La hemostasia, interrupción de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmáticos, contrarrestada por mecanismos reguladores que limitan la acumulación de plaquetas y fibrina en el área de la lesión. Las anomalías de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o trombosis.

Factores plaquetarios. Las plaquetas se adhieren al área lesionada de la pared vascular y forman agregados, denominados tapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierre hemostático. Las plaquetas también liberan factores que aumentan la vasoconstricción (p. ej., serotonina, tromboxano A₂), inician la reparación de la pared vascular (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la membrana y componentes para la formación de complejos enzima-cofactor en las reacciones de coagulación de la sangre.

Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre sí hasta que se rompe el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La adhesión plaquetaria requiere la secreción por parte de las células endoteliales de una proteína denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared vascular como en el plasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptor glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoproteína Ib).

A continuación, el colágeno y la primera trombina que se forma en el área lesionada producen una activación de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una enzima que hidroliza los fosfolípidos de inositol. Los productos de esta reacción activan la proteincinasa C e incrementan la concentración de Ca en el citosol plaquetario, lo que provoca una serie de acontecimientos superpuestos:

1. Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos seudópodos.

2. Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno y otras proteínas adhesivas se unen a este receptor causando la agregación de las plaquetas.

3. El ácido araquidónico liberado desde los fosfolípidos de membrana se oxida hasta formar prostaglandina H₂, un importante cofactor para la activación de las plaquetas inducida por el colágeno, y tromboxano A₂, el cual también puede activar las plaquetas.

4. Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que también puede producir activación de las plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapón hemostático en formación.

5. En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los fosfolípidos necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzima-cofactor de la coagulación. La secreción del factor V plaquetario por los gránulos alfa de las plaquetas proporciona otro componente clave para uno de los complejos enzima-cofactor. En consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca la coagulación del fibrinógeno y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregados plaquetarios y contribuyen a fijar el tapón hemostático.

La coagulación tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones en, al menos, dos vías (intrínseca y extrínseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un activador de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y dos cofactores, el factor Va y el fosfolípido procoagulante) presente en la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos. 2) El activador de la protrombina escinde ésta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina. 3) La trombina, al escindir pequeños péptidos de las cadenas a y b (fibrinopéptido A y B) del fibrinógeno, origina una molécula alterada (monómero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina insoluble (polímero de fibrina). La trombina también activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina, entrecruzándolas hasta que aparece un coágulo resistente a la disolución.

La presencia de iones Ca es necesaria en la mayoría de las reacciones que conducen a la producción de trombina; por este motivo, los agentes quelantes del Ca (p. ej., citrato o ácido edético) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del suero contienen residuos de ácido g-carboxiglutámico, el cual posee dos grupos carboxilo unidos al carbono g del ácido glutámico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de fijación para el Ca. Estas proteínas que contienen residuos de ácido g-carboxiglutámico se denominan factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, porque se requiere ésta para unir el grupo carboxilo adicional al ácido glutámico. Cuando se sintetizan en ausencia de dicha vitamina, estas proteínas no pueden fijar el Ca ni actuar en el proceso de coagulación sanguínea con normalidad.

Las reacciones que conducen a la generación del complejo activador de la protrombina pueden iniciarse in vitro mediante la exposición del plasma a una superficie de carga negativa (p. ej., cristal o determinados polvos de tierra de diatomáceas) o la adición de factor tisular (una lipoproteína de origen hístico) al plasma. En el primer caso, el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI reaccionan con una superficie de carga negativa (reacciones de activación por contacto) y originan el factor XIa, que a continuación activa el factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor X como un complejo del factor IXa y dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante, que se encuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos.

Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cininógeno de alto peso molecular o precalicreína no sangran de forma anómala, mientras que aquellas con déficit hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias. Por esta razón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado de activación del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B) sangran intensamente (v. Hemofilia, más adelante); en consecuencia, la formación del activador del factor X por el complejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una hemostasia normal.

Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneos pequeños hacen que la sangre entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de células localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la formación de los complejos factor VII/factor tisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la fijación al factor tisular posibilita que una mínima concentración del factor Xa convierta de forma rápida y preferente el factor VII fijado al cimógeno en factor VIIa. 2) El factor tisular actúa como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX y X.

Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste en activar el factor X (v. fig. 131-1), la exposición del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolípido. Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vías de activación del factor X, probablemente debido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a medida que avanza el proceso de la coagulación, por un mecanismo que depende del factor Xa. En consecuencia, el factor Xa desempeña un papel regulador dual en la coagulación dependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reacciones al convertir el factor VII fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor cantidad de factor Xa, las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor de la proteasa plasmática denominado inhibidor de la vía del factor tisular. Los complejos inhibidor de la vía del factor tisular/factor Xa (inhibidor de la coagulación asociado a lipoproteínas/Xa) resultantes se unen al factor VIIa presente en el factor tisular, originando complejos factor VIIa/factor tisular/inhibidor de la vía del factor tisular/factor Xa, que carecen de actividad catalítica. Probablemente este mecanismo inhibidor explica por qué sangran los individuos hemofílicos; es decir, porque la activación directa del factor X por el factor VIIa/factor tisular, que omite la necesidad de pasar por el factor VIII y el factor IX, sea insuficiente para que exista una hemostasia normal.

