El término anemia, utilizado incorrectamente como un diagnóstico, designa un conjunto de síntomas y signos. El tipo de anemia define su mecanismo fisiopatológico y su origen, lo que permite planificar un tratamiento adecuado. Dejar de investigar una anemia leve es un error grave; su presencia indica una enfermedad subyacente y su gravedad ofrece poca información sobre su origen o significado clínico verdadero.

Los síntomas y signos de la anemia representan respuestas cardiovasculares y pulmonarescompensadoras según la gravedad y la duración de la hipoxia tisular. Una anemia grave (p.ej.,Hb<7g/dl) puede asociarse a debilidad, vértigo, cefalea, acúfenos, manchas en el campo visual, fatiga fácil, mareos, irritabilidad e, incluso, conducta extraña. Pueden aparecer amenorrea, pérdida de la libido, molestias GI y, en ocasiones, ictericia y esplenomegalia. Finalmente, puede presentarse insuficiencia cardíaca y shock.

Para llevar a cabo el diagnóstico diferencial pueden utilizarse esquemas diagnósticos generales (v. tabla 127-1). La anemia es el resultado de una o más combinaciones de tres mecanismos básicos: pérdida de sangre, eritropoyesis deficiente (producción de hematíes) y hemólisis excesiva (destrucción de hematíes). La pérdida de sangre debe ser el primer factor a considerar. Una vez descartado éste, sólo quedan los otros dos mecanismos. Como la supervivencia de los hematíes es de 120 d, el mantenimiento de una población estable requiere la renovación diaria de 1/120 de las células. El cese completo de la eritropoyesis provoca una disminución aproximada de hematíes del 10%/sem (1%/d). Los defectos de producción tienen como resultado una reticulocitopenia relativa o absoluta. Cuando las cifras de hematíes disminuyen a una velocidad >10%/sem (es decir, 500.000hematíes/m l) sin datos sugestivos de pérdida de sangre, existe una hemólisis como factor causal.

Un abordaje apropiado en la mayoría de las anemias debidas a una eritropoyesis deficiente consiste en examinar los cambios de tamaño y forma de los hematíes. Así, la presencia de anemias microcíticas (v. Evaluación de laboratorio, más adelante) sugiere un trastorno en la síntesis del hem o de la globina (p. ej., deficiencia de hierro [Fe], talasemia y defectos de la síntesis de Hb relacionados, anemia de las enfermedades crónicas). Por el contrario, las anemias normocrómicas normocíticas expresan un mecanismo hipoproliferativo o hipoplásico. Algunas anemias se caracterizan por macrocitos (hematíes de gran tamaño), lo que indica un defecto en la síntesis de ADN. Estas anemias se deben generalmente a defectos en el metabolismo de la vitamina B₁₂ o del ácido fólico o a una interferencia en la síntesis de ADN por fármacos quimioterápicos citorreductores. Una respuesta medular adecuada a la anemia se manifiesta por reticulocitosis o policromatofilia en sangre periférica.

De forma semejante, algunos mecanismos comunes de aumento de la destrucción (p. ej., secuestro esplénico, hemólisis mediada por anticuerpos, función defectuosa de la membrana eritrocitaria o Hb anómala) ayudan en gran medida al diagnóstico diferencial de las anemias hemolíticas.

Un aspecto fundamental en el tratamiento de las anemias consiste en administrar una terapia específica, lo que implica la necesidad de establecer un diagnóstico específico. De hecho, la respuesta al tratamiento corrobora el diagnóstico. Si bien el tratamiento con múltiples fármacos (o «en perdigonada») puede proporcionar una remisión transitoria de la anemia, este tipo de terapia no está justificada a causa del riesgo que entraña de secuelas graves. La transfusión de hematíes es una forma de resolución instantánea que debe reservarse para pacientes con síntomas cardiopulmonares, signos de hemorragia activa incontrolable o alguna forma de insuficiencia orgánica hipoxémica terminal. Los procedimientos de transfusión y los componentes de la sangre se exponen en el capítulo 129.

La tabla 127-2 clasifica las anemias según su etiología.

Obtención de la muestra de sangre: La forma ideal de obtener sangre es mediante venipunción, si bien la punción en la yema de un dedo con una aguja estéril puede ser suficiente. Las pruebas específicas determinan qué anticoagulante, si es necesario, debe incluirse en los tubos de recogida. Se dispone de tubos al vacío con agujas de doble extremo para facilitar la recogida de la muestra que contienen anticoagulantes para la mayoría de las pruebas de rutina. No obstante, casi todos los tubos al vacío disponibles en el mercado no son estériles, de manera que cualquier flujo retrógrado de sangre desde el tubo lleno hacia la vena puede permitir la entrada de bacterias. Con el fin de evitar estas infecciones, debe retirarse el torniquete antes de que se detenga el flujo de sangre hacia el tubo, no debe moverse el brazo del paciente durante la toma de la muestra (incluso la elevación de unos pocos centímetros cuando se ha completado la retirada del tubo puede reducir suficientemente la presión venosa para producir flujo retrógrado) y no debe ejercerse presión alguna sobre el tapón terminal del tubo. Cuando sea posible, hay que emplear tubos o agujas estériles y sistemas de tubos con válvulas de control.

El ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) es el anticoagulante preferido para la obtención de sangre, porque distorsiona menos la morfología y conserva mejor las plaquetas. Puede añadirse a tubos de análisis limpios u obtenerse en el mercado tubos de vacío que ya lo contienen. Las extensiones deben prepararse en las primeras 3-4 h tras la extracción de la sangre o en las primeras 1-2 h en los casos de recuentos plaquetarios.

Para cantidades pequeñas de sangre o cuando no pueda efectuarse la venipunción, se punciona rápidamente el dedo, el lóbulo de la oreja o, en niños, la superficie plantar del talón, con una aguja desechable estéril, penetrando a una profundidad suficiente para asegurar un flujo espontáneo de sangre. Mientras se recoge la muestra debe evitarse una presión indebida que provoque la dilución de la sangre por los líquidos tisulares.

En algunas circunstancias, se utilizan tubos con EDTA para las pruebas de coagulación. Independientemente del anticoagulante empleado y dado que una anemia o una policitemia significativas (Hto <20% o Hto >50%, respectivamente) pueden alterar los resultados de la coagulación, debe ajustarse el volumen de la muestra tras conocer los datos del hemograma completo. De esta manera, en el caso de una anemia intensa, puede añadirse menos sangre a la cantidad fija de anticoagulante mediante su extracción con una jeringa; en caso de policitemia, debe reducirse la cantidad de anticoagulante (v. tabla 127-3).

Hemograma completo: Es una evaluación básica que suele incluir Hb, Hto, recuento y fórmula leucocitarios, recuento de plaquetas y una descripción de la extensión de sangre, que comprende morfología eritrocitaria y grado de policromatofilia, así como forma y estructura plaquetarias. A menudo se incluye un recuento de hematíes, especialmente cuando se desea calcular los índices eritrocitarios.

Las indicaciones de un hemograma completo comprenden la sospecha de enfermedad hematológica, inflamatoria, neoplásica o infecciosa, y las pruebas de cribado en niños menores de un año de edad, mujeres embarazadas, ancianos alojados en instituciones y pacientes con anomalías nutricionales. Su valor durante la evaluación rutinaria de pacientes que ingresan en el hospital es aún motivo de controversia.

Pueden detectarse anemias, eritrocitosis, leucemias, insuficiencia medular ósea, infección, inflamación y reacciones adversas a fármacos. El examen de la extensión de sangre puede contribuir a detectar otras anomalías (p. ej., trombocitopenia, paludismo y otros parásitos, formación significativa de hematíes en pilas de monedas, hematíes nucleados, granulocitos inmaduros e inclusiones en hematíes y granulocitos) que pueden ocurrir a pesar de que los recuentos sean normales. Es importante para valorar la morfología de los hematíes y la presencia de leucocitos anómalos.

Gracias a la tecnología automatizada, puede disponerse del recuento de hematíes, la Hb, el Hto y el recuento de plaquetas en unos 30 seg. En algunos casos también se puede efectuar el recuento sanguíneo mezclando un volumen determinado de sangre con un agente diluyente o lisante apropiado, y haciendo el recuento en una cámara bajo el microscopio. La Hb se puede medir colorimétricamente tras un tratamiento con ácido clorhídrico diluido, que permite la comparación colorimétrica o espectrofotométrica con patrones de hematina o de cianmetahemoglobina, respectivamente. El Hto se determina centrifugando un volumen de sangre y valorando el porcentaje de hematíes respecto al volumen de sangre total. La fórmula leucocitaria se obtiene extendiendo una gota de sangre sobre un portaobjetos de cristal, tiñéndola con un colorante metacromático (p. ej., de Wright) y examinándola con el microscopio de inmersión en aceite. Se cuenta un mínimo de 100 células y se expresa cada tipo como porcentaje. Algunos instrumentos automatizados también realizan recuentos diferenciales mediante reconocimiento de patrones. El número de plaquetas se puede calcular en la extensión sanguínea (asignando 20.000/m l por cada plaqueta observada en un campo dado [390] de inmersión en aceite).

Los valores normales del recuento leucocitario total oscilan entre 4.300 y 10.800/m l y los de la fórmula leucocitaria son: neutrófilos segmentados 34-75%, cayados £8%, linfocitos 12-50%, monocitos 3-15%, eosinófilos £5% y basófilos £3%.

Recuento de hematíes: Los valores normales al nivel del mar son de 5,4 ± 0,8 millones/m l en varones y 4,8 ± 0,6 millones/m l en mujeres. Al nacer, este recuento es ligeramente superior; en el tercer mes de vida desciende a niveles próximos a 4,5 ± 0,7 millones/m l y aumenta lentamente desde los 4 años hasta la pubertad.

El nivel normal de Hb es de 16 ± 2 g/dl en varones y de 14 ± 2 g/dl en mujeres. El Hto (es decir, el volumen de los hematíes concentrados) es de 47 ± 5% en varones y de 42 ± 5% en mujeres. Los criterios diagnósticos de anemia en los varones son un recuento de hematíes <4,5millones/m l, una Hb <14 g/dl o un Hto <42%, y en las mujeres, un recuento de hematíes <4 millones/m l, una Hb <12 g/dl o un Hto <37%.

Recuento de reticulocitos: La sustitución diaria de hematíes (40.000-50.000/m l) representa el 0,5-1,5% del recuento total de hematíes. Estas células pueden identificarse como células policromatófilas en las tinciones habituales (p. ej., las tinciones de Wright o de Giemsa colorean los restos de ARN) o como reticulocitos cuando se emplean técnicas de coloración supravital, que reconocen el material endoplásmico reticular que contienen. El recuento de reticulocitos se realiza tiñendo inicialmente unas gotas de sangre con azul de metileno fresco y volviendo a teñir posteriormente con tinción de Wright. A continuación se cuentan bajo inmersión en aceite 1.000 hematíes consecutivos y se expresa como porcentaje el número de células que presentan un retículo teñido de azul (valor normal, 0,5-1,5%). Los reticulocitos también pueden contarse utilizando contadores diferenciales automatizados.

Dado que los reticulocitos representan una población de células jóvenes, su recuento constituye un criterio importante de actividad medular que puede considerarse como una respuesta frente a la necesidad de renovación de hematíes. Un número de reticulocitos superior al normal (reticulocitosis) indica una respuesta de restauración tras la pérdida aguda de sangre o el tratamiento específico de anemias causadas por deficiencias en la eritropoyesis (es decir, por deficiencia de vitamina B₁₂, ácido fólico o Fe). La reticulocitosis es particularmente intensa en las anemias hemolíticas y en las hemorragias agudas y graves. Un recuento de reticulocitos normal en una anemia expresa el fracaso de la médula ósea para responder de forma apropiada. Tal reticulocitopenia suele deberse a una deficiencia nutricional u hormonal que provoca una eritropoyesis defectuosa; un mecanismo llamativo es la presencia de ciertas infecciones víricas (en particular por parvovirus B₁9 humano) como causa de una grave, aunque transitoria, disminución de la producción de hematíes.

Índices eritrocitarios: El tipo de anemia puede definirse por los índices eritrocitarios: volumen corpuscular medio (VCM), Hb corpuscular media (HCM) y concentración de Hb corpuscular media(CHCM). Así, las poblaciones de hematíes se denominan microcíticas (VCM <80 fl) o macrocíticas (VCM >95 fl). El término hipocromía se refiere a poblaciones celulares con una HCM <27pg/hematíe o una CHCM <30%. Estas relaciones cuantitativas pueden reconocerse generalmente sobre una extensión de sangre periférica y, junto con los índices, permiten una clasificación de las anemias que se correlaciona bien con su clasificación etiológica (v. tabla 127-1) y que contribuye en gran manera a la evaluación diagnóstica.

Las técnicas electrónicas automatizadas miden directamente la Hb, el recuento de hematíes y el VCM, en tanto que, a partir de estos datos, se calculan el Hto, la HCM y la CHCM. En consecuencia, el VCM se ha convertido en el índice eritrocitario más importante en el diagnóstico diferencial de las anemias y ha disminuido la confianza en las cifras derivadas (sobre todo el Hto). La citometría de flujo automatizada proporciona un parámetro nuevo en el diagnóstico diferencial: un histograma de anisocitosis (variación del tamaño celular) puede expresarse automáticamente como el coeficiente de variación de la amplitud de distribución de volumen eritrocitario (ADE).

También puede observarse poiquilocitosis (variaciones de la forma). La existencia de lesiones de los hematíes puede identificarse mediante la observación de fragmentos eritrocitarios o porciones de células fragmentadas (esquistocitos), mientras que las alteraciones significativas de la membrana eritrocitaria cursan con la presencia de células ovaladas (ovalocitos) o células esferocíticas. Las células en diana (hematíes pálidos con una condensación central de Hb) son hematíes con Hb insuficiente o un exceso de membrana.

Aspirado y biopsia de la médula ósea: Estos estudios permiten la observación directa de la actividad eritroide, de la maduración de los precursores eritrocitarios, de las alteraciones de la maduración (diseritropoyesis) de las células y de la semicuantificación de la cantidad, la distribución y el patrón celular del contenido en Fe. Son útiles en anemias, otras citopenias, leucocitosis inexplicables, trombocitosis y cuando se sospecha leucemia o mieloptisis. El cultivo simultáneo del aspirado de la médula ósea proporciona un método diagnóstico excelente en pacientes con FOD. Además, pueden llevarse a cabo análisis citogenéticos y moleculares del material aspirado en neoplasias hematopoyéticas o de otro tipo y en caso de sospecha de lesiones congénitas. Con una citometría de flujo es posible definir el inmunofenotipo cuando se sospechan estados linfo o mieloproliferativos.

