La leucopenia suele caracterizarse por una disminución del número de neutrófilos sanguíneos, aunque el descenso del número de linfocitos, monocitos, eosinófilos o basófilos también puede contribuir a la disminución del recuento celular total. La neutropenia que se acompaña de monocitopenia y linfocitopenia constituye, a menudo, un trastorno más grave que la neutropenia aislada.

(Granulocitopenia, agranulocitosis)

Etiología

La neutropenia aguda (presente durante unos pocos días) suele desarrollarse cuando la utilización de neutrófilos es rápida y su producción está alterada. La neutropenia crónica (perdura meses o años) es consecuencia, generalmente, de una disminución de la síntesis o de un secuestro esplénico excesivo de neutrófilos. La neutropenia puede clasificarse dependiendo de si es secundaria a factores extrínsecos a las células mieloides medulares o de si existe un defecto intrínseco en los progenitores mieloides (v. tabla 135-1).

Neutropenia secundaria. Los fármacos son una de las causas más habituales de neutropenia. La incidencia de neutropenia inducida por fármacos se incrementa de manera notable con la edad; sólo el 10% de los casos aparecen en niños y adultos jóvenes, observándose más del 50% en adultos.

La neutropenia inducida por fármacos responde a varios mecanismos subyacentes (reacciones inmunitarias, tóxicas, idiosincrásicas o de hipersensibilidad) y debe distinguirse de la neutropenia grave que ocurre de forma previsible tras dosis elevadas de fármacos antineoplásicos citorreductores o radioterapia (v. más adelante) y de la producida por infecciones víricas (v. más adelante). La quimioterapia citotóxica induce neutropenia como consecuencia de la alta tasa proliferativa de los precursores neutrofílicos y del rápido recambio de los neutrófilos sanguíneos.

Se cree que la neutropenia mediada por mecanismos inmunitarios, que generalmente persiste durante una semana, se debe a fármacos que actúan como haptenos y estimulan la formación de anticuerpos. Puede surgir cuando se emplea aminopirina, propiltiouracilo y penicilina. Otros fármacos (p. ej., fenotiacinas) pueden provocar neutropenia cuando se administran en cantidades tóxicas. Por su parte, las reacciones idiosincrásicas son impredecibles en cuanto a la dosis o la duración del empleo y tienen lugar con fármacos como el cloranfenicol. Las reacciones de hipersensibilidad aguda (p. ej., las producidas por fenitoína o fenobarbital) pueden durar unos pocos días, pero las de hipersensibilidad crónica pueden alargarse durante meses o años. Las reacciones de hipersensibilidad son raras y, en ocasiones, se relacionan con metabolitos (generados en el hígado) de los anticonvulsivantes aromáticos, es decir, fenitoína o fenobarbital. La neutropenia inducida por hipersensibilidad se asocia a menudo a fiebre, exantema, adenopatías, hepatitis, nefritis, neumonitis o anemia aplásica. Algunas veces, esta neutropenia inducida por fármacos puede ser asintomática a pesar de la neutropenia, sobre todo en los pacientes en que se controlan regularmente los recuentos leucocitarios durante el tratamiento farmacológico.

La disminución de la producción de neutrófilos es una característica frecuente y generalmente precoz de la anemia megaloblástica provocada por déficit de vitamina B₁₂ o folato, si bien suele acompañarse de anemia macrocítica y, en ocasiones, de trombocitopenia leve. El alcohol puede inhibir la respuesta de la médula ósea a la infección cuando los pacientes desarrollan enfermedades como la neumonía neumocócica.

Las infecciones víricas suelen acompañarse de neutropenia transitoria (p. ej., fases iniciales de la mononucleosis infecciosa) y la sepsis es una causa particularmente grave de neutropenia. La neutropenia que se asocia a enfermedades víricas habituales de la infancia ocurre durante los primeros 2 d de la enfermedad y puede persistir durante 3-8 d. Suele corresponder con un período de viremia aguda y se relaciona con la redistribución de los neutrófilos inducida por el virus desde el compartimiento circulante al marginal. El secuestro de neutrófilos puede producirse tras lesiones tisulares por virus. Una neutropenia moderada a intensa también puede ser consecuencia de una amplia variedad de infecciones (v. tabla 135-2).

Neutropenia producida por defectos intrínsecos en las células mieloides o en sus precursores. Este tipo de neutropenia es infrecuente. La neutropenia cíclica es un raro trastorno granulocitopoyético congénito que puede heredarse de forma autosómica dominante y que se caracteriza por oscilaciones irregulares y periódicas en el número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 d.

La neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) es una enfermedad rara que aparece esporádicamente en Estados Unidos y que se caracteriza por una detención de la maduración mieloide en el estado promielocítico de la médula ósea, provocando un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 200/ml.

La neutropenia idiopática crónica representa un grupo de trastornos infrecuentes, escasamente comprendidos, que afectan a las células progenitoras condicionadas de las series mieloides y que cursan con cifras normales de precursores eritrocitarios y plaquetarios sin esplenomegalia. El grado de susceptibilidad a la infección es prácticamente proporcional al recuento de neutrófilos sanguíneos en los pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos menores de 500/ml.

Los pacientes con neutropenia secundaria a trastornos adquiridos de la producción originados por neoplasias o quimioterapia tienen más probabilidades de desarrollar infecciones bacterianas importantes, ya que presentan un compromiso global de su sistema inmunitario. La integridad de la piel y las mucosas, el aporte vascular a los tejidos y el estado nutricional del paciente también influyen en el riesgo de padecer infecciones en caso de neutropenia aguda. Los pacientes con infecciones piógenas tienden a tener fiebre superior a 38,3 ºC. Las infecciones piógenas que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes con neutropenia intensa son celulitis cutáneas, abscesos hepáticos, forunculosis, neumonías y septicemias. También surgen con frecuencia estomatitis, gingivitis, inflamaciones perirrectales, colitis, sinusitis y otitis medias.

El diagnóstico de neutropenia suele sospecharse en un paciente con infecciones frecuentes o graves y se confirma al comprobar recuentos sanguíneos bajos. Posteriormente debe buscarse la etiología y evaluar el riesgo de infección. La neutropenia absoluta aislada presenta un número limitado de causas.

Durante la exploración física debe prestarse atención especial a los lugares más frecuentes e importantes de infección: las superficies mucosas, como el tracto alimentario (encías, faringe), donde las lesiones inducidas por quimioterapia pueden permitir la invasión por microorganismos colonizantes, y la piel, donde los catéteres vasculares pueden actuar como puerta de entrada de la infección. Otros sitios habituales de infección son los pulmones, el peritoneo, los puntos de venipunción y de aspirado de la médula ósea y las uñas de los dedos de las manos.

La duración y la intensidad de la neutropenia influyen en gran medida en la extensión de la evaluación de laboratorio.

Neutropenia aguda. La evaluación de una sospecha de infección en caso de neutropenia aguda resulta especialmente difícil porque los signos típicos de inflamación pueden estar notablemente disminuidos o ausentes. Deben obtenerse, al menos, dos tandas de hemocultivos para bacterias y hongos en todos los pacientes febriles. Si existe un catéter i.v. permanente, deben obtenerse cultivos de la luz y de una vena periférica. Debe evaluarse la secreción persistente o crónica en busca de micobacterias atípicas y deben aspirarse o biopsiarse las lesiones cutáneas sospechosas para citología y cultivo. Los urocultivos están indicados si están presentes síntomas o signos de ITU. Si existe diarrea, deben examinarse las heces en busca de patógenos bacterianos entéricos y toxinas de Clostridium difficile.

Las radiografías de senos faciales pueden ser útiles si hay síntomas o signos de sinusitis (p. ej., cefalea, tumefacción facial o rinorrea).

Neutropenia crónica. Deben realizarse recuentos leucocitarios con fórmula diferencial tres veces a la semana durante 6 sem en los pacientes con neutropenia crónica desde la infancia y antecedentes de fiebre recidivante y gingivitis crónica para evaluar la periodicidad sugestiva de neutropenia cíclica. El aspirado y la biopsia de la médula ósea pueden ayudar en el diagnóstico y la valoración de la celularidad. Los estudios medulares adicionales (p. ej., análisis citogenéticos, tinciones especiales para detectar leucemias y otras enfermedades malignas) deben efectuarse en los pacientes con sospecha de defectos intrínsecos en las células mieloides o sus precursores y en los pacientes con sospecha de neoplasias. La selección de otras pruebas de laboratorio está determinada por la duración y la gravedad de la neutropenia y por los hallazgos de la exploración física.

Los anticuerpos antineutrofílicos se asocian a la neutropenia inmunitaria. Se han empleado diversos análisis de anticuerpos frente a neutrófilos para estudiar a los pacientes con sospecha de neutropenia autoinmunitaria. Estos análisis miden los anticuerpos directamente en los neutrófilos o indirectamente en el suero de los pacientes. Su especificidad y sensibilidad no están bien definidas.