Además de la activación del factor VII por el factor Xa, otras reacciones de retroalimentación importantes son: 1) la activación del factor VIII por concentraciones mínimas de trombina o por una concentración mayor de factor Xa y 2) la activación del factor V por concentraciones mínimas de trombina. Esta activación es esencial para la participación eficaz de los factores VIII y V como cofactores de la coagulación.

Mecanismos de regulación. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales, que las reacciones de coagulación activadas causen trombosis local o coagulación intravascular diseminada (CID). Estos mecanismos comprenden la neutralización intrasanguínea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulación y la eliminación de los factores de la coagulación activados, en especial durante la circulación hepática.

Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas plasmáticas (antitrombina III, macroglobulina a₂, antiproteasa a₁ y cofactor II de la heparina) son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es la antitrombina III (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que la antitrombina III pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantáneos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto terapéutico de la heparina). Ciertas cadenas similares a la heparina presentes en la superficie luminal del endotelio vascular facilitan la función de la antitrombina III in vivo.

En la inhibición de los factores VIIIa y Va están implicadas dos proteínas dependientes de la vitamina K, la proteína C y la proteína S. La trombina, cuando está unida a un receptor presente en las células endoteliales denominado trombomodulina, adquiere la capacidad de escindir un pequeño péptido de la proteína C, con lo cual ésta pasa a una forma activa. La proteína C activada es una proteasa sérica que, junto con la proteína S y el fosfolípido procoagulante como cofactores, cataliza la proteólisis de los factores VIIIa y Va, con lo que se destruye su función de cofactor.

El factor V Leiden es una mutación genética (sustitución de arginina por glutamina en la posición 506) que disminuye la degradación del factor Va por la proteína C activada. El estado heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en Estados Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas observaciones clínicas confirman la importancia fisiológica del mecanismo de la proteína C/ proteína S en la regulación de la coagulación.

El sistema fibrinolítico se activa por el depósito de fibrina. Este sistema, al disolver la fibrina, contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguíneos lesionados. El equilibrio entre el depósito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemostático durante la reparación de la pared vascular dañada. La plasmina es una potente enzima proteolítica que cataliza la fibrinólisis. La plasmina se origina a partir de un precursor plasmático inerte, el plasminógeno, mediante la escisión de un único enlace peptídico arginina-valina, catalizada por los activadores del plasminógeno. En primer lugar, la fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros más pequeños (D y E). Estos productos solubles de degradación de la fibrina se liberan a la circulación.

Cuando el fibrinógeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molécula unos residuos de lisina a los que puede unirse firmemente el plasminógeno mediante unos receptores de lisina. Existen dos tipos de activadores del plasminógeno que desencadenan la lisis de la fibrina depositada a nivel intravascular y que se liberan a partir de las células del endotelio vascular. Uno es el activador tisular del plasminógeno (tPA), que provoca una escasa activación cuando está libre en una solución, pero que se convierte en un activador eficaz cuando, junto con el plasminógeno, se une a la fibrina muy cerca uno del otro. El segundo tipo, la urocinasa, se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedades funcionales. Las células endoteliales liberan el activador del plasminógeno urocinasa de cadena simple, que no puede activar el plasminógeno libre pero que, al igual que el tPA, es capaz de activar fácilmente el plasminógeno unido a la fibrina. Una concentración mínima de plasmina escinde el activador del plasminógeno urocinasa de cadena simple en otro de cadena doble, que es un activador del plasminógeno de igual potencia tanto en solución como cuando el plasminógeno está unido a la fibrina. Las células epiteliales que revisten los conductos excretores del organismo (p. ej., túbulos renales, conductos mamarios) también secretan urocinasa que, según se cree, constituye el activador fisiológico de la fibrinólisis en estos conductos. La estreptocinasa, un producto bacteriano que no se encuentra en el cuerpo normalmente, es otro potente activador del plasminógeno. La estreptocinasa y el tPA recombinante (alteplasa) se han empleado con fines terapéuticos para inducir la fibrinólisis en pacientes con trastornos trombóticos agudos.

El plasma contiene inhibidores del activador del plasminógeno (IAP) e inhibidores de la plasmina que enlentecen las reacciones fibrinolíticas. El IAP más importante es el IAP-1, que se libera desde el endotelio vascular y las plaquetas activadas. El inhibidor principal de la plasmina es la antiplasmina A₂, una sustancia que puede inactivar muy rápidamente la plasmina libre que escapa de un coágulo de fibrina. Cierta cantidad de antiplasmina A₂ también tiene enlaces cruzados, por el factor XIIIa, con la fibrina durante la coagulación; además, regula la actividad del plasminógeno activado hasta convertirse en plasmina sobre la fibrina. Asimismo, el plasma contiene glucoproteína rica en histidina, que no es un inhibidor de las proteasas séricas, sino que compite con los receptores de lisina del plasminógeno, reduciendo de este modo la concentración plasmática de las moléculas de éste que poseen receptores de lisina libres.