El aspirado y la biopsia de la médula ósea no son difíciles ni suponen riesgos invasivos significativos, por lo que deben efectuarse pronto cuando se sospechan enfermedades hematológicas. En general, ambas pueden realizarse como un único procedimiento. Dado que la biopsia requiere penetrar profundamente en el hueso, suele practicarse sobre la cresta ilíaca posterior (o, con menor frecuencia, anterior). Tras insertar la aguja de biopsia, se aspira una pequeña cantidad de médula ósea (preferiblemente <0,5 ml) con una jeringa. A continuación se extienden unas gotas directamente sobre el portaobjetos, se colorean con tinciones metacromáticas (p. ej., May-Grünwald, Giemsa, Wright) y se examinan al microscopio. El resto puede depositarse en un tubo con heparina para efectuar posteriormente su estudio o análisis citogenético; puede dejarse que una porción coagule para procesarla como un tejido quirúrgico. Si se desea un cultivo de médula ósea se aspira 1 ml, una vez obtenida la muestra histológica, a través de la misma aguja implantada. Después se puede obtener la biopsia avanzando la misma aguja 1 cm y realizando un corte rotatorio. Es necesario descalcificar la muestra y tratarla como un tejido quirúrgico. Si sólo se desea el aspirado, se pueden utilizar el esternón o la columna vertebral dorsolumbar. Se debe evitar la aspiración de más de 2 ml de médula ósea, ya que la dilución con sangre periférica dificulta la interpretación.

Fragilidad eritrocitaria (fragilidad osmótica): Se preparan 12 tubos de ensayo pequeños que contengan soluciones de cloruro sódico (NaCl) entre el 0,28 y el 0,5%, con incrementos de 0,02%. Se coloca una gota de sangre del paciente en cada uno de estos tubos y se añade la sangre de un control normal a otra serie de tubos. Se registran el porcentaje de NaCl en el que se inicia la hemólisis (normalmente £0,44 ± 0,04%) y el porcentaje en que el primer tubo muestra hemólisis completa (generalmente 0,32 ± 0,04%). Si existen muchos esferocitos, como en la ictericia hemolítica familiar (p. ej., esferocitosis congénita), la hemólisis aparece a concentraciones mayores debido a su mayor fragilidad. Si la célula predominante es anormalmente delgada, como en la talasemia b mayor, la hemólisis aparece primero con concentraciones menores y, a veces, no se completa.

Más adelante se describen otros análisis, cuando se estudian las anemias y los trastornos hemorrágicos específicos. Para las pruebas de hemostasia (p. ej., tiempo de sangría, retracción y observación del coágulo, productos de degradación de fibrina y fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de protrombina), véase tabla 131-2.

La reserva medular es limitada, por lo que la anemia puede ser el resultado de cualquier hemorragia masiva, debida a la rotura o la incisión traumática o espontánea de un vaso sanguíneo de gran calibre, a la erosión de una arteria por lesiones (p. ej., úlcera péptica, neoplasias) o al fracaso de los mecanismos hemostáticos normales. Los efectos inmediatos dependen de la duración y el volumen de la hemorragia. La pérdida súbita de 1/3 del volumen sanguíneo puede resultar mortal, pero pueden perderse lentamente hasta 2/3 durante 24 h sin este riesgo. Los síntomas se deben al descenso repentino del volumen sanguíneo y a la consiguiente hemodilución, con una disminución en la capacidad transportadora de O₂ de la sangre.

Durante e inmediatamente después de la hemorragia, el recuento de hematíes, la Hb y el Hto pueden encontrarse engañosamente elevados como consecuencia de la vasoconstricción. A las pocas horas, los líquidos tisulares penetran en la circulación, produciendo hemodilución y un descenso del recuento de hematíes y de Hb proporcional a la gravedad de la hemorragia. La anemia resultante es normocítica. En las primeras horas puede aparecer granulocitosis polimorfonuclear y elevación del recuento plaquetario. Varios días después del episodio hemorrágico aparecen signos de regeneración (es decir, reticulocitosis): las extensiones sanguíneas pueden revelar policromatofilia y macrocitosis ligera; si la hemorragia fue masiva y aguda pueden verse algunos normoblastos y leucocitos inmaduros.

El tratamiento inmediato consiste en la hemostasia, la restauración del volumen sanguíneo y el tratamiento del shock. La transfusión de sangre, el único medio fiable de restaurar rápidamente el volumen de sangre, está indicada en hemorragias graves con riesgo de colapso vascular. El plasma es el sustituto temporal más satisfactorio de la sangre. Los ensayos con agentes químicos (principalmente derivados perfluorados) capaces de transportar O₂ han tenido un éxito limitado. El efecto beneficioso de la perfusión de suero salino o dextrosa sólo es transitorio. Están indicados el reposo absoluto, los líquidos orales que se toleren y otras medidas estándares para tratar el shock. El tratamiento posterior puede incluir Fe para restaurar el perdido durante la hemorragia.

Las características clínicas y el tratamiento de esta entidad se estudian en Anemia ferropénica, más adelante.

Absorción de Fe: La dieta media en Estados Unidos, que contiene 6 mg de Fe/kcal de alimento, es adecuada para la homeostasia del Fe. Sin embargo, una variación significativa de la biodisponibilidad del Fe en la dieta altera de forma notable su absorción. Ésta es mejor cuando los alimentos contienen Fe en forma de hem (carne). Diversos alimentos (p. ej., polifenoles y fitatos de fibras vegetales, taninos del té, fosfoproteínas, salvado) disminuyen la absorción de Fe no hemínico. En consecuencia, muchas interacciones entre alimentos reducen su biodisponibilidad. El ácido ascórbico es el único elemento conocido de los alimentos habituales capaz de aumentar la biodisponibilidad de Fe no hemínico.

Los adultos sólo absorben 1 mg de los aproximadamente 10 mg/d de Fe disponibles en la dieta. Esta cantidad iguala la pérdida diaria por descamación celular de piel e intestino. En caso de depleción de Fe aumenta la absorción, aunque raras veces supera los 6 mg, a menos que se añadan suplementos de Fe. Los niños requieren mayores cantidades de Fe y, al parecer, presentan un balance positivo de Fe para cubrir estas necesidades.

Si bien la absorción real de Fe se produce en el duodeno y el yeyuno superior, también se afecta por otras actividades GI. El Fe no hemínico de la dieta se reduce a estado ferroso y las secreciones gástricas lo liberan de los puntos de fijación de los alimentos. Los mecanismos reales de absorción del Fe no se conocen aún por completo. No obstante, las células mucosas intestinales regulan, de alguna manera importante, la absorción. La señal principal para la célula intestinal parece guardar relación con la reserva corporal total de Fe. Se ha comprobado que la concentración sérica de ferritina guarda una relación inversa con la cantidad de Fe absorbido; es posible que la ferritina (o la transferrina) proporcione dicha señal. Una eritropoyesis aumentada (p. ej., anemia hemolítica congénita) también puede afectar la regulación de la captación de Fe y su retención por las células mucosas del intestino.

Metabolismo del Fe: El Fe captado por la célula mucosa intestinal se transfiere a la transferrina, una proteína transportadora de Fe sintetizada en el hígado que posee dos sitios de fijación; este sistema recoge Fe de las células (intestinales, macrófagos) y lo cede a receptores específicos presentes en eritroblastos, células placentarias y hepatocitos. La transferrina se une a receptores de membrana específicos en los eritroblastos; el complejo transferrina-Fe penetra en el precursor eritrocitario mediante endocitosis y el Fe se transfiere al interior de la mitocondria, que introduce el Fe en la protoporfirina para convertirla en hem. La transferrina (semivida plasmática de 8 días) es expulsada para su posterior reutilización.

La transferrina transfiere el Fe no utilizado en la eritropoyesis al depósito de almacenamiento, que tiene dos formas. La más importante es la ferritina (una familia heterogénea de proteínas formadas alrededor de un núcleo de Fe), que constituye una fracción soluble y activa de depósito localizado en el hígado (en los hepatocitos), la médula ósea, el bazo (en los macrófagos), los hematíes y el suero. El depósito tisular de ferritina es muy lábil y fácilmente disponible para cualquier requerimiento de Fe por parte del organismo. Al parecer, la ferritina circulante (sérica) tiene su origen en el sistema mononuclear fagocítico (reticuloendotelial) y su concentración circulante va paralela al tamaño de los depósitos corporales (1 ng/m l corresponde a 8 mg de Fe en el depósito de almacenamiento). El segundo depósito se localiza en la hemosiderina, un depósito relativamente insoluble almacenado sobre todo en el hígado (en células de Kupffer) y en la médula ósea (en macrófagos).

Dado que la absorción de Fe es tan limitada, el organismo tiene un mecanismo muy conservador para satisfacer sus requerimientos diarios. Las células del sistema mononuclear fagocítico fagocitan los hematíes envejecidos. La digestión rápida proporciona Fe disponible que es captado por la transferrina para su reutilización. Este sistema de reutilización de Fe es tan eficaz que alrededor del 97% de las necesidades diarias de Fe (unos 25 mg) se satisfacen a partir de este depósito de almacenamiento; otro miligramo procede de la absorción intestinal.

La ferritina sérica, que se mide mediante radioinmunoanálisis, es una glucoproteína de depósito de Fe, presente como isoferritinas específicas de tejido. En la mayoría de laboratorios, los límites de normalidad se sitúan entre 30 y 300 ng/m l, y la media geométrica es de 88 en varones y de 49 en mujeres. Las concentraciones de ferritina sérica guardan una relación estrecha con los depósitos totales de Fe del organismo; en consecuencia, los valores séricos bajos de ferritina (<12 ng/m l) sólo aparecen en estados ferropénicos y los elevados en situaciones de sobrecarga de Fe. La concentración de ferritina sérica también es alta en las hepatopatías (p. ej., hepatitis) y en ciertas neoplasias (especialmente leucemias agudas, enfermedad de Hodgkin y tumores del tracto GI), en las que la ferritina puede constituir un reactante de fase aguda. Por tanto, la concentración baja de ferritina sérica siempre identifica un estado de ferropenia, si bien puede encontrarse falsamente elevada en casos de lesiones hepatocelulares o en presencia de una reacción de fase aguda.

El receptor de transferrina sérica puede medirse mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA) utilizando un anticuerpo monoclonal contra el receptor soluble. Dado que el ELISA calcula la masa total de receptores tisulares presentes en el organismo, es una medida relativa de la porción proliferativa activa de la eritrona. Los valores normales se sitúan entre 3,0 y 8,5 mg/m l. Su concentración se incrementa en las primeras etapas de la ferropenia y en situaciones de aumento de la eritropoyesis. Las cifras son normales en la anemia de las enfermedades crónicas.

La protoporfirina eritrocitaria libre está aumentada de forma mensurable cuando se altera la síntesis del hem (p. ej., carencia de Fe, intoxicación por plomo). No obstante, no diferencia la ferropenia de la anemia de las enfermedades crónicas, por lo que se ha sustituido en gran medida por la determinación de ferritina sérica.

(Anemia de la hemorragia crónica, anemia hipocrómica microcítica, clorosis, anemia hipocrómica del embarazo, la lactancia y la infancia)

La ferropenia también puede deberse a un aumento de los requerimientos de Fe, a una disminución de su absorción o a ambos mecanismos. La aparición de ferropenia es probable durante los primeros dos años de vida si el Fe de la dieta es inadecuado para las demandas de un crecimiento rápido. Las adolescentes pueden presentar ferropenia por dieta inadecuada, por el incremento de los requerimientos del crecimiento y por la menstruación. El repentino crecimiento en los varones adolescentes también puede producir un aumento significativo de la demanda de Fe, ocasionando una eritropoyesis deficiente de Fe.

Otras causas posibles de este tipo de anemia son la disminución de la absorción de Fe tras gastrectomía, síndromes de malabsorción por alteraciones del intestino delgado superior y, en ocasiones, ciertas formas de pica (principalmente yeso), pero estos mecanismos son raros en comparación con la hemorragia. La mayoría de las formas de pica (p.ej., almidón, yeso, hielo) se asocian a una reducción de la ingestión por la sustitución calórica,en vez de a una disminución de la absorción. En situaciones de hemólisis intravascular crónica (p.ej.,hemoglobinuria paroxística nocturna, coagulación intravascular diseminada crónica, válvulas protésicas cardíacas defectuosas), la fragmentación de los hematíes (reconocible en una extensión de sangre periférica) puede originar carencia de Fe por hemoglobinuria y hemosiderinuria crónicas.

El Fe se absorbe con dificultad, por lo que la mayoría de las personas apenas satisfacen sus requerimientos diarios. Las pérdidas añadidas por menstruación (una media de 0,5 mg/d), embarazo (0,5-0,8 mg/d), lactancia (0,4 mg/d) y hemorragias (secundarias a enfermedad, accidente o flebotomía) provocan ferropenia con rapidez, que tiene lugar en diferentes estadios, siendo la depleción de Fe el último de ellos.

Estadio 1: La pérdida de Fe supera a la ingestión, lo que provoca un agotamiento progresivo de los depósitos de Fe (representados por el contenido de Fe en la médula ósea). Si bien la Hb y el Fe sérico permanecen normales, se registra una disminución de la concentración de ferritina sérica(<20 ng/m l). A medida que se reduce el depósito de Fe, se produce un incremento compensador en la absorción del Fe de la dieta y en la concentración de transferrina (representado por un aumento en la capacidad de fijación de Fe).

Estadio 2: Los depósitos agotados de Fe no pueden satisfacer las necesidades de la médula eritroide. Mientras que el nivel de transferrina plasmática se eleva, la concentración sérica de Fe disminuye, lo que origina una reducción progresiva del Fe disponible para la formación de hematíes. La eritropoyesis se altera cuando el Fe sérico disminuye por debajo de 50 mg/dl (<9 m mol/l) y la saturación de transferrina es inferior al 16%. También se registra un aumento de la concentración del receptor de ferritina sérica (>8,5 mg/l).

Estadio 3: Existencia de anemia con hematíes e índices normales.

Estadio 4: Presencia de microcitosis y, a continuación, hipocromía.

Estadio 5: La deficiencia de Fe afecta a los tejidos, apareciendo síntomas y signos.

Además de las manifestaciones habituales de anemia, aparecen algunos síntomas específicos de ferropenia. En los casos crónicos y graves, los pacientes pueden presentar pica (p. ej., polvo, pintura) o pagofagia (deseo de ingerir hielo), glositis, queilosis y coiloniquia y, más raramente, disfagia asociada a una membrana esofágica poscricoidea (v. Trastornos obstructivos, cap.20). Finalmente, pueden aparecer astenia y disminución de la resistencia como consecuencia de un efecto distinto sobre los tejidos (quizá por disfunción de las enzimas celulares que contienen Fe).

Aunque la pica y, sobre todo, la pagofagia sugieren una carencia de Fe en el diagnóstico diferencial de la anemia microcítica, no existen síntomas ni signos patognomónicos. Por esta razón, los datos de laboratorio tienen una gran relevancia para establecer el diagnóstico (v. tabla 127-4). El criterio clásico de eritropoyesis ferropénica es la ausencia de Fe en los depósitos de la médula ósea. Otros datos de laboratorio siguen un patrón predecible de los estadios fisiopatológicos. Una concentración baja de ferritina sérica (<12 ng/m l) identifica la ferropenia. Sin embargo, las cifras de ferritina están elevadas en presencia de hepatopatía y en algunas neoplasias, por lo que deben interpretarse con prudencia. La concentración sérica del receptor de transferrina mayor de 8,5mg/m l y la disminución de la ferritina eritrocitaria (<5 ag/m l) proporcionan una evaluación no invasiva excelente del estado del Fe.

