el fármaco de elección. La dosis habitual en Pacientes mayores de 5 años de edad es 1 g/día v.o. en dos a cuatro dosis fraccionadas con el estómago vacío (los niños más pequeños deben recibir 0,5 g/día). Los Pacientes tienen que recibir piridoxina en dosis única de 25 mg/ día v.o. y deben reducir al mínimo la ingesta de alimentos ricos en cobre (p. ej., mariscos, chocolate, hígado, setas y nueces), aunque no es imprescindible un seguimiento estricto de la dieta baja en cobre.

Alrededor del 20% de los Pacientes tienen una reacción alérgica a la penicilamina en las primeras 2 a 3 semanas (p. ej., fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, granulocitopenia, trombocitopenia). Durante el primer mes se debe controlar la temperatura, la piel, los ganglios linfáticos y el hemograma completo dos veces a la semana. Si se produce una reacción, la penicilamina debe suprimirse hasta que la reacción haya remitido y después reinstaurarla a una dosis de 250 mg/día durante 1 semana, con incrementos semanales de 250 mg/día hasta alcanzar 1 g/día. Si la reacción recurre, la desensibilización subsiguiente debe ir acompañada por la administración simultánea de 20 mg/día de prednisona. Sin embargo, si aparece granulocitopenia, la penicilamina debe suprimirse y no es preciso administrar prednisona. Cuando el recuento de leucocitos aumenta a una cifra normal-baja, debe administrarse trientina en lugar de la penicilamina. Otras reacciones alérgicas se pueden superar en general y rara vez exigen que se abandone el tratamiento con penicilamina.

Los síntomas neurológicos pueden empeorar o presentarse por primera vez en las primeras semanas de tratamiento con penicilamina. Se debe advertir al Paciente sobre esta posibilidad antes de iniciar el tratamiento, aun cuando los síntomas mejoran casi siempre con el tiempo cuando se prosigue el tratamiento. Si el empeoramiento persiste se debe reemplazar la penicilamina por la trientina.

La enfermedad de Wilson es compatible con una gestación normal, siempre que la afectación hepática sea mínima y la dosis de penicilamina se reduzca a 0,75 g/día. Si se programa una cesárea, la dosis debe reducirse otra vez a 0,5 g/día para minimizar la interferencia con la cicatrización de la herida. Con cualquier dosificación que esté indicada, se debe mantener la penicilamina a lo largo de todo el embarazo.

Clorhidrato de trientina: Casi en un 5% de los Pacientes, la penicilamina produce una reacción grave, habitualmente en las primerassemanas o meses de tratamiento; la más frecuente es el síndrome nefrótico o una proteinuria excesiva de 1 a 2 g/día. Si se interrumpe la penicilamina, el tratamiento con trientina tiene que empezar inmediatamente. La dosis es en general de 1 g/día (no es preciso reducirla en el embarazo) en dos a cuatro dosis fraccionadas con el estómago vacío. La anemia sideroblástica es la única reacción adversa descrita de la trientina. En dos Pacientes que tenían enfermedad de Wilson y recibieron trientina a dosis de 2 y 2,25 g/día, respectivamente, la anemia, los siderocitos circulantes y el aumento de anchura de la distribución eritrocitaria desaparecieron cuando la dosis se redujo a 1 g/día.

Dimercaprol (BAL): En los Pacientes con trastornos neurológicos que han seguido empeorando o no han mejorado sensiblemente después de meses de cumplimiento con un tratamiento de penicilamina o trientina que ha reducido el cobre sérico libre (es decir, el cobre no ceruloplasmínico) a <20 mg/dl (<3,14 m mol/l), el tratamiento con dimercaprol puede conducir a una mejoría neurológica importante, a veces espectacular. Una tanda de tratamiento consiste en 300 mg de dimercaprol inyectados en la musculatura de la nalga 5 días por semana durante 4 semanas. El primer lugar de inyección es el cuadrante superior externo, por ejemplo en la nalga izquierda; el segundo en la nalga derecha; el tercero 2 cm por debajo del primer lugar; el cuarto 2 cm por debajo del segundo lugar, y así sucesivamente, hasta iniciar una nueva serie en lugares desplazados 2 cm en sentido lateral o medial respecto a la serie inicial, para evitar el nervio ciático. Cada tanda de 4 semanas debe ir seguida de 2 semanas de descanso, seguidas de otra tanda si la anterior fue beneficiosa. Pueden necesitarse hasta seis tandas para producir el efecto terapéutico máximo.

Sales de cinc: Los informes clínicos señalan que el sulfato, el acetato o el gluconato de cinc por vía oral, en dosis de 100 a 150 mg de cinc elemento diarios, pueden mantener a los Pacientes en la situación alcanzada por un tratamiento previo suficiente con penicilamina o trientina. Por otra parte, el tratamiento con cinc puede mejorar las manifestaciones hepáticas y neurológicas en algunos Pacientes no tratados previamente.

La penicilamina o la trientina no deben administrarse con cinc porque uno y otro fármaco pueden unirse al cinc, formando con ello un complejo que carece de efecto terapéutico.

Trasplante de hígado: Está indicado un trasplante de hígado, y puede salvar la vida, en Pacientes con enfermedad de Wilson que tienen una hepatitis fulminante como forma de presentación inicial o como consecuencia de incumplimiento terapéutico. Los Pacientes que tienen insuficiencia hepática grave que no responde a la quelación y los tratamientos diuréticos combinados también pueden ser candidatos para el trasplante.

                                                                              

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