En circunstancias normales, varios factores impiden una fibrinólisis excesiva. El tPA y la urocinasa liberados por las células endoteliales presentan semividas intravasculares cortas debido a su inactivación rápida por el IAP-1 y, también, a su eliminación rápida de la circulación sanguínea a través del hígado (v. fig. 131-2). La actividad del tPA y del activador del plasminógeno urocinasa de cadena simple se encuentra notablemente reforzada por el plasminógeno unido a la fibrina, que limita la fibrinólisis fisiológica hasta formarse fibrina sin que el proceso se acompañe de proteólisis del fibrinógeno circulante. Además, la antiplasmina A₂ neutraliza de forma casi instantánea la plasmina que escapa de la superficie de la fibrina.

Cuando los mecanismos reguladores fracasan, los pacientes pueden sangrar debido a una fibrinólisis excesiva. Existen casos raros de pacientes con un déficit hereditario total de antiplasmina a2. Sus tejidos sangran intensamente tras traumatismos leves, lo que demuestra que la antiplasmina A₂ constituye un elemento clave en la regulación de la fibrinólisis normal. A veces, un paciente con hepatopatía crónica descompensada puede sangrar de manera incontrolada como consecuencia de una fibrinólisis excesiva que podría tener su origen en una deficiencia adquirida grave de antiplasmina A₂ (secundaria a la disminución de la síntesis hepatocelular más el aumento del consumo causado por la hiperactividad del activador del plasminógeno). El déficit adquirido de antiplasmina A₂ también puede deberse al consumo del inhibidor en la fibrinólisis secundaria a una CID extensa, lo cual puede contribuir a la tendencia hemorrágica que se observa en los pacientes con CID que aparece como complicación de un carcinoma de próstata o de una leucemia promielocítica aguda.

En la tabla 131-2 se resumen las principales pruebas de laboratorio para cada fase de la hemostasia. Las pruebas de cribado miden los efectos combinados de los factores que influyen sobre una fase particular de la coagulación (p. ej., tiempo de sangría). Los análisis específicos miden el nivel o la función de un factor hemostático (p. ej., determinación del factor VIII). También existen pruebas que miden un producto o el efecto de la activación patológica in vivo de las plaquetas, la coagulación o la fibrinólisis (p. ej., cifra de productos de degradación de la fibrina). Los resultados de las pruebas de cribado y el conocimiento del trastorno clínico orientan la selección de pruebas diagnósticas más específicas.

El tiempo de sangría debe determinarse con un manguito de PA inflado sobre la parte superior del brazo con una presión de 40 mm Hg, que hace que los tapones hemostáticos se mantengan contra una presión retrógrada. Se emplea un dispositivo desechable de muelles, realizando una incisión de 6 3 1 mm sobre la cara volar del antebrazo. Se absorbe la sangre hacia el margen de un pedazo de papel de filtro a intervalos de 30 seg hasta que se detiene la hemorragia. Con este método, el límite superior normal del tiempo de sangría es de 7,5 min. La trombocitopenia, los trastornos de la función plaquetaria y la enfermedad de von Willebrand (EVW) prolongan el tiempo de sangría, pero éste no se alarga en los trastornos de la fase plasmática de la coagulación. El consumo de aspirina durante 5-7 d también prolonga el tiempo de sangría.

El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalías en las reacciones de coagulación sanguínea activadas por la exposición del plasma a una superficie de carga negativa. El plasma se incuba durante 3 min con un reactivo que aporta fosfolípido procoagulante y un polvo de superficie activo (p. ej., sílice micronizada). Seguidamente se añade Ca y se anota el tiempo de coagulación. (Dado que los reactivos comerciales y la instrumentación varían ampliamente, cada laboratorio debe determinar su propio intervalo de normalidad; el más característico se sitúa entre 28 y 34 seg). El TTP es sensible a deficiencias del 30-40% de todos los factores de la coagulación, salvo de los factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normal descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y éste suele emplearse para controlar el tratamiento heparínico. Un tiempo prolongado también puede deberse al déficit de uno o más factores de la coagulación o a la presencia de un inhibidor de un factor coagulante plasmático (p. ej., un anticoagulante del factor VIII: v. Trastornos de la coagulación por anticoagulantes circulantes, más adelante) o de un inhibidor del fosfolípido procoagulante (anticoagulante lúpico: v. Trastornos de la coagulación por anticoagulantes circulantes, más adelante). Si existe un inhibidor, la mezcla del plasma del paciente con plasma normal en relación 1:1 no consigue acortar el resultado del TTP en más de 5 seg el tiempo obtenido utilizando únicamente plasma normal. El análisis de factores específicos de la coagulación generalmente indica con precisión la causa de un TTP prolongado que no puede explicarse fácilmente por otros hallazgos clínicos del paciente.