Dado que la deficiencia de Fe limita la eritropoyesis, aparece reticulocitopenia. La presencia de policromatofilia en la extensión de sangre periférica de un paciente con características de ferropenia sugiere que ha tenido disponibilidad reciente de Fe. En caso de no tener un origen exógeno, algunas causas posibles son hemorragia proximal al duodeno (lugar de absorción del Fe), existencia de sangre libre en el peritoneo procedente de un embarazo ectópico y Fe originado por un estado hemolítico intravascular (p. ej., hemoglobinuria paroxística nocturna).

El tratamiento con Fe sin investigar la causa de la ferropenia es incorrecto; incluso en los casos de anemia leve debe intentar localizarse el área hemorrágica.

El Fe puede administrarse en forma de diferentes sales de Fe (p. ej., sulfato, gluconato o fumarato ferrosos) o como Fe azucarado v.o. 30 min antes de las comidas (los alimentos y los antiácidos pueden reducir la absorción). La adición de ácido ascórbico (500 mg) facilita la absorción del Fe sin incrementar las molestias gástricas. El Fe en cápsulas con recubrimiento entérico no se absorbe bien, por lo que no debe utilizarse. El Fe oral es más seguro que el parenteral, si bien la tasa de respuesta y el patrón de recuperación de Hb son idénticos por ambas vías. La vía parenteral debe reservarse para los pacientes que no toleran o no desean tomar Fe oral y para los que pierden grandes cantidades de sangre de forma constante debido a trastornos capilares o vasculares (p. ej., telangiectasia hemorrágica hereditaria).

La respuesta reticulocitaria máxima suele obtenerse al cabo de 7-10 días del inicio del tratamiento sustitutivo con Fe. El grado de reticulocitosis es menor que el obtenido con la reposición de vitamina B₁₂ o ácido fólico en las anemias megaloblásticas. La identificación de un aumento de la policromatofilia en la extensión de sangre periférica permite comprobar el proceso de reparación con menos esfuerzo y coste que el requerido por el recuento reticulocitario real. A las 2 sem, la Hb aumenta ligeramente, pero, a partir de entonces, el aumento debe ser de 0,7-1 g/sem. Una respuesta inferior a la normal puede deberse a hemorragia continua, infección o neoplasia subyacente, ingestión insuficiente de Fe o, muy raras veces, a malabsorción del Fe oral. A medida que los valores de Hb se aproximan a la normalidad, se atenúa su ritmo de incremento; la anemia debe corregirse en el plazo de 2 meses, pero el tratamiento debe mantenerse durante un mínimo de 6 meses para reponer los depósitos tisulares.

(Atransferrinemia)

Esta anemia es extraordinariamente infrecuente y se produce cuando el Fe no puede movilizarse desde los lugares de depósito (p. ej., células mucosas, hígado) hacia los precursores eritropoyéticos. El mecanismo etiológico se atribuye a la ausencia de transferrina o a la presencia de una molécula de transferrina defectuosa. Además de la anemia, es característica la hemosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto GI.

Aunque la anemia sideroblástica es frecuentemente microcítica e hipocrómica, existe una amplitud de distribución de volumen eritrocitario (ADE) elevada como resultado de la población dimórfica (pequeño y gran tamaño) de células circulantes; la heterogeneidad celular se reconoce en el examen de la extensión de sangre periférica. Una clave importante indicativa de síntesis defectuosa del grupo hem en la sangre periférica es la presencia de hematíes en diana con punteado policromatófilo (es decir, siderocitos). Otro dato de laboratorio es el aumento en las concentraciones de Fe y ferritina séricos y en la saturación de transferrina. En la médula ósea existe una hiperplasia eritroide con características displásicas; la tinción por el Fe revela el rasgo morfológico patognomónico, consistente en la presencia de mitocondrias paranucleares grandes cargadas de Fe en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). En las formas adquiridas, especialmente en la forma primaria o idiopática, son evidentes otras características de mielodisplasia como la granulopoyesis defectuosa o la existencia de megacariocitos uninucleados.

Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clínicamente como anemia y reticulocitopenia absoluta o relativa en presencia de hiperplasia eritroide. El Fe marcado con radioisótopos se transfiere rápidamente de la transferrina plasmática a la médula ósea, pero no puede reaparecer en los hematíes circulantes a un ritmo normal. Los estudios ferrocinéticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la maduración eritroide anómala provoca un aumento de la destrucción intramedular de los hematíes.

Se desconocen los mecanismos fisiopatológicos específicos que producen sideroblastos reconocibles. El número de enfermedades que se asocian en ocasiones a sideroblastosis es muy extenso y casi todas ellas originan, en general, otros defectos más típicos en la eritropoyesis.

La anemia sideroblástica pura sin modificaciones en la estructura y la producción de leucocitos y plaquetas es extremadamente rara. Prácticamente todos los casos en que se constatan estos cambios se asocian a un estado mielodisplásico.

Los mejores resultados se obtienen tras el reconocimiento y la eliminación de la causa específica (especialmente el alcohol). Aunque algunos casos congénitos poco frecuentes responden a la piridoxina a dosis de 50 mg v.o. 3/d, no se produce la corrección completa de la anemia. Ensayos similares en casos adquiridos han proporcionado respuestas débiles. En general, los casos idiopáticos deben recibir tratamiento de soporte como parte del enfoque de la mielodisplasia. Si la anemia ocasiona síntomas cardiopulmonares, puede ser necesario el empleo de transfusiones de concentrados de hematíes. Las transfusiones pueden evitarse en los pacientes con cifras séricas de eritropoyetina (EPO) inferiores a las correspondientes para su nivel medido de Hb. En estos casos, el tratamiento sustitutivo con EPO puede proporcionar el estímulo apropiado que permita alcanzar cifras de hematíes cercanas a la normalidad, eliminando de este modo la necesidad de transfusiones. Debido a la ya significativa sobrecarga de Fe, estas transfusiones facilitan la aparición de síntomas clínicos secundarios a la hemosiderosis y requieren plantear el tratamiento con quelantes del Fe. Casi todos los casos idiopáticos forman parte de un síndrome mielodisplásico, por lo que pueden aplicarse las medidas terapéuticas adecuadas para este síndrome (v. Mielodisplasia, más adelante).

(Anemia por déficit en la reutilización de hierro)

Este tipo de anemia representa la segunda forma de anemia más frecuente en el mundo. En fases iniciales, los hematíes son normocíticos y, con el paso del tiempo, se vuelven microcíticos. La característica más importante es que la masa eritroide medular no se expande de manera adecuada en respuesta a la anemia.

Se creía que esta anemia se presentaba como parte de ciertas enfermedades crónicas, entre las cuales las identificadas con mayor frecuencia son las infecciones, las enfermedades inflamatorias (en particular AR) y las neoplasias; sin embargo, la enfermedad subyacente no es necesariamente crónica, dado que las características fisiopatológicas de dicha anemia aparecen de forma transitoria prácticamente durante cualquier infección o inflamación. Se han identificado tres mecanismos fisiopatológicos: 1) se ha demostrado un acortamiento discreto en la supervivencia de los hematíes (en el contexto de una producción compensadora para una médula ósea normal) en pacientes con neoplasias y enfermedades infecciosas granulomatosas crónicas. El mecanismo exacto de esta lesión extracorpuscular de los hematíes se desconoce, si bien se ha hallado recientemente una proteína de 50.000 kD en algunos pacientes con cáncer. 2) La síntesis de EPO y la capacidad de respuesta de la médula ósea están disminuidas, lo que ocasiona una eritropoyesis deficiente. Las citocinas producidas por macrófagos (p. ej., interleucina-1b, factor de necrosis tumoral-a, interferón-b), halladas en pacientes con infecciones, estados inflamatorios y neoplasias, provocan esta disminución en la producción de EPO. 3) El metabolismo intracelular del Fe está alterado. El reciclaje eficaz del Fe procedente de los hematíes envejecidos es fundamental para mantener su equilibrio. En las enfermedades crónicas, las células reticulares retienen con tenacidad el Fe de los hematíes viejos, impidiendo que la eritrona disponga de éste para la síntesis de Hb. Existen reticulocitopenia e incapacidad para compensar la anemia mediante hiperplasia eritroide. La alteración del metabolismo del Fe y la eritropoyesis deficiente resultante también son consecuencia de la producción de citocinas inflamatorias.

Los hallazgos clínicos son habitualmente los de la enfermedad subyacente (infección, inflamación o neoplasia). Los datos de laboratorio se indican en la tabla 127-4. La anemia suele ser moderada, raras veces con una Hb <8 g/dl, a menos que se complique con un mecanismo añadido. Las determinaciones de receptor de transferrina y ferritina séricas ayudan a diferenciar la ferropenia de la anemia de las enfermedades crónicas. Si existe ferropenia junto con anemia de enfermedades crónicas, la ferritina sérica no aumenta (en general se mantiene <100 ng/m l). Así, en caso de infección, inflamación o neoplasia, esta cifra límite de ferritina sugiere ferropenia combinada con anemia de enfermedad crónica. Dado que, en algunas ocasiones, la ferritina sérica funciona como un reactante de fase aguda, pueden emplearse la ferritina eritrocitaria y el receptor de transferrina sérica para realizar el diagnóstico.

El tratamiento más importante es el de la enfermedad subyacente. Dado que la anemia es, generalmente, moderada, no suelen requerirse transfusiones y la EPO recombinante corrige con frecuencia la anemia con escasas o, incluso, sin transfusiones. Debido a que existe una disminución en la síntesis de EPO y una resistencia de la médula ósea a su acción, sobre todo en pacientes con neoplasias, las dosis suelen ser superiores (150-300 U/kg por vía s.c. 3/sem) a las que se emplean en casos de insuficiencia renal. La probabilidad de una respuesta favorable es elevada si, tras 2 sem de tratamiento, la Hb se ha incrementado en más de 0,5 g/dl y la ferritina sérica es inferior a 400 ng/m l. Se requieren suplementos de Fe para asegurar una respuesta adecuada a laEPO.

La eritropoyesis deficiente (es decir, la insuficiencia de la médula ósea) provoca anemias normocrómicas normocíticas, que se caracterizan por una ADE normal, reticulocitopenia (es decir, disminución de la producción de células) y fracaso de la masa eritroide para aumentar en respuesta a la anemia. Los mecanismos implicados son la hipoproliferación, la hipoplasia y la mieloptisis.

El mecanismo fisiopatológico de las anemias hipoproliferativas parece ser una reducción, relativa o absoluta, de la síntesis de EPO o un estado hipometabólico con insuficiente respuesta a la EPO. Como ya se mencionó, la anemia ferropénica y la anemia de las enfermedades crónicas son cuadros hipoproliferativos, dado que cursan con hiperplasia eritroide limitada y con disminución de la producción de EPO y de la capacidad de respuesta de la médula ósea. La hipoproliferación se asocia frecuentemente a anemias de origen renal o a estados hipometabólicos (p. ej., hipotiroidismo, hipopituitarismo) y de deprivación proteica, que ocasionan una reducción en la síntesis de EPO.

La gravedad de la anemia se correlaciona con la intensidad de la disfunción renal. La producción renal de EPO es paralela, en general, a la función excretora del riñón, de manera que la anemia aparece cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 45 ml/min. La disminución de la eritropoyesis provocada por la reducción de EPO se expresa como reticulocitopenia periférica y una respuesta medular inferior a la normal (ausencia de hiperplasia eritroide para el grado de anemia). Las lesiones renales que afectan principalmente a la región glomerular (p. ej., amiloidosis, nefropatía diabética) suelen ocasionar la anemia más grave para el grado de insuficiencia excretora.

El término anemia de la insuficiencia renal sólo hace referencia al mecanismo hipoproliferativo hipoeritropoyetinémico, si bien otros mecanismos pueden complicar la gravedad del trastorno. En la uremia es frecuente un componente hemolítico leve; su origen se desconoce, pero se relaciona con la retención de los «residuos metabólicos de la uremia» que, de alguna forma, lesionan los hematíes. Menos común, pero más fácilmente reconocible, es la anemia asociada a fragmentación de los hematíes (anemia hemolítica microangiopática) que surge cuando se lesiona el endotelio vascular renal (p. ej., en la hipertensión maligna, la poliarteritis nodosa o la necrosis cortical aguda). La hemólisis microangiopática puede reconocerse en la extensión de la sangre periférica por la fragmentación de los hematíes con trombocitopenia asociada habitualmente. En los niños puede tratarse de una enfermedad aguda, a menudo mortal, denominada síndrome hemolítico-urémico (v.Púrpura trombocitopénica trombótica: síndrome hemolítico-urémico, cap.133).

El tratamiento está dirigido a la nefropatía subyacente. Si se restablece una función renal adecuada, la anemia se corrige. En pacientes sometidos a diálisis de forma crónica, se ha comprobado un aumento de la eritropoyesis, pero raras veces su retorno a la normalidad. La EPO humana recombinante, comenzando con 50-100U/kg por vía i.v. o s.c., 3/sem, es el tratamiento de elección. También deben administrarse suplementos de Fe con el objetivo de lograr una respuesta adecuada a la EPO. Prácticamente todos los pacientes aumentan sus cifras de hematíes hasta valores normales o casi normales al cabo de 8-12 sem. A continuación pueden administrarse dosis reducidas de mantenimiento (alrededor de la mitad de la dosis de inducción) 1-3/sem. Las transfusiones raras veces están indicadas, a menos que se desarrollen manifestaciones cardiopulmonares.

Los datos clínicos y de laboratorio se asemejan a los de los estados de hipometabolismo e hipoeritropoyetinemia. Su mecanismo se ha relacionado con el hipometabolismo general. El papel exacto de las proteínas en la hematopoyesis no está definido con claridad.

(Anemia hipoplásica)

El término anemia aplásica suele implicar una panhipoplasia de la médula con leucopenia y trombocitopenia asociadas. Esta confusión de la nomenclatura ha conducido al término de aplasia eritrocitaria pura, que define la reducción selectiva pronunciada o la ausencia de precursores eritroides. Si bien ambas enfermedades son poco habituales, la anemia aplásica se observa con mayor frecuencia.

Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplásica verdadera son idiopáticos y ocurren más a menudo en adolescentes y adultos jóvenes. Las causas reconocidas son agentes químicos (p.ej., benceno, arsénico inorgánico), radiaciones y fármacos (p. ej., antineoplásicos, antibióticos, AINE, anticonvulsivantes). El mecanismo de estos trastornos se desconoce, aunque parece existir una hipersensibilidad selectiva (quizá genética). Una forma muy rara de anemia aplásica, la anemia de Fanconi (un tipo de anemia aplásica familiar con anomalías óseas, microcefalia, hipogenitalismo y pigmentación parda de la piel), aparece en niños con cromosomas anómalos. Como consecuencia, el diagnóstico específico no suele realizarse hasta que sobreviene alguna enfermedad, sobre todo infecciones agudas o trastornos inflamatorios, que puede provocar citopenias periféricas. Cuando se resuelve la enfermedad intercurrente, los valores periféricos recuperan la normalidad a pesar de la masa medular reducida.