En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una concentración elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba detecta anomalías de los factores V, VII y X, protrombina y fibrinógeno. El TP normal varía entre 10 y 12 seg, según el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, así como de otros detalles técnicos. Un TP superior en 2 seg o más al valor de control normal, debe considerarse anormal y requiere explicación. El TP es útil para investigar alteraciones de la coagulación en diversas enfermedades adquiridas (p. ej., déficit de vitamina K, hepatopatía, CID). También se utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El intervalo terapéutico del TP depende de la tromboplastina que se emplea en cada laboratorio. La OMS ha introducido la razón normalizada internacional (INR; normal = 0,9-1,1) para estandarizar el control del tratamiento anticoagulante a nivel internacional. El INR es la relación que existe entre el TP del paciente y el TP de control elevada a la potencia del índice de sensibilidad internacional (ISI), que se determina comparando cada reactivo con la tromboplastina de la OMS:

Para determinar el tiempo de trombina se coagulan el plasma a analizar y un plasma control normal añadiendo un reactivo de trombina bovina diluido para obtener un tiempo de sangría de aproximadamente 15 seg para el plasma control. Dado que la prueba es independiente de las reacciones que generan trombina, se utiliza para detectar de forma específica anomalías que afectan la reacción trombina-fibrinógeno: heparina, productos de degradación de la fibrina de gran tamaño y anomalías cualitativas del fibrinógeno. Resulta particularmente útil para establecer si una muestra de plasma contiene heparina (p. ej., heparina residual no neutralizada tras una operación con circulación extracorpórea o contaminación de plasma obtenido de una vía que se mantiene permeable mediante irrigaciones de heparina). En el plasma que contiene heparina, el tiempo de trombina está prolongado, pero cuando se repite la prueba, ésta es normal si se sustituye la trombina por el reactivo batroxobina (una enzima de veneno de serpiente insensible a la heparina que convierte directamente el fibrinógeno en fibrina).

La estabilidad del coágulo de fibrina se analiza coagulando 0,2 ml de plasma con 0,2 ml de cloruro de calcio, e incubando un coágulo en 3 ml de una solución de NaCl y otro coágulo en 3 ml de urea 5M durante 24 h a 37 ºC. La lisis del coágulo incubado en solución de NaCl indica una fibrinólisis excesiva y la lisis del coágulo incubado en urea expresa un déficit de factor XIII. No obstante, un resultado normal no descarta la presencia de una anomalía leve de la fibrinólisis, pero potencialmente significativa desde el punto de vista clínico (p. ej., reducción del nivel plasmático de antiplasmina A₂ en un 10-30% del valor normal).

La prueba de paracoagulación de protamina plasmática sirve para detectar el monómero de fibrina soluble en pacientes con sospecha de CID. Se mezcla sulfato de protamina al 1% en una relación 1:10 con plasma y, tras una breve incubación a 37 ºC, se examina en busca de bandas de fibrina precipitadas. Una prueba positiva apoya el diagnóstico de CID, pero una negativa no lo descarta. Un resultado falso positivo puede deberse a dificultades en la venipunción o a una anticoagulación inadecuada de la muestra de sangre.

Los productos de degradación de la fibrina pueden medirse mediante dos tipos de pruebas. En la prueba del dímero D se mezclan plasma de prueba no diluido y diluciones de éste (las que sean necesarias) con partículas de látex recubiertas de anticuerpos monoclonales que reaccionan exclusivamente con los derivados de la fibrina que contienen el dímero D, que se forman cuando la plasmina degrada la red de fibrina. Se observan luego las muestras en busca de aglutinación de las partículas de látex. Los anticuerpos no reaccionan con el fibrinógeno, motivo por el cual la prueba puede realizarse en el plasma, ni tampoco con los productos de degradación del fibrinógeno, dado que éstos no forman una red. Por tanto, la prueba es específica para los productos de degradación de la fibrina. Con el plasma no diluido de personas normales, la prueba es negativa (<0,25 mg/ml de dímero D). El suero normal puede contener cantidades pequeñas (<10 mg/ml) de productos residuales de degradación de la fibrina. La aglutinación con una dilución del suero de 1:20 indica la presencia de cantidades mayores (³40 mg/ml) de productos de degradación de la fibrina.

La hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que afecta a alrededor del 80% de los hemofílicos, y la hemofilia B (deficiencia de factor IX) tienen idénticas manifestaciones clínicas, anomalías de las pruebas de cribado y una transmisión genética ligada al cromosoma X. Es preciso realizar análisis de factores específicos para distinguir ambos tipos.