La aplasia eritrocitaria pura implica un mecanismo selectivamente destructor de los precursores eritroides. La eritroblastopenia aguda es una desaparición reversible y breve de los precursores eritrocitarios de la médula que puede aparecer en el curso de diversas enfermedades víricas agudas, especialmente en niños. La infección por parvovirus humano parece ser la causa más frecuente de estos episodios. De hecho, puede reconocerse fortuitamente, dado que la anemia perdura más tiempo que la infección aguda. La aplasia eritrocitaria crónica se ha asociado a trastornos hemolíticos (eritroblastopenia aguda), timomas, trastornos inmunológicos y, con menor frecuencia, a fármacos (p. ej., tranquilizantes, anticonvulsivantes), tóxicos (fosfatos orgánicos), déficit de riboflavina y leucemia linfática crónica. Se han descrito casos en la edad adulta de una forma congénita rara, el síndrome de Blackfan-Diamond, aunque en principio se creía que sólo se manifestaba en la infancia. La presencia de anomalías óseas en los pulgares y dedos de las manos y la talla corta sugieren el diagnóstico.

Si bien la instauración de la anemia aplásica suele ser insidiosa, apareciendo a menudo semanas o meses tras la exposición a una toxina, en ocasiones es aguda. Los signos varían con la gravedad de la pancitopenia. Los síntomas generales de la anemia suelen ser intensos. Es característica la palidez cérea de la piel y las mucosas. En los casos crónicos puede haber una pigmentación cutánea parda llamativa.

Puede aparecer trombocitopenia grave, con hemorragias mucosas y cutáneas. Son frecuentes las hemorragias en el fondo del ojo y la agranulocitosis que cursa con infecciones con riesgo vital. No hay esplenomegalia, a menos que exista hemosiderosis transfusional.

Los hematíes son normocrómicos y normocíticos (raras veces macrocíticos). Son habituales los recuentos leucocitarios £1.500/m l3, a expensas principalmente de la disminución de los granulocitos. A menudo el número de plaquetas está muy reducido. Los reticulocitos se encuentran disminuidos o ausentes, incluso cuando coexiste hemólisis. El aspirado de la médula ósea es acelular. El Fe sérico está elevado.

Los síntomas de la aplasia eritrocitaria pura suelen ser más moderados y se relacionan con el grado de anemia o la enfermedad subyacente. La celularidad y la maduración de la médula pueden ser normales, con la excepción de la ausencia completa de precursores eritroides.

El tratamiento con globulina antitimocítica (ATG) de origen equino, 15 mg/kg diluida en 500ml de suero salino y perfundida en 4-6 h durante 10 d consecutivos, ha producido respuestas en aproximadamente el 60% de los pacientes y se ha convertido en el tratamiento de elección en pacientes ancianos o en aquellos sin un donante compatible. Dado que la ATG es un producto biológico, pueden surgir reacciones alérgicas y enfermedad del suero; en todos los pacientes es necesario realizar pruebas cutáneas (para identificar alergias al suero de caballo) y administrar simultáneamente corticoides (prednisona, 40mg/m2/d v.o. comenzando el día 7, durante 10d o hasta que remitan los síntomas). La ciclosporina (5-10 mg/kg/d v.o.) es tan eficaz como la ATG y ha proporcionado respuestas en alrededor del 50% de los casos de fracaso de ésta, lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser diferente. La combinación de ATG y ciclosporina también resulta eficaz. En la actualidad, la eficacia de estos agentes ha limitado el trasplante a los casos muy graves y a los que no han respondido. Los pacientes que no muestran respuesta al tratamiento con ATG o ciclosporina pueden hacerlo cuando se emplean citocinas (EPO, factor estimulante de las colonias de granulocitos o de granulocitos-macrofágos).

El trasplante de médula ósea a partir de un gemelo idéntico o de un hermano HLA-compatible es un tratamiento eficaz de la anemia aplásica grave, particularmente en los individuos menores de 30 años. En el momento del diagnóstico debe evaluarse la compatibilidad HLA de los hermanos. Dado que las transfusiones de sangre representan un riesgo para el éxito del futuro trasplante, los hemoderivados sólo deben utilizarse cuando sean esenciales.

La aplasia eritrocitaria pura se ha tratado con éxito con fármacos inmunodepresores (prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida), especialmente cuando existe una base inmunológica. Los pacientes con aplasia eritrocitaria pura asociada a timoma mejoran tras la timectomía, por lo que debe investigarse su presencia mediante TC y plantearse el tratamiento quirúrgico.

Los términos descriptivos que se emplean en este tipo de anemia pueden ser confusos. Metaplasia mieloide significa hematopoyesis extramedular en el hígado, el bazo o los ganglios linfáticos, que puede acompañar a la mieloptisis de cualquier etiología. La mielofibrosis es la sustitución de la médula por bandas de tejido fibroso, que puede ser idiopática o secundaria. Un término antiguo, metaplasia mieloide agnogénica, indica mielofibrosis primaria con o sin hematopoyesis extramedular. En algunas situaciones, la mielosclerosis (neoformación ósea) se asocia a mielofibrosis.

Una hipótesis es que esta forma de anemia es la secuela de una disminución de la cantidad de tejido hematopoyético funcionante. Otros factores que también se han considerado, aunque no se han demostrado, como patogénicos son un defecto metabólico relacionado con la enfermedad subyacente y, en algunos casos, la presencia de eritrofagocitosis.

La causa más frecuente es la metástasis en la médula ósea a partir de tumores primarios (más frecuentes: mama y próstata; menos habituales: riñón, pulmón, glándula suprarrenal y tiroides). En los trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera gastada o en estadio terminal, leucemia mieloide crónica, mielofibrosis) puede observarse anemia mieloptísica. En todas estas enfermedades puede hallarse fibrosis medular, pero la mielofibrosis verdadera es un defecto de las células madres en que la fibrosis es reactiva a otros episodios intramedulares hematopoyéticos. En los niños, una causa infrecuente es la enfermedad de Albers-Schönberg.

En los casos graves pueden presentarse síntomas de anemia y de la enfermedad subyacente. La esplenomegalia puede ser masiva y estar asociada a hepatomegalia. La forma de presentación pueden ser síntomas de compresión debidos a esplenomegalia, sobre todo en pacientes con mielofibrosis o enfermedades de depósito. La sustitución de la médula por tumores malignos no suele asociarse con organomegalias y la hematopoyesis extramedular es moderada. Esta enfermedad metastásica se sospecha a menudo por la presencia de leucoeritroblastosis en la sangre periférica.

La anemia, en general moderadamente grave, es de tipo normocítico, pero puede ser ligeramente macrocítica. La medición del ritmo de producción de hematíes da resultados normales o aumentados en algunos casos. A menudo la vida media de los hematíes está reducida. La morfología eritrocitaria puede mostrar variaciones extremas de forma y de tamaño; es también frecuente la presencia de hematíes nucleados (en su mayoría normoblastos) y leucocitos inmaduros en la sangre periférica. El término leucoeritroblástico se aplica a este patrón celular, que es consecuencia de la destrucción de los sinusoides medulares y de la liberación de células inmaduras o bien de hematopoyesis extramedular. A menudo existen policromatofilia y reticulocitosis. Ésta, que puede deberse a la liberación prematura de reticulocitos de la médula o las localizaciones extramedulares, no indica necesariamente un aumento de la regeneración sanguínea. El recuento leucocitario puede estar normal, disminuido o aumentado. El recuento plaquetario suele ser bajo y pueden observarse plaquetas gigantes y de formas extrañas.

Los estudios ferrocinéticos con Fe marcado pueden mostrar actividad hematopoyética en el bazo y el hígado. Puede resultar difícil obtener médula ósea por aspiración; los hallazgos varían según la enfermedad subyacente. Para establecer el diagnóstico suele ser necesaria la biopsia de la médula ósea.

Las radiografías pueden demostrar lesiones óseas (mielosclerosis) características de la mielofibrosis de larga duración u otras alteraciones (p.ej., lesiones osteoblásticas o líticas de una neoplasia) que sugieran la causa de la anemia.

El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. En los casos idiopáticos se utiliza tratamiento de soporte. Las transfusiones están indicadas cuando la anemia provoca síntomas cardiovasculares. En la mielofibrosis primaria se han empleado EPO, andrógenos y corticoides en un intento de aumentar la eritropoyesis o de disminuir la hemólisis, pero sólo se han obtenido respuestas moderadas. La hidroxiurea (500 mg/d o a días alternos) reduce el tamaño del bazo y mejora las cifras de hematíes en muchos pacientes, pero se requieren entre 6 y 12meses de tratamiento para lograr la respuesta.

La forma no megaloblástica de la anemia macrocítica (es decir, VCM >95 fl/célula) es heterogénea, de manera que los cambios macrocíticos periféricos no se asocian a las características de laboratorio, bioquímicas y clínicas típicas de la megaloblastosis.

La anemia macrocítica no megaloblástica aparece en diversos estados clínicos, aunque no todos ellos se comprenden. La macrocitosis con exceso de membrana eritrocitaria se observa en pacientes con hepatopatía crónica que presentan una esterificación defectuosa del colesterol. Dado que el moldeado de la membrana eritrocitaria se realiza en el bazo tras liberarse las células desde la médula ósea, los hematíes pueden ser ligeramente macrocíticos después de una esplenectomía, si bien estas alteraciones no se asocian a anemia. El consumo crónico de alcohol también se ha relacionado con índices eritrocitarios macrocíticos (generalmente VCM entre 95 y 105fl/célula); estos cambios no se deben a deficiencia de ácido fólico ni a otros mecanismos metabólicos reconocibles. En la anemia aplásica también se observa una macrocitosis moderada (v. más arriba), sobre todo cuando se produce la recuperación. En cada una de estas circunstancias, la anemia se relaciona con mecanismos diferentes a los de la macrocitosis y la médula no es megaloblástica. Una clave añadida para establecer el origen de la macrocitosis consiste en la ausencia de macroovalocitos típicos en la extensión periférica y de aumento de la ADE, datos típicos de la anemia megaloblástica clásica.

Finalmente, los cambios macrocíticos son habituales en la mielodisplasia, en que la heterogeneidad celular se pone de manifiesto por una ADE elevada y una marcada anisocitosis. La médula ósea contiene precursores eritrocitarios megaloblastoides (también frecuentes en las hepatopatías avanzadas), que expresan unos patrones densos y groseros de cromatina nuclear y que son distintos de las alteraciones observadas en la anemia megaloblástica típica.

Los mecanismos más frecuentes que causan estados megaloblásticos incluyen la utilización deficitaria o defectuosa de vitamina B₁₂ o ácido fólico, los fármacos citotóxicos (generalmente antineoplásicos o inmunodepresores) que alteran la síntesis de ADN y una forma neoplásica autónoma rara, el síndrome de Di Guglielmo, que se considera una mielodisplasia en transformación a leucemia mieloide aguda. La identificación de la etiología y de los mecanismos fisiopatológicos de las anemias megaloblásticas resulta crucial.

La molécula de vitamina B₁₂ consta del nucleótido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ángulo recto con un anillo tetrapirrólico con un átomo de cobalto (el núcleo corrínico). En la naturaleza existen diversas cobalaminas (componentes de la vitamina B₁₂) que sólo varían en el radical unido al átomo de cobalto (v. tablas 1-2 y 1-3 para conocer su origen y requerimientos diarios).

La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina (AdoCbl), dos coenzimas de cobalamina fisiológicas, realizan las funciones bioquímicas de la B₁₂. La MeCbl actúa en el metabolismo del ácido nucleico y es el cofactor que interviene en la síntesis de ADN defectuoso. La AdoCbl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los aminoácidos alifáticos, las membranas lipídicas y los precursores de propionato y es posible que sea el cofactor implicado en la síntesis y reparación de la mielina alterada.

La vitamina B₁₂ está presente en la carne y los alimentos con proteínas animales. Su absorción es compleja; se lleva a cabo en el íleon terminal y requiere la presencia de factor intrínseco, una secreción de las células parietales de la mucosa gástrica, para transportar la vitamina a través de la mucosa intestinal. La vitamina B₁₂ alimentaria se une a proteínas fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B₁₂ en el medio ácido gástrico. Cuando este complejo B₁₂ (B₁₂-fijadorasR) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreáticas lo escinden y la vitamina B₁₂ se une al factor intrínseco.

La vitamina B₁₂ está presente en el plasma como MeCbl, 5´-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, unida a proteínas específicas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de depósito, en tanto que la transcobalamina II es la proteína transportadora de B₁₂ fisiológica. La concentración plasmática normal de vitamina B₁₂ oscila entre 200 y 750 pg/m l (150-550pmol/l), lo que sólo representa alrededor del 0,1% del contenido total del organismo, la mayoría del cual se localiza en el hígado. La excreción es principalmente biliar y, en menor grado, renal. La pérdida diaria total es de 2-5mg; se produce cierta reutilización enterohepática.

Debido a la lenta tasa de utilización y a los considerables depósitos de vitamina B₁₂, su deficiencia (depósitos tisulares <0,1 mg y valor sérico <150 pg/m l [110 pmol/l]) tarda en aparecer entre varios meses y años. Los depósitos hepáticos de B₁₂ suelen bastar para satisfacer las necesidades fisiológicas durante 3-5 años en ausencia de factor intrínseco y de meses a un año en ausencia de capacidad de reabsorción enterohepática. No obstante, cuando los depósitos hepáticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las alteraciones hematológicas y neurológicas pueden aparecer con mayor rapidez (p. ej., niños lactantes de madres vegetarianas).

La enfermedad sistémica combinada hace referencia a los cambios degenerativos que se producen en el sistema nervioso. Los cambios degenerativos en la sustancia blanca cerebral y en los nervios periféricos afectan tanto a los axones como a las vainas de mielina y suelen preceder a las alteraciones de las columnas posteriores y los tractos corticoespinales. Las neuronas corticales también pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son menores en comparación con las que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se afectan los nervios ópticos.

La anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se agotan los depósitos hepáticos de B₁₂. A menudo, es más intensa de lo que cabría esperar por los síntomas, porque su lenta evolución permite una adaptación fisiológica. En ocasiones se palpan esplenomegalia y hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones GI, como anorexia, estreñimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La glositis, descrita generalmente como una quemazón sobre la lengua, puede ser un síntoma temprano. Es frecuente una pérdida de peso considerable. Un signo raro es la FOD que responde con rapidez al tratamiento con B₁₂.

Puede haber afectación neurológica incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba sobre todo en pacientes mayores de 60 años. Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos de la médula espinal. Los síntomas neurológicos preceden algunas veces a las alteraciones hematológicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial si se ha administrado ácido fólico).