Un paciente con concentración de los factores VIII o IX inferior al 1% de lo normal presenta episodios hemorrágicos graves durante toda su vida. El primer episodio suele producirse antes de los 18 meses de vida. Los traumatismos mínimos pueden originar hemorragias tisulares extensas y hemartrosis que, si no se tratan correctamente, pueden provocar deformidades musculoesqueléticas con cojera. La hemorragia en la base de la lengua con compresión de las vías aéreas puede entrañar peligro vital y requiere tratamiento de sustitución rápido y enérgico. Incluso un golpe trivial en la cabeza precisa tratamiento de sustitución para prevenir la hemorragia intracraneal.

Los pacientes con niveles de los factores VIII o IX próximos al 5% de los valores normales presentan hemorragias leves. Raras veces padecen hemorragias espontáneas; sin embargo, sangran intensamente (ocasionando incluso la muerte) tras la cirugía si no reciben el tratamiento correcto. Algunos pacientes presentan una hemofilia todavía más leve, con una actividad de los factores VIII o IX del 10-30% de la normal. Estos pacientes también pueden manifestar hemorragias intensas tras intervenciones quirúrgicas o extracciones dentarias.

Los hallazgos típicos de la hemofilia son un TTP prolongado, un TP normal y un tiempo de sangría también normal. Los análisis específicos de los factores VIII y IX determinan el tipo y la gravedad de la hemofilia. Como los valores de factor VIII también pueden estar disminuidos en la EVW, debe medirse el antígeno FVW en los pacientes con hemofilia A de diagnóstico reciente, en especial si la enfermedad es leve y no pueden obtenerse antecedentes familiares. Algunos pacientes presentan un FVW alterado que se une de forma anómala al factor VIII, el cual, a su vez, se cataboliza con mayor rapidez (EVW, tipo 2N).

Tras la terapia transfusional, aproximadamente el 15% de los pacientes con hemofilia A desarrollan anticuerpos que inhiben la actividad coagulante del factor VIII adicional administrado al paciente. Se debe investigar la actividad anticoagulante del factor VIII en los pacientes (p. ej., determinando el grado de acortamiento del TTP inmediatamente después de mezclar el plasma del paciente con partes iguales de plasma normal y tras la incubación durante una hora a temperatura ambiente), sobre todo antes de una intervención programada que requiera terapia de sustitución.

Los individuos hemofílicos deben evitar el empleo de aspirina. En algunos pacientes, el dolor incapacitante producido por complicaciones musculoesqueléticas puede requerir la utilización juiciosa de otros AINE que tienen un efecto menor y más transitorio que la aspirina sobre la función plaquetaria. Es esencial una atención dentaria regular para evitar las extracciones y cualquier cirugía odontológica. Todos los fármacos deben administrarse por v.o. o i.v.; las inyecciones i.m. pueden causar grandes hematomas. Los hemofílicos recién diagnosticados deben vacunarse frente a la hepatitis B.

Tratamiento de sustitución. El plasma fresco congelado contiene factores VIII y IX. No obstante, a menos que se lleve a cabo un recambio plasmático, no puede suministrarse suficiente plasma completo a pacientes con hemofilia grave como para elevar las concentraciones de los factores VIII o IX a niveles que prevengan o controlen eficazmente los episodios de hemorragia. El tratamiento de elección de la hemofilia A consiste en concentrados de factor VIII recombinante o vírico inactivado. En el caso de la hemofilia B, el tratamiento de elección son los concentrados de factor IX vírico inactivado y altamente purificado.

En la hemofilia A debe elevarse transitoriamente la concentración de factor VIII a cerca de 0,3 U (30%) para prevenir la hemorragia tras una extracción dentaria o para detener una hemorragia articular en comienzo, a 0,5 U (50%) si ya es evidente una hemorragia intramuscular o en una articulación importante y a 1,0 U (100%) en hemorragias con riesgo vital o antes de la cirugía mayor. En episodios hemorrágicos que entrañan peligro de muerte y durante 10 d tras la cirugía mayor, deben administrarse perfusiones repetidas al 50% de la dosis inicial calculada cada 8-12 horas, para mantener una concentración superior a 0,5 U (50%) durante varios días.

La dosis se calcula multiplicando el peso del paciente en kilogramos por 44 (o en libras por 20) y por el nivel plasmático deseado de unidades. De esta manera, para aumentar el nivel de factor VIII de un varón que pesa 68 kg desde 0 a 1 U/ml, la dosis necesaria es 68 3 44 3 1 o 3.000 U de factor VIII.

En la hemofilia B, cuando la dosis de factor IX para el tratamiento de sustitución se calcula en la forma descrita y se administra como factor IX purificado, su concentración plasmática sólo aumenta la mitad de lo que cabría esperar según las unidades de factor IX que figuran en el frasco. Este hecho puede reflejar una fijación del factor IX perfundido al endotelio vascular.