En las fases iniciales se detecta una pérdida periférica de la sensibilidad posicional y vibratoria en las extremidades, junto con debilidad leve o moderada y pérdida de reflejos. En fases posteriores aparecen espasticidad, signo de Babinski, mayor pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad táctil, algésica y térmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan más tarde y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes también muestran irritabilidad y depresión moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblástica), delirio, confusión, ataxia espástica y, en ocasiones, hipotensión postural.

La enfermedad sistémica combinada debe diferenciarse de las lesiones medulares compresivas y de la esclerosis múltiple. El diagnóstico precoz es fundamental, ya que los defectos neurológicos se vuelven irreversibles cuando persisten durante meses o años.

La anemia es macrocítica, con un VCM >100fl. En la extensión se aprecia macroovalocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Como es de esperar, la ADE es elevada. Es frecuente la aparición de cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo). A menos que el paciente haya sido tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentación de los granulocitos es uno de los primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas extrañas y tamaños desiguales. En la médula ósea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios megaloblásticos. La bilirrubina indirecta sérica puede estar elevada como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los hematíes defectuosos. La LDH sérica suele estar muy aumentada, lo que refleja la hematopoyesis ineficaz y el incremento de la hemólisis. La ferritina sérica está generalmente elevada (>300 ng/m l), lo cual concuerda con la existencia de hemólisis.

El método empleado con mayor frecuencia para establecer el déficit de B₁₂ como causa de la megaloblastosis es la determinación de la vitamina B₁₂ sérica. Si bien pueden surgir valores falsos negativos, en general, niveles inferiores a 150pg/m l (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad, la existencia de déficit de B₁₂. Habitualmente, la anemia o las alteraciones neurológicas son evidentes con niveles de B₁₂ menores de 120 pg/m l (<90 pmol/l). En circunstancias limítrofes (150-250 pg/m l [110-180 pmol/l) y cuando la sospecha clínica sugiere la existencia de una deficiencia de B₁₂, el análisis de B₁₂ debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia tisular de B₁₂ ocasiona aciduria metilmalónica (y propiónica); en consecuencia, la medición del ácido metilmalónico en suero es una prueba muy sensible para detectar el déficit de B₁₂. Este análisis se ha convertido en la prueba de elección para el diagnóstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen valores séricos de B₁₂ normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. Un análisis menos habitual consiste en la determinación del contenido de transcobalamina II-B₁₂, que identifica un equilibrio negativo de B₁₂ cuando la transcobalamina II-B₁₂ es menor de 40pg/m l (<30 pmol/l).

Una vez confirmada la deficiencia de B₁₂, debe identificarse el mecanismo fisiopatológico responsable. Pueden detectarse autoanticuerpos contra las células parietales gástricas en el 80-90% de los pacientes con anemia perniciosa. Más importantes para el diagnóstico son los anticuerpos contra el factor intrínseco, que pueden hallarse en el suero de la mayoría de los pacientes. La determinación de anticuerpos antifactor intrínseco puede realizarse si el paciente no ha tomado B₁₂ en los cinco días precedentes. La mayoría de los pacientes con anemia perniciosa presentan aclorhidria. Los análisis gástricos demuestran un pequeño volumen de secreciones gástricas (aquilia gástrica) con un pH >6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se eleva a 6,8-7,2 tras la administración de histamina. El origen de la anemia perniciosa típica es la ausencia de secreción de factor intrínseco; éste debe determinarse en la secreción gástrica independientemente del pH, dado que puede existir una secreción discordante de ácido y de factor intrínseco.

La prueba de Schilling mide la absorción de vitamina B₁₂ radiactiva con factor intrínseco y sin él. Es muy útil para establecer el diagnóstico en pacientes que han sido tratados y están en remisión clínica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnóstico. La prueba se realiza mediante la administración v.o. de vitamina B₁₂ marcada radiactivamente, seguida al cabo de 1-6 h de una dosis «de refuerzo» parenteral (1.000 mg) de B₁₂ para evitar el depósito hepático de la B₁₂ radiactiva; a continuación se determina el porcentaje de material radiactivo en la orina de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excreción urinaria reducida (<5% si la función renal es normal) indica una disminución de la absorción de vitamina B₁₂. Esta prueba (Schilling I) puede repetirse (Schilling II) empleando cobalto radiactivo unido a factor intrínseco de origen porcino. La corrección de una excreción previamente reducida sugiere que la ausencia de factor intrínseco es el mecanismo fisiopatológico responsable de los valores bajos de vitamina B₁₂. Finalmente, la incapacidad para corregir la excreción indica un mecanismo de malabsorción GI (p.ej., esprue). Puede practicarse una prueba de Schilling III tras la administración de un antibiótico oral durante 2 sem. Como la prueba produce repleción de vitamina B₁₂, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos terapéuticos. La prueba de Schilling no mide la absorción de B₁₂ unida a los alimentos, por lo que no detecta los defectos de liberación de esta fracción de la vitamina en los pacientes ancianos.

Debido al aumento de la incidencia de cáncer gástrico en los pacientes con anemia perniciosa, es aconsejable practicar radiografías GI en el momento del diagnóstico. Éstas también pueden descartar otras causas de anemia megaloblástica (p. ej., divertículos o asas ciegas intestinales o los patrones característicos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clínicos (p.ej., síntomas, prueba de sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estómago; el papel de la endoscopia o las radiografías periódicas no está completamente definido.

La cantidad de vitamina B₁₂ retenida por el organismo es proporcional a la cantidad administrada. El cálculo de la cantidad de B₁₂ terapéutica que se requiere es difícil, dado que la repleción debe incluir la reposición de los depósitos hepáticos (normalmente de 3.000-10.000 mg), durante la cual disminuye la retención de B₁₂. En general, se administran 1.000 mg i.m. de vitamina B₁₂ 2-4veces por semana hasta que se corrigen las alteraciones hematológicas y, seguidamente, una vez al mes. Como alternativa (menos frecuente) se puede administrar vitamina B₁₂ v.o. a dosis muy elevadas (0,5 a 2 mg/d). Aunque la corrección hematológica suele producirse en 6 sem, la mejoría neural puede demorarse hasta 18 meses. La administración de ácido fólico, en vez de vitamina B₁₂, a cualquier individuo en estado de privación de ésta, está contraindicada, ya que puede provocar un déficit neurológico fulminante. Antes del tratamiento con B₁₂ debe administrarse Fe oral si se comprueba un estado de ferropenia, detectado por la ausencia de Fe medular tingible o por otros parámetros (p. ej., ferritina sérica <200 ng/m l). El tratamiento con B₁₂ debe mantenerse durante toda la vida, a menos que se corrija el mecanismo fisiopatológico responsable de la deficiencia.

Se han descrito diversos trastornos congénitos específicos del metabolismo dependiente de la vitamina B₁₂, que originan anemia megaloblástica. En todos existe un defecto en la captación celular del precursor de la vitamina, de la conversión de la vitamina en la forma coenzima o de la interacción coenzima-apoenzima. El metabolismo del ácido metilmalónico suele afectarse, de manera que se excretan grandes cantidades por la orina y los pacientes (en general, lactantes) debutan con una acidosis metabólica grave inexplicable. Estos trastornos suelen responder a la administración de dosis masivas de B₁₂ (1.000 mg/día i.m.).

Numerosos tejidos vegetales y animales contienen ácido fólico (ácido pteroilglutámico, folacina) como metil o formil poliglutamatos reducidos (v. tablas 1-2 y 1-3 para conocer su origen y requerimientos diarios). En la forma tetrahidrato, los folatos actúan como coenzimas en procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosíntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos), en conversiones de aminoácidos (p. ej., de histidina a ácido glutámico a través del ácido formiminoglutámico) y en la síntesis y utilización de formatos.

La absorción se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las células epiteliales, los poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a proteínas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores séricos oscilan entre 4 y 21 ng/m l (9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestión dietética. El folato eritrocitario (valores normales, 225-640 ng/m l de sangre total [510-1.450nmol/l], corregido a un Hto del 45%) constituye un indicador más adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo se aproxima a 70 mg, localizándose la tercera parte en el hígado. Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis.

Las causas de privación de folato se enumeran en la tabla 127-6.

La cocción prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras, hígado y setas. En ausencia de ingestión, los depósitos hepáticos sólo proporcionan suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestión dietética limitada de ácido fólico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorción intestinal y circulación enterohepática. Por esta razón, las personas que siguen una dieta carencial (p. ej., «té y tostadas», alcohólicos crónicos) son propensas a desarrollar una anemia macrocítica por déficit de folato, al igual que aquellos que padecen una hepatopatía crónica. Dado que el feto obtiene el ácido fólico por suministro materno, las mujeres gestantes son susceptibles de desarrollar una anemia megaloblástica.

Las manifestaciones clínicas principales son las propias de la anemia. La deficiencia de folato es indistinguible de la de vitamina B₁₂ por los hallazgos en sangre periférica y en médula ósea, pero no se observan las lesiones neurológicas propias del déficit de B₁₂. El folato es fundamental en la formación del sistema nervioso durante los períodos fetal y neonatal. Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con alteraciones neurológicas graves. Otros síntomas neurológicos poco frecuentes (síndrome de piernas inquietas del embarazo) también se han relacionado con la deficiencia de folato. La principal prueba de laboratorio para diferenciar esta deficiencia de otras formas clínicas de anemia megaloblástica consiste en medir la depleción de folato. Concentraciones séricas de ácido fólico <4 ng/m l (<9 nmol/l) sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario (valores normales, 225-600ng/m l [510-1.360 nmol/l]) confirma el déficit tisular. (El intervalo de normalidad depende del método de laboratorio empleado.) Ambas determinaciones presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como consecuencia, la medición de homocisteína sérica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. No obstante, dado que la B₁₂ utiliza la misma vía, deben determinarse el ácido metilmalónico y la homocisteína. Un valor normal de ácido metilmalónico con una cifra elevada de homocisteína confirma el diagnóstico de déficit de folato.

Para conseguir la repleción de los tejidos se administra 1 mg/d de ácido fólico v.o. Las necesidades normales son de 50 mg/d de folato; las embarazadas y los niños requieren el doble o el triple de esta dosis. (Atención: en la anemia megaloblástica es importante descartar la presencia de una deficiencia de vitamina B₁₂ antes de comenzar el tratamiento con ácido fólico, que mejoraría la anemia pero permitiría la evolución de las lesiones neurológicas asociadas.) En las mujeres gestantes, sobre todo en las que han tenido hijos con defectos en el tubo neural en embarazos previos, se recomienda una dosis de 5 mg/d.

La deficiencia de vitamina C (ácido ascórbico) (v. cap. 3) suele asociarse a anemia hipocrómica, pero ésta puede ser normocítica o microcítica (con pérdida crónica de sangre). En ocasiones, la anemia macrocítica por deficiencia de vitamina C se asocia a déficit de ácido fólico y su corrección requiere vitamina C (500 mg/d) y ácido fólico (dosis mencionadas anteriormente).

Al final de su vida media normal (alrededor de 120 d), los hematíes se eliminan por los componentes del sistema mononuclear fagocítico, sobre todo en el bazo, donde tiene lugar el catabolismo de la Hb. El rasgo característico de la hemólisis es el acortamiento de la vida media de los hematíes. La anemia hemolítica aparece cuando la producción de hematíes en la médula ósea es incapaz de compensar esta supervivencia acortada.

La mayoría de los procesos de hemólisis son extravasculares, es decir, se producen en las células fagocíticas del bazo, el hígado y la médula ósea. La hemólisis tiene su origen 1) en anomalías intrínsecas del contenido de los hematíes (Hb o enzimas) o de su membrana (permeabilidad, estructura o contenido lipídico), o bien 2) en problemas extrínsecos a los hematíes (anticuerpos séricos, traumatismos en la circulación o microorganismos infecciosos). El bazo suele intervenir, de manera que reduce la supervivencia de los hematíes al destruir los que son ligeramente anómalos o están cubiertos con anticuerpos calientes. En caso de existir esplenomegalia, puede haber atrapamiento (secuestro) incluso de hematíes normales. Los hematíes muy alterados o los recubiertos de anticuerpos fríos o complemento (C3) se destruyen en la circulación o en el hígado, órgano capaz de eliminar con eficacia las células lesionadas gracias a su elevado flujo sanguíneo.

La hemólisis intravascular es infrecuente y cursa con hemoglobinuria cuando la Hb liberada en el plasma supera la capacidad fijadora de Hb de las proteínas fijadoras del plasma (p. ej., haptoglobina). La Hb se reabsorbe en las células de los túbulos renales, donde el Fe se transforma en hemosiderina, una parte de la cual se asimila para reutilizarse y otra parte llega a la orina cuando se desprenden las células a la luz tubular. La identificación de hemosiderinuria en una muestra de orina reciente demuestra la existencia de un proceso hemolítico intravascular.

Las manifestaciones sistémicas son parecidas a las que se observan en otros tipos de anemia. La hemólisis puede ser aguda, crónica o episódica. Las crisis hemolíticas (hemólisis aguda grave) son infrecuentes y pueden acompañarse de fiebre, escalofríos, dorsalgia, dolor abdominal, postración y shock. En los casos graves, aumenta la hemólisis (ictericia, esplenomegalia y, en ciertos tipos de hemólisis, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y la eritropoyesis (reticulocitosis e hiperactividad de la médula ósea). En los estados hemolíticos crónicos, la anemia puede empeorar por la aparición de crisis aplásicas (fracaso temporal de la eritropoyesis), que suelen relacionarse con infecciones, a menudo por parvovirus.

Otras pruebas (p. ej., hiperbilirrubinemia indirecta, aumento del urobilinógeno fecal o de la producción de monóxido de carbono) y datos sugestivos de reparación celular (reticulocitosis) sugieren, aunque no demuestran, la probabilidad de un estado hemolítico. En presencia de hemólisis se observa, por lo general, un incremento de la LDH.

El examen morfológico de la sangre periférica puede revelar indicios de hemólisis (p. ej., fragmentación, esferocitos) o de eritrofagocitosis; estos hallazgos contribuyen a establecer el diagnóstico y el mecanismo (p. ej., hemólisis intravascular). Otras pruebas útiles para determinar la causa de la hemólisis son la electroforesis de la Hb, los análisis enzimáticos en hematíes, la fragilidad osmótica, la prueba de la antiglobulina directa (Coombs), las aglutininas frías y las pruebas de hemólisis ácida o de lisis con sacarosa.

En ocasiones resulta difícil aplicar clínicamente la clasificación habitual de las anemias hemolíticas en intrínsecas y extrínsecas, ya que es frecuente el solapamiento. Una aproximación secuencial al diagnóstico diferencial consiste en estudiar la población de riesgo (p. ej., distribución geográfica, genética, enfermedades subyacentes) y luego proseguir con los mecanismos etiológicos más probables: 1) secuestro de hematíes causado por anomalías del complejo vascular (es decir, hiperesplenismo o alguna forma de circuito extracorpóreo, como la diálisis renal), 2) lesiones inmunológicas (mediadas por anticuerpos fríos o calientes), 3) lesiones mecánicas de la membrana eritrocitaria (fragmentación de los hematíes), 4) alteraciones en la estructura de los hematíes (membranas anómalas), 5) alteraciones metabólicas (enzimopatías) o 6) Hb anómala.