Para prevenir hemorragias tardías tras una extracción dentaria u otras causas de traumatismos de la mucosa orofaríngea (p. ej., laceraciones linguales) debe administrarse un antifibrinolítico (ácido e-aminocaproico, 2,5-4 g 4/d v.o. durante 1 sem o ácido tranexámico, 1,0-1,5 g 3/d o 4/d v.o. durante 1 sem).

El tratamiento de la hemorragia en hemofílicos que desarrollan un inhibidor del factor VIII es difícil y debe realizarse consultando a un especialista. En los pacientes con un título inicial bajo de anticuerpos puede administrarse una dosis alta de factor VIII, calculada para superar al inhibidor y elevar temporalmente la concentración plasmática de factor VIII. Si de este modo no se consigue controlar la hemorragia, generalmente resulta inútil la perfusión adicional de factor VIII, debido al rápido ascenso del título de anticuerpos. Los anticuerpos frente al factor VIII responsables de la actividad del inhibidor son heterogéneos y, en algunos pacientes, no inhiben, o lo hacen mínimamente, el factor VIII porcino. Por esta razón, en estos pacientes se ha demostrado la utilidad de un preparado de factor VIII porcino de elevada pureza para controlar la hemorragia. El concentrado de complejo protrombínico, que contiene factor IX y cantidades variables de una actividad que es independiente de la acción del factor VIII en la coagulación, también se ha utilizado para tratar la hemorragia grave en los pacientes con un título elevado de inhibidor, pero también puede inducir estados de hipercoagulabilidad y trombosis paradójicas. El material independiente del inhibidor del factor VIII en el concentrado de complejo protrombínico puede ser el factor IXa. El factor VIIa recombinante en dosis altas y repetidas (p. ej., 90 mg/kg) consigue controlar la hemorragia en algunos pacientes con un inhibidor del factor VIII sin llegar a inducir la aparición de un estado de hipercoagulabilidad. El control a largo plazo de los inhibidores en la hemofilia A se logra en la mayoría de los pacientes mediante la inducción de una tolerancia inmunitaria por medio de la exposición continua al factor VIII.

Las principales causas de trastornos adquiridos de la coagulación son la deficiencia de vitamina K (v. cap. 3), las hepatopatías, la coagulación intravascular diseminada y el desarrollo de anticoagulantes circulantes.

(Coagulopatía por consumo, síndrome de desfibrinación)

La coagulación intravascular diseminada (CID) suele ser el resultado de la entrada o de la generación en la sangre de un material con actividad de factor tisular que inicia la coagulación sanguínea (v. fig. 131-1). La CID se origina generalmente a partir de una de las cuatro situaciones clínicas siguientes: 1) complicaciones obstétricas (p. ej., desprendimiento prematuro de placenta, aborto terapéutico inducido con suero salino, síndrome de retención de feto muerto y fase inicial de la embolia de líquido amniótico), en que accede material uterino con actividad de factor tisular a la circulación materna. 2) Infecciones, especialmente por microorganismos gramnegativos. La endotoxina gramnegativa provoca la generación de una actividad de factor tisular sobre la membrana plasmática de los monocitos y las células endoteliales. 3) Enfermedades malignas, sobre todo adenocarcinomas de próstata y páncreas secretores de mucina y leucemia promielocítica aguda, en la que se cree que las células leucémicas hipergranulares liberan material de sus gránulos con actividad de factor tisular. 4) Shock de cualquier etiología, probablemente debido a la generación de actividad de factor tisular sobre los monocitos y las células endoteliales.

Otras causas menos frecuentes de CID incluyen traumatismos craneales graves que interrumpen la barrera hematoencefálica y que permiten la exposición de la sangre al tejido cerebral con potente actividad de factor tisular, complicaciones de la cirugía prostática que permiten la entrada en la circulación de material prostático con actividad de factor tisular y mordeduras de serpientes venenosas en las que penetran en la circulación enzimas que activan el factor X o la protrombina o que convierten directamente el fibrinógeno en fibrina.

La CID subaguda puede asociarse a complicaciones tromboembólicas de hipercoagulabilidad, entre las que destacan trombosis venosas, vegetaciones trombóticas sobre la válvula aórtica y émbolos arteriales surgidos de estas vegetaciones. Es infrecuente la hemorragia anómala.

Por otro lado, la trombocitopenia y el agotamiento de los factores plasmáticos de la coagulación de la CID masiva aguda determinan una tendencia hemorrágica grave que empeora por la fibrinólisis secundaria; es decir, se forman grandes cantidades de productos de degradación de la fibrina que alteran la función plaquetaria y la polimerización normal de la fibrina. Si la fibrinólisis secundaria es bastante extensa para deplecionar la antiplasmina A₂ plasmática, entonces la pérdida de control del proceso fibrinolítico se suma a la tendencia hemorrágica. Cuando esta CID masiva se produce como complicación de un parto o de una intervención quirúrgica que deja superficies cruentas (p. ej., prostatectomía), el resultado es una hemorragia intensa: los procedimientos invasivos (p. ej., punción arterial en gasometrías) pueden originar hemorragias persistentes en los puntos de inyección, se forman equimosis en los sitios de inyecciones parenterales y pueden producirse hemorragias GI graves a partir de erosiones de la mucosa gástrica.