Los signos morfológicos son importantes en el diagnóstico de la mayoría de las anemias, pero su valor es limitado en las anemias hemolíticas. La existencia de esferocitos representa el mejor dato sugestivo de hemólisis activa, dado que son esferoidales porque han perdido su masa membranosa. Los esferocitos son habituales en la anemia hemolítica producida por anticuerpos calientes y en la sangre transfundida y, con menor frecuencia, en la esferocitocis congénita. La presencia de esferocitosis puede sospecharse por la existencia de una CHCM elevada. En la anemia hemolítica producida por anticuerpos fríos también se observan una CHCM (y un VCM) alta, la cual se normaliza cuando se calienta la sangre (al sujetar el tubo, incluso brevemente, inmediatamente antes del recuento automatizado).

El tratamiento debe individualizarse según el mecanismo específico de la hemólisis. La hemoglobinuria y la hemosiderinuria pueden requerir tratamiento suplementario con Fe. La esplenectomía puede resultar beneficiosa cuando el defecto de los hematíes se asocia a un secuestro esplénico selectivo.

En la hemólisis causada por defectos extrínsecos a los hematíes no puede identificarse ni implicarse ninguna anomalía de los hematíes; su destrucción se debe a circunstancias ajenas a los propios hematíes. Las células de donantes se destruyen a la misma velocidad que las células autólogas.

Las enfermedades asociadas a hiperplasia del sistema mononuclear fagocítico producen, con mayor probabilidad, hiperesplenismo, que también puede ser consecuencia de cualquier enfermedad que curse con esplenomegalia. El término hiperesplenismo expresa la presencia de citopenia periférica con hiperplasia medular de los elementos reducidos en la circulación secundaria a la hiperfunción esplénica y, por consiguiente, susceptible de corrección mediante esplenectomía.

La esplenomegalia es la característica fundamental del hiperesplenismo y el tamaño del bazo se correlaciona directamente con el grado de anemia. Puede esperarse un aumento del bazo de unos 2 cm por debajo del reborde costal por cada gramo de disminución de la Hb. En los pacientes con esplenomegalia congestiva, los hallazgos clínicos suelen relacionarse con la enfermedad subyacente. A menos que coexistan otros mecanismos que compliquen su gravedad, la anemia y las otras citopenias son moderadas y asintomáticas.

El diagnóstico puede sospecharse por la presencia de otras citopenias (recuentos plaquetarios entre 50.000 y 100.000/m l; recuentos leucocitarios entre 2.500 y 4.000/m l con fórmula leucocitaria normal). Dado que la anemia se produce por secuestro esplénico, no existen cambios morfológicos particulares en los hematíes. Los estudios de supervivencia de los hematíes marcados con 51Cr muestran una hemólisis acelerada y un secuestro esplénico selectivo. Es habitual la existencia de un aumento mensurable del volumen plasmático.

El tratamiento está dirigido a la enfermedad subyacente. Como la anemia es leve, raras veces está indicada la esplenectomía.

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) se identifica por la presencia de autoanticuerpos que reaccionan con los hematíes. Estos anticuerpos se detectan mediante la prueba de la antiglobulina (Coombs) directa. En ella, se añade suero antiglobulina a hematíes lavados procedentes del paciente; la aglutinación indica la existencia de inmunoglobulinas o componentes del complemento unidos a los hematíes. Por otra parte, la mezcla del plasma del paciente con hematíes normales detecta la presencia de tales anticuerpos (libres) en el plasma (prueba de la antiglobulina [Coombs] indirecta). En general, la intensidad de la prueba de la antiglobulina directa se correlaciona con el número de moléculas de IgG o C3 unidas a los hematíes y, aunque no con una relación exacta, con la tasa de hemólisis. Una prueba de antiglobulina indirecta positiva (p. ej., presencia de anticuerpos libres antihematíes) en ausencia de una prueba directa positiva no indica la existencia de una hemólisis de origen inmunitario, sino que suele definir un aloanticuerpo producido por embarazo, transfusiones anteriores o reactividad cruzada con lectinas. La identificación de anticuerpos calientes tampoco define la hemólisis, ya que 1/10.000 donantes de sangre normales tienen resultados positivos en esta prueba.

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es la forma más común de AHAI y es más frecuente en mujeres que en hombres. Los síntomas iniciales son los de la anemia, dado que la aparición suele ser brusca. Es habitual la existencia de esplenomegalia moderada. La anemia es, generalmente, grave y puede ser mortal; la extensión de sangre periférica se caracteriza por esferocitosis y policromatofilia con CHCM elevada. La característica fundamental de la AHAI es un resultado positivo en la prueba de la antiglobulina directa reactiva a anticuerpos calientes; en consecuencia, en la superficie del hematíe se encuentran IgG o C3 a 37 ºC. Estos anticuerpos pueden surgir de manera espontánea, asociados a determinadas enfermedades (LES, linfomas, leucemia linfática crónica) o tras estimulación por un fármaco (p. ej., a-metildopa, levodopa). También se observan como parte de un mecanismo de hapteno transitorio con medicamentos como cefalosporinas o penicilina a altas dosis, en que el anticuerpo se dirige contra el complejo antibiótico-membrana eritrocitaria; el cese de la administración del fármaco anula la destrucción acelerada de los hematíes.

Se han descrito tres patrones de reacción de antiglobulina directa: 1) la antiglobulina directa es positiva con anti-IgG y negativa con anti-C3. No existe fijación de C3. Este patrón se observa en la AHAI idiopática y en los casos inducidos por a-metildopa y penicilina. 2) La antiglobulina directa es positiva con anti-IgG y con anti-C3. Se fijan tanto C3 como anticuerpos. Éste es el dato de laboratorio en los casos que cursan con LES y en la AHAI idiopática, pero no aparece en los casos asociados a fármacos. 3) La antiglobulina directa es positiva con anti-C3 y negativa con anti-IgG. Se observa en la AHAI idiopática cuando el anticuerpo IgG tiene baja afinidad, en ciertos casos asociados a medicamentos y en las formas criopáticas (enfermedad por aglutininas frías y hemoglobinuria paroxística a frigore).

En la AHAI mediada por anticuerpos calientes, la hemólisis ocurre principalmente en el bazo; la hemoglobinuria y la hemosiderinuria son muy raras. Si bien los anticuerpos pueden tener cierta especificidad, en virtud de que se dirigen contra un antígeno del sistema Rh, casi todos son panaglutininas, lo que dificulta la comparación cruzada. En algunos casos clínicos típicos, la antiglobulina directa es negativa debido a que el número de moléculas por superficie del hematíe es demasiado pequeño o bien a que la inmunoglobulina localizada en la superficie es de tipo IgA o IgM.

El tratamiento de las anemias hemolíticas inducidas por fármacos consiste en su retirada, lo que reduce la tasa de hemólisis. En el caso de a-metildopa y fármacos relacionados, la hemólisis suele cesar a las 3 sem; no obstante, la prueba de Coombs puede persistir positiva durante más de un año. A veces se emplean corticoides en los casos de hemólisis muy grave. Con penicilina y derivados, la hemólisis cesa cuando se elimina el fármaco del plasma.

Los corticoides son el tratamiento de elección de la AHAI idiopática; la mayoría de los pacientes presentan una respuesta excelente que, en alrededor de un tercio de los casos, persiste tras la retirada de los corticoides. A los pacientes que recidivan tras la supresión de los corticoides o a quienes no responden en absoluto a dicho tratamiento, se les practica una esplenectomía (preferiblemente 2 sem después de la vacunación antineumocócica y frente a Haemophilus influenzae). Entre un tercio y la mitad de estos pacientes muestran una respuesta mantenida tras la esplenectomía. En los casos de hemólisis fulminante se ha mostrado eficaz el recambio plasmático. En hemólisis menos graves, aunque no controladas, se ha obtenido un control transitorio mediante la perfusión de inmunoglobulinas. El tratamiento crónico con inmunodepresores (incluyendo ciclosporina) se ha mostrado eficaz en casos en que han fracasado los corticoides y la esplenectomía.

La presencia de anticuerpos panaglutinantes dificulta la validación de las pruebas cruzadas realizadas en la sangre del donante. Además, las transfusiones sobreañaden a menudo un aloanticuerpo al autoanticuerpo, acelerando de esta manera la hemólisis. Las transfusiones deben evitarse. Cuando se requieren para mantener la estabilidad cardiopulmonar, sólo deben administrarse en fracciones pequeñas (100-200 ml a pasar en 1-2h, vigilando la aparición de hemólisis).

La enfermedad por anticuerpos fríos (enfermedad por aglutininas frías) es una anemia hemolítica producida por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas inferiores a 37 ºC (generalmente <30 ºC). Esta enfermedad se asocia a infecciones (en especial, neumonías por Mycoplasma y mononucleosis infecciosa) y a síndromes linfoproliferativos; alrededor de la mitad de los casos son idiopáticos, que es la forma más frecuente en el anciano. Se presenta clínicamente como una anemia hemolítica aguda (por lo general asociada a infecciones víricas o bacterianas) o crónica (más común en formas idiopáticas). Pueden presentarse otros síntomas o signos criopáticos (p. ej., acrocianosis, fenómeno de Raynaud, alteraciones oclusivas relacionadas con el frío).

Las características de laboratorio son las de una hemólisis extravascular; raras veces los casos son fulminantes y graves y se asocian a hemoglobinemia y hemosiderinuria. Entre las características especiales se incluye la aglutinación de los hematíes en la extensión de sangre periférica. La autoaglutinación se refleja a menudo por el registro en los instrumentos automáticos de recuento celular de un aumento del VCM y de un falso descenso de la Hb; el calentamiento manual del tubo y un nuevo recuento registran unos valores significativamente más cercanos a los normales. La anemia suele ser leve; la Hb, por lo general, es mayor de 7,5 g/dl. Los anticuerpos fríos suelen ser IgM que reaccionan contra las glucoproteínas de la membrana eritrocitaria, a las que se ha denominado «i», para indicar las características eritrocitarias de las células fetales, o «I», para señalar el patrón de membrana de las células adultas. Las aglutininas frías anti-i se observan con mayor frecuencia en la mononucleosis infecciosa y en los linfomas malignos de células grandes. Las aglutininas anti-I aparecen en las formas idiopáticas y tras la neumonía por Mycoplasma. En cualquier caso, la IgM activa y fija el C3 y el grado de hemólisis guarda relación con la potencia de esta acción y con la temperatura a la que se observa el efecto. Cuanto mayor sea la temperatura (es decir, más proxima a la temperatura corporal normal) a la que reacciona el anticuerpo con el hematíe, mayor es la hemólisis. Dado que la IgM se desprende con facilidad de las células, la prueba de la antiglobulina (Coombs) directa sólo suele identificar el C3 fijado a las células. Como es previsible, la hemólisis se produce fundamentalmente en el sistema mononuclear fagocítico del hígado.

El tratamiento es, en gran medida, de soporte en los casos agudos, que generalmente son secundarios a infecciones, dado que la anemia es autolimitada. En los casos crónicos, la anemia suele ser leve. El tratamiento de la enfermedad subyacente controla la anemia. En los casos idiopáticos crónicos, la anemia también es, por lo general, leve (Hb de 9-10 g/dl), pero puede persistir durante toda la vida. Evitar la exposición al frío resulta útil. La esplenectomía carece de valor. Los fármacos inmunodepresores sólo tienen una eficacia moderada. Las transfusiones deben administrarse con precaución, calentando la sangre con un calentador on-line. La supervivencia de las células autólogas puede ser mejor que la de las células transfundidas, ya que la sangre administrada queda recubierta por los anticuerpos; las células autólogas ya han sobrevivido al efecto de los anticuerpos sobre los hematíes y los fragmentos de C3 consumidos (C3d) sobre su superficie no afectan la supervivencia de los hematíes.

La hemoglobinuria paroxística a frigore (HPF, síndrome de Donath-Landsteiner) es un tipo raro de enfermedad por aglutininas frías. La hemólisis se produce minutos u horas después de la exposición al frío, que incluso puede ser localizada (p. ej., beber o lavarse las manos con agua fría). La hemólisis intravascular está causada por una autohemolisina que se une a los hematíes a bajas temperaturas y sólo los lisa al calentarse. La hemolisina fría es una IgG 7S. La HPF debida a esta autohemolisina que se activa con el frío aparece en algunos pacientes con sífilis congénita o adquirida, de manera que el tratamiento antisifilítico puede curarla. Sin embargo, la mayoría de los casos surgen tras una enfermedad vírica inespecífica o en pacientes previamente sanos.

Los síntomas incluyen dolor intenso en la espalda y las piernas, cefalea, vómitos, diarrea y emisión de orina de color pardo oscuro. Los datos de laboratorio incluyen hemoglobinuria, anemia leve y reticulocitosis moderada. La gravedad y la velocidad de desarrollo de la anemia varían considerablemente. En algunos casos puede ser fulminante y representar una auténtica urgencia. Puede existir hepatosplenomegalia. Después de la crisis puede aparecer hiperbilirrubinemia ligera. La prueba de la antiglobulina directa es positiva durante las crisis y negativa entre ellas. La prueba de Donath-Landsteiner identifica el autoanticuerpo del mismo nombre, que tiene especificidad por el antígeno P de los hematíes.

El tratamiento consiste en evitar de forma estricta la exposición al frío. La esplenectomía carece de valor. El tratamiento inmunodepresor ha sido eficaz, pero debe restringirse a casos progresivos o idiopáticos.

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN, síndrome de Marchiafava-Micheli) es un raro trastorno que se caracteriza por episodios de hemólisis y hemoglobinuria, siendo ésta más acentuada durante el sueño. La HPN es más frecuente en varones alrededor de los 20 años, pero puede presentarse en ambos sexos a cualquier edad.

La HPN se debe a un defecto adquirido de la membrana que ocasiona una sensibilidad anómala al C3 plasmático normal. Este defecto es el resultado de la pérdida de proteínas de membrana secundaria a una alteración en el ancla de glicosil-fosfatidil-inositol, originada principalmente por un trastorno en su biosíntesis; el gen responsable se localiza en el cromosoma X y se denomina PIG-A. El defecto de la membrana es consecuencia de un único «golpe» en el gen; las manifestaciones clínicas se producen por la carencia de proteínas que dependen del ancla de glicosil-fosfatidil-inositol para expresarse en la superficie celular.

La crisis puede desencadenarse por infecciones, administración de Fe, vacunas o la menstruación. Puede haber dolor abdominal y lumbar, junto con esplenomegalia, hemoglobinemia, hemoglobinuria y síntomas de anemia normocítica grave. La pérdida urinaria prolongada de Hb puede provocar un déficit de Fe, si bien algunos órganos, especialmente los riñones, pueden estar saturados de hemosiderina. Son frecuentes la leucopenia y la trombocitopenia. También es habitual la hemoglobinuria macroscópica durante las crisis y la orina puede contener hemosiderina. Los pacientes muestran una fuerte predisposición a presentar episodios de trombosis arterial y venosa, que constituyen una causa frecuente de muerte. El síndrome de Budd-Chiari es una complicación vascular habitual.

Las pruebas diagnósticas incluyen la prueba de hemólisis ácida (prueba de Ham). La hemólisis se produce generalmente si se acidifica la sangre con HCl, se incuba durante una hora y se centrifuga. También es útil la prueba de la sacarosa en agua, que se basa en el aumento de la hemólisis dependiente de C3 en presencia de soluciones isotónicas de escasa fuerza iónica. Aunque es sencilla de realizar, también es inespecífica y debe confirmarse el diagnóstico mediante la prueba de hemólisis ácida. Puede existir hipoplasia de la médula ósea. El análisis por citometría de flujo es muy específico y sensible; la existencia de defectos en los CD55 y CD59 establece el diagnóstico de HPN y define su fisiopatología.

El tratamiento es sintomático. El empleo empírico de corticoides (prednisona, 20-40 mg/d) controla los síntomas y estabiliza las cifras de hematíes en más de la mitad de los pacientes. Deben evitarse las transfusiones que contengan plasma (C3). Ya no es necesario lavar los hematíes con suero salino antes de la transfusión. Por lo general, las transfusiones se reservan para las crisis. La heparina puede acelerar la hemólisis, por lo que debe utilizarse con precaución, aunque puede requerirse su uso en caso de aparecer episodios trombóticos. Los suplementos orales de Fe son útiles. La mayoría de los pacientes pueden tratarse mediante estas medidas de soporte durante años o décadas. El trasplante alogénico de médula ósea ha resultado eficaz en un reducido número de casos. Algunos pacientes progresan hacia la aplasia de la médula ósea.

(Anemia hemolítica microangiopática)

El tratamiento se dirige al proceso subyacente. En ocasiones se sobreañade una anemia ferropénica a la hemólisis como consecuencia de una hemosiderinuria crónica, la cual puede responder al tratamiento con Fe.

Los agentes infecciosos pueden producir anemia hemolítica por la acción directa de toxinas (p.ej., Clostridium perfringens, estreptococos hemolíticos a o b o meningococos) o por la invasión y destrucción de los hematíes por el propio microorganismo (p. ej., Plasmodium y Bartonella sp).

La esferocitosis hereditaria (ictericia crónica familiar, ictericia hemolítica congénita, ictericia acolúrica crónica, esferocitosis familiar, anemia esferocítica) es una enfermedad crónica que se hereda como rasgo dominante y que se caracteriza por hemólisis de hematíes esferoidales, anemia, ictericia y esplenomegalia. Aunque en general uno o más miembros de la familia presentan ictericia, anemia o esplenomegalia, una o más generaciones pueden estar libres debido a las variaciones en el grado de penetrancia del gen.

La eliptocitosis hereditaria (ovalocitosis) es un raro trastorno de herencia autosómica dominante en el que los hematíes son ovalados o elípticos. Generalmente no existe hemólisis o es escasa, con anemia leve o ausente y, a menudo, esplenomegalia. La anomalía eritrocitaria parece deberse a una alteración en las proteínas de la membrana.

En la esferocitosis hereditaria, la superficie de la membrana celular está reducida de forma desproporcionada al contenido intracelular. Diversas anomalías proteicas de la membrana eritrocitaria provocan cambios esferocíticos. La disminución de la superficie de las células impide la flexibilidad necesaria para atravesar la microcirculación esplénica. Como consecuencia, la hemólisis tiene lugar en el bazo.

Los síntomas y signos de la esferocitosis hereditaria suelen ser leves y la anemia puede estar tan bien compensada que no se reconozca hasta que una enfermedad intercurrente suprima la eritropoyesis. En casos graves puede haber ictericia moderada y síntomas de anemia. Pueden presentarse crisis aplásicas debidas a infecciones intercurrentes que, en ocasiones, exacerban la anemia. La esplenomegalia es casi invariable, pero raras veces causa molestias abdominales. Puede existir hepatomegalia y es frecuente la colelitiasis (cálculos pigmentarios), que puede ser el síntoma cardinal de presentación. Ocasionalmente se observan alteraciones esqueléticas congénitas (p.ej., turricefalia y polidactilia).

Las características clínicas de la eliptocitosis hereditaria son similares a las que se observan en la esferocitosis hereditaria, pero tienden a ser más leves.

La anemia es de intensidad muy variable. El recuento eritrocitario (generalmente entre 3 y 4millones/m l) puede descender durante las crisis aplásicas a menos de 1 millón/m l y la cifra de Hb disminuye en forma proporcional. Como los hematíes son esferoidales y el VCM normal, el diámetro corpuscular medio es inferior al normal y los hematíes parecen microsferocitos. La CHCM está elevada. Es habitual la presencia de reticulocitosis del 15-30% y leucocitosis.

De manera característica, la fragilidad osmótica de los hematíes está aumentada, si bien en los casos leves puede ser normal, a menos que la sangre desfibrinizada estéril se incube primero a 37ºC durante 24 h. La prueba de la antiglobulina (Coombs) directa es negativa. La autohemólisis eritrocitaria está aumentada y puede corregirse mediante la adición de glucosa.

La esplenectomía es el único tratamiento específico tanto para la esferocitosis hereditaria como para la eliptocitosis hereditaria. Está indicada en pacientes menores de 45 años con anemia persistente significativa (Hb <10 g/dl), ictericia, cólicos biliares o crisis aplásicas (eritroblastopenia). Antes de la esplenectomía, el paciente debe vacunarse frente a neumococo y Haemophilus influenzae. Durante la intervención debe extirparse la vesícula biliar con cálculos o con datos sugestivos de enfermedad. Tras la esplenectomía, los síntomas suelen remitir, los recuentos eritrocitarios ascienden y el recuento reticulocitario vuelve a la normalidad. Dado que la esferocitosis persiste, la fragilidad osmótica de la sangre continúa aumentada, pero el paciente mejora debido a la ausencia de filtro (bazo) de las células anómalas, de manera que estas células sobreviven durante más tiempo en la circulación.

La estomatocitosis es un trastorno de los hematíes en los que un patrón en forma de boca o hendidura sustituye la zona de palidez central normal. Estas células aparecen en anemias hemolíticas congénitas y adquiridas. Los síntomas se relacionan directamente con el grado de anemia.

La rara forma congénita, que se hereda de forma autosómica, es la mejor caracterizada. La membrana eritrocitaria es hiperpermeable a los cationes monovalentes, mientras que el movimiento de los cationes divalentes y de los aniones es normal. Los hematíes circulantes son estomatocíticos (20-30%); la fragilidad eritrocitaria está elevada, al igual que la autohemólisis, que se corrige de forma inconstante con glucosa. La esplenectomía produce, en algunos casos, la mejoría de la anemia.

La estomatocitosis adquirida con anemia hemolítica aparece principalmente en los abusos recientes de alcohol. Los estomatocitos de la sangre periférica y la hemólisis acelerada desaparecen a las 2 sem de la retirada del alcohol.

Anemia debida a hipofosfatemia. La deformabilidad de los hematíes depende de las concentraciones intracelulares de ATP, Ca y Mg. Como el contenido eritrocitario de ATP se relaciona con la concentración sérica de P, la hipofosfatemia (valores séricos <0,5 mg/dl [<0,16 m mol/l]) provoca una depleción eritrocitaria de ATP; las complejas secuelas metabólicas de la hipofosfatemia también incluyen depleción de 2,3-difosfoglicerato, desviación a la izquierda de la curva de disociación del O₂, disminución de la utilización de glucosa y producción de lactato. Los hematíes resultantes son rígidos, no flexibles y susceptibles de lesionarse en el lecho circulatorio capilar, lo que origina una anemia hemolítica con alteración de la membrana y microsferocitosis.

Puede producirse una hipofosfatemia grave en el síndrome de abstinencia alcohólica, la diabetes mellitus, la fase de recuperación (diurética) tras quemaduras graves, la hiperalimentación, la alcalosis respiratoria grave o en pacientes urémicos sometidos a diálisis y tratados con antiácidos. Dado que estos cambios pueden prevenirse o corregirse si se mantiene el ATP celular con suplementos de fosfato, el tratamiento debe consistir en la protección contra la hipofosfatemia cuando se prevea dicha situación y en la administración de fosfato cuando se advierta depleción.

(Deficiencias enzimáticas hereditarias)

La fuente energética principal del hematíe es la glucosa. Una vez que se introduce en el hematíe, la glucosa se convierte en lactato a través de la glucólisis anaerobia (vía de Embden-Meyerhof) o del ciclo de la hexosa-monofosfato. Por tanto, pueden surgir anemias hemolíticas como consecuencia de deficiencias hereditarias en los sistemas enzimáticos implicados en estas vías metabólicas.

Los defectos en la vía de Embden-Meyerhof son relativamente raros y comparten las siguientes características: la herencia es autosómica recesiva y la anemia hemolítica sólo aparece en homocigotos; no existen esferocitos, pero puede haber algunos hematíes esferocíticos de bordes festoneados y la hemólisis y la anemia persisten tras la esplenectomía, aunque puede producirse cierta mejoría. La forma más frecuente es el déficit de piruvatocinasa, debido a una deficiencia cuantitativa o cualitativa de la enzima. El déficit de prácticamente cualquier enzima se asocia a anemia hemolítica congénita. El mecanismo exacto de la hemólisis se desconoce. En general, las determinaciones de ATP y difosfoglicerato contribuyen a identificar cualquier defecto metabólico y a localizar la región de la vía implicada para una posterior caracterización bioquímica. No existe tratamiento específico para estas anemias hemolíticas congénitas. En algunas ocasiones, la esplenectomía reduce ligeramente el grado de destrucción eritrocitaria en pacientes con deficiencia de piruvatocinasa.

En los individuos de raza negra y en la mayoría de los blancos afectados, la hemólisis se identifica en la población de hematíes más viejos tras la exposición a fármacos o a otras sustancias que producen peróxido y oxidan la Hb y las membranas eritrocitarias. Entre ellos destacan la primaquina, los salicilatos, las sulfamidas, las nitrofurantoínas, la fenacetina, el naftaleno, algunos derivados de la vitamina K y, en algunos pacientes de raza blanca, las habas. No obstante, la fiebre, las infecciones víricas y bacterianas agudas, así como la acidosis diabética son factores desencadenantes más frecuentes que los fármacos. El cuadro cursa con anemia, ictericia y reticulocitosis. Pueden observarse cuerpos de Heinz en fases precoces del episodio hemolítico, pero no persisten en los pacientes con bazo intacto, dado que éste los elimina. A menudo, la mejor clave diagnóstica consiste en la presencia en sangre periférica de hematíes que parecen tener una o más «mordeduras» (de 1 mm de tamaño) en la periferia celular («células mordidas»), posiblemente como resultado de la eliminación de los cuerpos de Heinz por el bazo. Como las células más envejecidas se destruyen de manera selectiva, la hemólisis es autolimitada en la mayor parte de los episodios, afectando a menos del 25% de la masa de hematíes en los pacientes de raza negra; en los blancos, el déficit es más grave, y una hemólisis intensa puede desencadenar hemoglobinuria e insuficiencia renal aguda. El hecho de que el paciente desarrolle un estado hemolítico compensado o una hemólisis mortal si continúa administrándose el fármaco depende del grado de deficiencia de G6PD y del potencial oxidante del medicamento. En algunos pacientes de raza blanca se produce una hemólisis congénita crónica (en ausencia de fármacos).

Se dispone de muchas pruebas de cribado. Sin embargo, durante e inmediatamente después de un episodio hemolítico, pueden obtenerse resultados falsos negativos como consecuencia de la destrucción de los hematíes más viejos y más deficientes y de la presencia de reticulocitos ricos en G6PD. Las determinaciones enzimáticas específicas son las mejores pruebas diagnósticas. Se debe aconsejar a los pacientes afectados que eviten los fármacos o las sustancias que desencadenan las crisis hemolíticas.

(Hemoglobinopatías)

Los tipos de cadenas y la estructura química de sus polipéptidos están controlados genéticamente. Pueden aparecer defectos en las moléculas de Hb, con propiedades físicas o químicas anómalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos homocigotos, pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas personas pueden ser heterocigotas para dos de estas anomalías y presentar una anemia con caracteríticas de ambos rasgos.

Las Hb anómalas, diferenciadas por su movilidad electroforética, se designan alfabéticamente en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las células falciformes, se denominó Hb S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad electroforética también se denominan según la ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las hemoglobinopatías importantes se deben a la síntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la inmigración de personas procedentes del sudeste asiático ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb E en la práctica clínica. Por tradición de laboratorio, la Hb electroforética de concentración superior se nombra en primer lugar (p. ej., AS en el rasgo de células falciformes, mientras que en SA [anemia de células falciformes asociada a talasemia b ] la concentración de Hb A está reducida por la presencia de la talasemia y la Hb S).

(Enfermedad de la hemoglobina S, anemia drepanocítica, meniscocitosis)

Los homocigotos presentan anemia de células falciformes (aproximadamente el 0,3% de los individuos de raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (8-13% de los negros) no son anémicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro.

En la Hb S, la valina se sustituye por ácido glutámico en el sexto aminoácido de la cadena b. Este cambio reduce su carga eléctrica y determina que se mueva con más lentitud que la Hb A hacia el ánodo en el análisis electroforético. La desoxi-Hb S es mucho menos soluble que la desoxi-Hb A; forma un gel semisólido (polimerización) de tactoides con forma de bastoncillo, lo que ocasiona que los hematíes adopten una forma de hoz en las zonas con PO₂ baja. Los hematíes deformados y rígidos se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusión e infarto. Como los hematíes falciformes son demasiado frágiles para resistir el traumatismo mecánico de la circulación, se produce su hemólisis cuando se introducen en el torrente circulatorio.

En homocigotos, las manifestaciones clínicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo están alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayoría presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 m mol/l]). La anemia puede exacerbarse en los niños por secuestro agudo de células falciformes en el bazo.

Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un cráneo en torre. La hiperactividad crónica de la médula produce unas alteraciones óseas típicas, detectables en las radiografías: son característicos el ensanchamiento del díploe de los huesos del cráneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea en el interior del canal medular. En niños es frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy pequeño en los adultos debido a esta «autoesplenectomía». Por esta razón, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la Hb es de tipo S-C o S-A. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardíacos pueden simular una cardiopatía reumática o congénita. Es frecuente la colelitiasis.

Las crisis aplásicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente víricas). Los infartos óseos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomático más común en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja más frecuente; en los niños es habitual y típico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., síndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. También suelen observarse úlceras sobreelevadas crónicas en la región de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vómitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemiplejía, la parálisis de los pares craneales y otras alteraciones neurológicas pueden deberse a oclusión de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumocócicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros años de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.