Los datos de laboratorio varían según la intensidad del trastorno. En la CID subaguda, los hallazgos son trombocitopenia, tiempo de protrombina (TP) normal o mínimamente prolongado, tiempo de tromboplastina parcial (TTP) acortado, concentración de fibrinógeno normal o moderadamente reducida e incremento de la cantidad de productos de degradación de la fibrina. (Como la enfermedad estimula el aumento de la síntesis de fibrinógeno, un valor de éste en el límite inferior de la normalidad [p. ej., 175 mg/dl] no es normal en un paciente enfermo y sugiere la posibilidad de una producción alterada debida a hepatopatía o a consumo aumentado por CID.)

La CID masiva aguda produce un conjunto llamativo de alteraciones de laboratorio: trombocitopenia, coágulo de muy pequeño tamaño (incluso no visible en ocasiones) cuando se deja que la sangre coagule en un tubo de cristal, TP y TTP notablemente prolongados (el plasma contiene una cantidad insuficiente de fibrinógeno para desencadenar el punto terminal de los instrumentos de coagulación y los resultados de las pruebas a menudo se comunican de forma aproximada por encima de un determinado valor [p. ej., >200 seg], que es el intervalo antes de que el instrumento automatizado gire hacia la siguiente muestra en la máquina), concentración de fibrinógeno plasmático marcadamente reducida, prueba de paracoagulación de protamina plasmática positiva para el monómero de fibrina y niveles muy elevados de dímero D plasmático y de productos de degradación de la fibrina en el suero. Los análisis específicos de los factores de la coagulación muestran niveles disminuidos de múltiples factores, pero especialmente de los factores V y VIII, que se inactivan por la proteína C activada que se genera durante la CID.

La necrosis hepática masiva puede provocar alteraciones de laboratorio que se asemejan a la CID aguda. La concentración de factor VIII está elevada en la necrosis hepática porque este factor es una proteína de fase aguda que se sintetiza en los hepatocitos y en las células del bazo y del riñón; se encuentra reducida en la CID.

El principio terapéutico esencial consiste en identificar y corregir la causa subyacente sin demora (p. ej., tratamiento con antibióticos de amplio espectro si se sospecha sepsis por gramnegativos, evacuación del útero en el desprendimiento prematuro de placenta). Una vez conseguido esto, la CID debe remitir con rapidez. Si la hemorragia es intensa, está indicado el tratamiento de sutitución: concentrados de plaquetas para corregir la trombocitopenia (y también como fuente de factor V en las plaquetas), crioprecipitado para reponer el fibrinógeno y el factor VIII y plasma fresco congelado para aumentar los niveles de factor V y otros factores de la coagulación y también como fuente de antitrombina III, que puede haberse agotado como consecuencia de la CID.

En general no está indicada la administración de heparina para detener la CID, si puede controlarse rápidamente la enfermedad de base. Sin embargo, la heparina puede ser necesaria cuando los hallazgos clínicos sugieren el desarrollo de complicaciones trombóticas (p. ej., cuando una oliguria progresiva, a pesar de una PA y un volumen vascular adecuados, haga pensar en la posibilidad del depósito progresivo de fibrina en el lecho capilar glomerular o cuando una cianosis y una frialdad crecientes en los dedos de las manos y los pies haga suponer la presencia de gangrena incipiente). En pacientes con CID secundaria a enfermedades malignas no es posible el control rápido del proceso subyacente. En estos casos puede estar indicado el empleo de anticoagulantes para prevenir la CID, especialmente si el paciente es portador de un proceso maligno cuyo tratamiento pueda inducir una remisión. En el carcinoma metastásico de próstata, la combinación de CID y fibrinólisis secundaria diseminada puede requerir la administración simultánea de heparina y ácido a-aminocaproico (EACA) para controlar la hemorragia (p. ej., con dosis iniciales de heparina de 500 UI y EACA de 1 g/h por vía i.v. continua, controlando la eficacia mediante la observación clínica de la hemorragia, recuentos de plaquetas y determinación de fibrinógeno). Nunca debe emplearse heparina en la CID secundaria a traumatismos craneales ni cuando se sospechen hemorragias en el SNC por cualquier otro motivo.

Los concentrados de antitrombina III pueden resultar beneficiosos en los pacientes con concentraciones de antitrombina III inferiores al 60% y hemorragia intensa. El concentrado de proteína C activada ha demostrado beneficio clínico en ciertos pacientes con meningococemia y CID. También se está investigando la utilidad de la hirudina, un inhibidor de la vía del factor tisular y de los inhibidores de las proteasas séricas.