El síndrome torácico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de 5 años. Se observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad adulta y se caracteriza por la aparición brusca de fiebre, dolor torácico, leucocitosis e infiltrados en el parénquima pulmonar en la radiografía de tórax. Los infiltrados comienzan en los lóbulos inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame pleural. Este síndrome remeda una neumonía bacteriana y puede surgir tras dicha infección. Las lesiones se deben a una oclusión microvascular, de manera que puede aparecer una hipoxemia rápida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideración de la exanguinotransfusión (para PO₂ <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una complicación grave con riesgo de desarrollar impotencia, es más habitual en adultos jóvenes.

Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemólisis, crisis dolorosas ni complicaciones trombóticas. La incidencia de rabdomiólisis y muerte súbita puede aumentar en pacientes con rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es común la hipostenuria. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del riñón izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectomía innecesaria. La necrosis papilar renal típica también es más frecuente en la anemia de células falciformes.

Los hematíes son normocíticos y su recuento oscila generalmente entre 2 y 3 millones/m l, con una reducción proporcional de la Hb. Un VCM bajo sugiere la presencia de una talasemia a concomitante. Las extensiones teñidas en seco pueden mostrar escasos hematíes falciformes (en forma de luna creciente, a menudo con extremos alargados o puntiagudos). El hallazgo patognomónico es la transformación de hematíes normales en falciformes (falciformación) en una gota de sangre no teñida, cuya desecación se ha evitado o que se ha tratado con un agente reductor (p.ej.,metabisulfito de sodio). También puede producirse por una PO₂ reducida. El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmósfera de este tipo, que puede visualizarse al microscopio. Como prueba de cribado se utiliza ampliamente una prueba rápida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la Hb S.

A menudo se observan hematíes nucleados en la sangre periférica y es habitual una reticulocitosis mínima del 10-20%. La leucocitosis puede elevarse hasta 35.000/m l, con desviación a la izquierda durante las crisis o en el curso de infecciones bacterianas. Las plaquetas están generalmente aumentadas. La médula ósea es hiperplásica, con predominio de normoblastos, pero puede convertirse en aplásica durante las crisis falciformes o en infecciones graves. La bilirrubina sérica suele estar elevada y los valores de urobilinógeno fecal y urinario son altos. La VSG es baja.

El diagnóstico del estado homocigoto se realiza mediante la demostración sólo de Hb S, con una cantidad variable de Hb F, en la electroforesis. El heterocigoto se reconoce por la existencia de más Hb A que de Hb S. La Hb S debe diferenciarse de otras Hb que migran de forma similar en la electroforesis. Para ello debe identificarse el fenómeno de la falciformación, que es negativo en otras Hb de movilidad electroforética similar. Esta diferenciación es importante desde el punto de vista del consejo genético. La disponibilidad de la reacción en cadena de la polimerasa ha mejorado notablemente la sensibilidad del diagnóstico prenatal.

La vida media de los pacientes homocigotos ha aumentado progresivamente hasta superar los 50años. Las causas más frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares múltiples, la oclusión de un vaso que nutre un área vital y la insuficiencia renal.

El tratamiento es sintomático dado que no existen fármacos antifalciformación eficaces in vivo. La esplenectomía y los hematínicos carecen de valor. Sólo deben administrarse transfusiones en anemias muy intensas (p. ej., durante las crisis aplásicas que acompañan a infecciones graves) y resultan de poca utilidad en el tratamiento de las crisis dolorosas. Por lo general, las crisis deben tratarse con hidratación enérgica oral o por vía i.v. y con analgésicos, incluidos los opiáceos (administrados con regularidad, no según necesidades, y a menudo en dosis elevadas), para controlar el dolor. Las crisis pueden persistir durante 5 días. Las indicaciones aceptadas de las transfusiones incluyen la presencia de síntomas (especialmente cuando la Hb es <5 g/dl) o signos cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardíaca de alto gasto o hipoxemia con PO₂ <65 mm Hg) y la existencia de otras situaciones de riesgo vital que puedan beneficiarse de la mejoría del transporte de O₂ (p. ej., sepsis, infecciones graves, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia orgánica). Se recomiendan las transfusiones y los recambios eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quirúrgicas. El objetivo terapéutico consiste en manener el contenido de Hb A por encima del 50%; sin embargo, no se ha demostrado el valor de esta medida. Finalmente, las transfusiones crónicas limitan las recurrencias de los episodios de hemorragia cerebrovascular, recomendándose en pacientes menores de 18 años con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al menos, durante 3 años, y las transfusiones se administran según sea necesario (generalmente cada 3 o 4 sem) para mantener un nivel de Hb A superior al 50% (50-70%) de la Hb total. También se recomienda en pacientes con úlceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el embarazo.

Como el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de células falciformes inferiores al 30% con un Hto que no supere el 46%, las exanguinotransfusiones parciales suelen constituir el mejor método. Una exanguinotransfusión o una hipertransfusión pueden interrumpir un ciclo de crisis dolorosas poco espaciadas. La exanguinotransfusión parcial se lleva a cabo en un separador de células extracorpóreo que retira de manera selectiva los hematíes de la sangre del paciente. Los hematíes normales (con Hb A) se perfunden continuamente con el fin de lograr la concentración deseada de Hb A (>50%), que se mide mediante electroforesis. Debe tenerse precaución para mantener el Hto por debajo del 46% para que la hiperviscosidad no complique todavía más el flujo sanguíneo. La hipertransfusión consiste en la administración de concentrados de hematíes normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se aplica a los pacientes cuyo Hto es inferior al 22-24%. Las células normales suprimen la producción endógena de hematíes (células falciformes); dado que los hematíes normales presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de células S se reduce a medida que aumenta el
de células normales.

La profilaxis con antibióticos, la vacuna antineumocócica (v. Infecciones neumocócicas, cap.157), la identificación y el tratamiento precoz de las infecciones bacterianas graves y la penicilina profiláctica en terapia continua oral (comenzando a los 4 meses de edad) han reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia.

Los pacientes con síndromes de células falciformes que tienen una Hb fetal elevada parecen estar protegidos frente a algunas secuelas adversas, por lo que se ha estudiado la utilidad de la hidroxiurea (un inhibidor de la ribótido reductasa) por su capacidad para incrementar los niveles de Hb fetal. La hidroxiurea reduce las crisis dolorosas (en un 50%) y disminuye el número de episodios de síndrome torácico agudo, así como los requerimientos transfusionales.

Además, el trasplante de médula ósea ha tenido éxito en un pequeño número de pacientes, si bien la incidencia de secuelas neurológicas parece estar aumentada. En la actualidad, la terapia génica supone la mejor esperanza de alcanzar la curación.

El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2-3% de los individuos de raza negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los síntomas en los homocigotos se deben a la anemia. Las artralgias son habituales. Puede haber dolor abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. Los pacientes pueden estar moderadamente ictéricos. El bazo suele estar agrandado. Pueden producirse episodios de secuestro esplénico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos súbitos del recuento de hematíes; los casos graves pueden requerir esplenectomía.

En los homocigotos, la anemia es normocítica, con un 30-100% de células en diana, esferocitos asociados y, raras veces, hematíes con cristales en su interior, observables en la extensión. Los pacientes con microcitosis que no son ferropénicos padecen una talasemia a concomitante. El número de reticulocitos está ligeramente aumentado y pueden observarse hematíes nucleados. Los hematíes no son falciformes. La electroforesis demuestra que toda la Hb es del tipo C. La bilirrubina sérica está discretamente elevada y el urobilinógeno está aumentado en heces y en orina. No existe tratamiento específico. La anemia raramente es tan grave como para requerir transfusión sanguínea.

Los heterocigotos no suelen tener anemia y el único hallazgo es la presencia de hematíes con diana central.

Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia de la combinación S-C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopatía C en homocigosis. Muchos casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar ejemplos no detectados de hemoglobinopatía S-C. La anemia de la hemoglobinopatía S-C es similar a la de la hemoglobinopatía C, pero más leve; algunos pacientes tienen incluso niveles normales de Hb. La mayoría de los síntomas corresponden a los de la anemia de células falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves. No obstante, a menudo hay hematuria macroscópica, hemorragias retinianas y necrosis aséptica de la cabeza femoral. Las extensiones de sangre teñidas muestran células en diana y células falciformes extrañas. Todas las células presentan falciformación en preparaciones adecuadas para ello.

La Hb E (a ₂b ₂₂₆^6glu®lis) es la tercera Hb más prevalente en el mundo (después de la A y la S), principalmente en el sudeste asiático (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los chinos.

En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre periférica. La electroforesis de la Hb revela aproximadamente un 30% de Hb E (hallada cerca del origen donde se encuentran la A₂, la C y la OArab) y un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de agar a pH ácido, la Hb E migra junto con la A, separándola así de la C y la OArab. El porcentaje relativo de Hb E disminuye en asociación con talasemia a o en presencia de ferropenia. La hemoglobinopatía E homocigota se asocia a una anemia microcítica leve con células en diana evidentes. Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia b presentan una enfermedad hemolítica más grave que la hemoglobinopatía S-talasemia.

(Anemia mediterránea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)

La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolíticos hereditarios más frecuentes. Es el resultado de la síntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminución en la producción de, al menos, una cadena polipeptídica globínica (b, a, g, d).

La talasemia b se debe a la reducción de la síntesis de cadenas polipeptídicas b. La enfermedad es de herencia autosómica dominante: los heterocigotos son portadores y presentan una anemia microcítica asintomática de intesidad leve a moderada (talasemia menor); los síntomas típicos aparecen en homocigotos (talasemia mayor). La talasemia a , resultante de la disminución de la producción de cadenas a, tiene un patrón hereditario más complejo, ya que el control genético de la síntesis de las cadenas a afecta a dos pares de genes estructurales. Los heterocigotos para un defecto genético único (talasemia a ₂ [silente]) generalmente no presentan trastornos clínicos. Los heterocigotos para un defecto genético doble o los homocigotos para un defecto genético único (talasemia a 1 [rasgo]) tienden a manifestar un cuadro clínico similar al de los heterocigotos para la talasemia b . La herencia, tanto de un defecto genético único como de un defecto genético doble, tiene como resultado una alteración más grave de la síntesis de cadenas a. El déficit de cadenas a determina la formación de tetrámeros con un exceso de cadenas b (Hb H) o, en la infancia, de cadenas g (Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto genético doble es mortal, ya que la Hb que carece de cadenas a no transporta O₂. En la raza negra, la frecuencia genética de talasemia a se aproxima al 25%, observándose la expresión fenotípica (clínica) en el 10% de los casos.

Las características clínicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable. La talasemia b minor es clínicamente asintomática. La talasemia b mayor (anemia de Cooley) debuta con síntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de Fe. Los pacientes tienen ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de células falciformes. Es frecuente la esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamaño. Si existe secuestro esplénico, se acorta el tiempo de supervivencia de los hematíes normales transfundidos. La hiperactividad de la médula ósea provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La afectación de los huesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patológicas. El crecimiento está alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse. Los depósitos de Fe en el músculo cardíaco pueden originar disfunción e insuficiencia cardíaca. Otra característica es la siderosis hepática, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. La talasemia a1 (rasgo) tiene una presentación similar a la de la talasemia b minor. Los pacientes con hemoglobinopatía H suelen tener anemia hemolítica sintomática y esplenomegalia.

La tabla 127-7 expone las características de las talasemias. Los niveles séricos de bilirrubina, Fe y ferritina están aumentados. La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide. En la talasemia (b o a ) menor, el hallazgo habitual es una anemia microcítica leve o moderada. Las determinaciones séricas de Fe y ferritina contribuyen a descartar la existencia de ferropenia.

En la talasemia b mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb £6 g/dl. El recuento eritrocitario está elevado. La extensión sanguínea es prácticamente diagnóstica, con gran cantidad de eritroblastos nucleados, células en diana, hematíes pálidos y pequeños y punteado basófilo difuso.

Para el diagnóstico clínico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la Hb. La elevación de la Hb A₂ es la prueba diagnóstica para la talasemia b menor. En la talasemia b mayor, la Hb F suele estar aumentada, en ocasiones hasta el 90%, y la Hb A₂ también suele estar elevada más del 3%. En general, los porcentajes de Hb A₂ y Hb F son normales en las talasemias a y a menudo el diagnóstico se establece al excluir otras causas de anemia microcítica. La hemoglobinopatíaH se diagnostica mediante electroforesis de Hb, al demostrar las fracciones de Hb H o de Bart, de migración rápida. El defecto molecular específico puede caracterizarse, aunque no altera la conducta clínica. Las técnicas de mapeo genético mediante ADN recombinante (particularmente las que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa) se han convertido en las pruebas estándar para el diagnóstico prenatal y el consejo genético.

En la talasemia b mayor, las radiografías demuestran hallazgos característicos de hiperactividad medular crónica. Las corticales del cráneo y de los huesos largos se encuentran adelgazadas y el espacio medular ensanchado. Los espacios diploicos del cráneo pueden estar aumentados y las trabéculas presentar un aspecto en rayos de sol. En los huesos largos pueden aparecer áreas de osteoporosis. Los cuerpos vertebrales y el cráneo pueden tener un aspecto granular o en vidrio esmerilado. Las falanges pueden perder su forma normal y aparecer rectangulares o biconvexas.

El pronóstico es variable. La esperanza de vida es normal en las personas con talasemia b menor. Algunos pacientes con talasemia b mayor viven hasta la pubertad o incluso más.

La talasemia (a y b ) menor no precisa tratamiento.

Los niños con talasemia b mayor deben recibir el menor número de transfusiones posible, debido a la sobrecarga de Fe que producen. No obstante, la supresión de la hematopoyesis anómala mediante hipertransfusión crónica de hematíes puede ser eficaz en pacientes con afectación grave; para prevenir o retrasar la hemocromatosis, debe eliminarse el exceso de Fe (transfusional) (p. ej., mediante tratamiento crónico con quelantes del Fe). La transfusión de fracciones relativamente más jóvenes de hematíes parece tener mayores ventajas en la reducción de la sobrecarga de Fe. La esplenectomía puede ayudar a reducir las necesidades transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una hemólisis sobreañadida en el bazo. El trasplante alogénico de médula ósea ha resultado útil en el pequeño número de pacientes que lo han recibido.

Debido a la mayor incidencia de los genes de la Hb S y la talasemia b en grupos de población similares, es relativamente común la herencia de ambos defectos. Clínicamente cursa con síntomas de anemia moderada y signos propios de la anemia de células falciformes, que suelen ser menos habituales y menos graves. Los datos de laboratorio consisten en una anemia microcítica leve o moderada, algunos hematíes falciformes en las extensiones teñidas y reticulocitosis. La Hb A₂ es mayor del 3%. La Hb S predomina en la electroforesis y la Hb A está disminuida o ausente. El aumento de la Hb F es variable. El tratamiento es el mismo que el de la anemia de células falciformes, aunque, en general, el curso clínico es más leve en la mayoría de los pacientes.