Los anticoagulantes circulantes son sustancias endógenas que inhiben la coagulación sanguínea. En general se trata de anticuerpos que neutralizan la actividad de un factor de la coagulación (p. ej., un anticuerpo contra el factor VIII o el factor V) o la actividad del fosfolípido procoagulante.

En ocasiones, los anticuerpos provocan hemorragia al unirse a la protrombina y no por neutralización de la actividad de factores de la coagulación. Si bien el complejo protrombina-antiprotrombina retiene su actividad coagulante in vitro, se elimina rápidamente de la sangre in vivo produciendo una hipoprotrombinemia aguda. Un mecanismo similar puede originar concentraciones bajas de factor X, factor VII o factor von Willebrand. Con menor frecuencia, los anticoagulantes circulantes son glucosaminoglucanos con actividad anticoagulante similar a la heparina originada en su capacidad para aumentar la reactividad de la antitrombina III. Estos anticoagulantes similares a la heparina se encuentran principalmente en pacientes con mieloma múltiple o con otras enfermedades hematológicas malignas.

En aproximadamente el 20-25% de los pacientes con hemofilia A grave se desarrollan anticuerpos frente al factor VIII como complicación de la terapia de sustitución, dado que el factor VIII transfundido es un agente inmunógeno extraño. También aparecen anticuerpos antifactor VIII en pacientes no hemofílicos: en ocasiones en mujeres en el posparto, como manifestación de una enfermedad autoinmunitaria sistémica subyacente o de una reacción de hipersensibilidad a un fármaco o como un fenómeno aislado sin datos sugestivos de enfermedad de base. Los pacientes con un anticoagulante antifactor VIII presentan riesgo de padecer hemorragias que pongan en peligro la vida.

El tratamiento con ciclofosfamida y corticoides ha conseguido suprimir la producción de anticuerpos en ciertos individuos no hemofílicos. Con la posible excepción de las mujeres en el posparto, cuyos anticuerpos pueden desaparecer de manera espontánea, debe intentarse el tratamiento con inmunodepresores en todos los enfermos no hemofílicos. No obstante, como los inmunodepresores no parecen influir en la síntesis de anticuerpos en hemofílicos, no se recomienda su empleo. Otros aspectos del tratamiento se han mencionado antes (v. Hemofilia).

El anticoagulante altera la función del fosfolípido procoagulante en las pruebas de coagulación in vitro, pero los pacientes que sólo presentan el anticoagulante lúpico no sangran en exceso. De manera paradójica y por razones desconocidas, los pacientes con anticoagulante lúpico tienen un mayor riesgo de trombosis, que pueden ser tanto venosas como arteriales. También se han comunicado abortos repetidos en el primer trimestre, relacionados posiblemente con la trombosis de los vasos placentarios. Si uno de estos pacientes experimenta un episodio trombótico, suele aconsejarse el tratamiento profiláctico a largo plazo con anticoagulantes.

Un subgrupo de pacientes con anticoagulante lúpico desarrolla un segundo anticuerpo, el anticuerpo no neutralizante frente a la protrombina, que induce hipoprotrombinemia. Estos pacientes sangran de forma anómala. Se sospecha hipoprotrombinemia cuando las pruebas de cribado muestran un TP y un TTP prolongados y se confirma mediante un análisis específico. Está indicado el tratamiento con corticoides, que a menudo tiene como resultado un retorno rápido del TP a la normalidad y el control de la hemorragia.

El fenómeno de la anticoagulación in vitro se produce cuando los anticuerpos reaccionan con fosfolípidos aniónicos (incluyendo los fosfolípidos que se emplean en el TTP y en determinaciones específicas de factores de coagulación basadas en la técnica del TTP); estos anticuerpos no reaccionan con fosfolípidos puros, pero sí con epítopos sobre la proteína que se une con los fosfolípidos.

Los anticuerpos antiocardiolipínicos se unen a la glucoproteína b₂ I. El anticoagulante lúpico se fija a la protrombina. Existen datos que también sugieren que estos anticuerpos se unen a la proteína C, la proteína S y otros antígenos.

El anticoagulante lúpico suele detectarse mediante la prolongación aislada del TTP que no se corrige con una mezcla 1:1 de plasma del paciente y plasma normal. El TP es normal o mínimamente prolongado y existe a menudo una disminución inespecífica de los factores de la coagulación que se miden por medio del TTP (factores VIII, IX, XI y XII). Algunas pruebas más sensibles utilizan un sistema de fosfolípido diluido, como el tiempo de veneno de serpiente de Russell diluido, el tiempo de coagulación con caolín, el TTP con fosfolípido diluido y el tiempo de inhibición de tromboplastina tisular diluido. La especificidad del análisis del anticoagulante lúpico se eleva mediante la corrección de un tiempo de coagulación prolongado con fosfolípidos (sobre todo fosfolípidos hexagonales).

Los anticuerpos anticardiolipínicos se detectan mediante análisis inmunoenzimático.