Tratamiento

El empleo empírico de antibióticos de amplio espectro sigue siendo el pilar fundamental del tratamiento inicial en los pacientes neutropénicos con fiebre aguda. Se debe suponer que estos pacientes presentan infecciones bacterianas graves y se les debe administrar con prontitud antibióticos de amplio espectro, generalmente por vía i.v. y en dosis máximas, mientras se realizan los estudios diagnósticos oportunos. En la mayoría de las ocasiones, los catéteres vasculares permanentes pueden mantenerse en su lugar, incluso si se sospecha o se confirma una bacteriemia, pero deben retirarse tan pronto como sea posible. Los estafilococos coagulasa negativos y el Staphylococcus aureus son las bacterias que provocan infecciones relacionadas con los catéteres con mayor frecuencia. En tanto que las infecciones producidas por estafilococos coagulasa negativos suelen responder bien al tratamiento antimicrobiano, las infecciones asociadas a S. aureus, Bacillus sp., Corynebacterium sp. o Candida sp. requieren generalmente la retirada del catéter y tratamiento antibiótico.

La selección de una pauta para un determinado paciente debe basarse en el conocimiento de la susceptibilidad antimicrobiana de los microorganismos patógenos que predominan en cada institución. La toxicidad potencial de la pauta también debe tenerse en cuenta cuando se inicia el tratamiento. La tabla 135-3 muestra tres protocolos disponibles.

Dado el riesgo de colonización y posible infección posterior con microorganismos resistentes, debe desaconsejarse la inclusión rutinaria e indiscriminada de vancomicina como tratamiento antimicrobiano empírico inicial de la fiebre en los pacientes neutropénicos. Si los cultivos son positivos, debe ajustarse el tratamiento antibiótico según la sensibilidad de los microorganismos y suele mantenerse durante, al menos, 7-10 d. Si el paciente queda afebril con rapidez en las primeras 72 h, debe continuarse con los antibióticos durante, al menos, 7 d y hasta que desaparezcan los síntomas y signos significativos de infección. Aunque el tratamiento antibiótico suele mantenerse hasta que el recuento de neutrófilos es superior a 500/ml, puede plantearse la suspensión de la cobertura antimicrobiana en pacientes seleccionados, sobre todo en aquellos que presentan una neutropenia prolongada y en quienes han desaparecido los signos y síntomas de inflamación.

La fiebre que no se resuelve en las primeras 72 h a pesar del tratamiento antibiótico de amplio espectro sugiere un origen no bacteriano, una infección con bacterias resistentes a la pauta empírica elegida, una sobreinfección con una segunda especie bacteriana, niveles plasmáticos o tisulares inadecuados de los antibióticos o una infección localizada en un área vascular (p. ej., un absceso). Los pacientes neutropénicos con fiebre deben reevaluarse de manera rigurosa al cuarto o quinto día. Si el paciente va bien desde el punto de vista clínico, puede mantenerse el régimen antibiótico inicial; en caso de deterioro de la situación clínica, debe modificarse. En numerosas situaciones está justificada la adición empírica de vancomicina. Las infecciones fúngicas son una causa significativa de fiebre persistente en los pacientes neutropénicos, por lo que debe añadirse tratamiento empírico con anfotericina B en el caso de que la fiebre no responda en 7 d al tratamiento antibiótico de amplio espectro. Si no se consigue que el paciente quede afebril tras 3 sem de tratamiento antibiótico empírico, incluidas 2 sem con anfotericina B, debe plantearse la suspensión de todos los fármacos antimicrobianos y reevaluarse el origen de la fiebre.

El papel de la profilaxis antibiótica en los pacientes neutropénicos no febriles sigue siendo motivo de controversia. La trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es eficaz en la prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii en los pacientes neutropénicos y no neutropénicos con deterioro de la inmunidad celular. Además, el TMP-SMX puede reducir la frecuencia de infecciones bacterianas en los pacientes que van a estar intensamente neutropénicos durante más de una semana. Las desventajas de la profilaxis con TMP-SMX incluyen sus efectos secundarios adversos, la potencial mielodepresión y la aparición de bacterias resistentes y de candidiasis oral. La profilaxis antifúngica con anfotericina B o fluconazol también se ha evaluado en pacientes neutropénicos con riesgo elevado de desarrollar infecciones por hongos (p. ej., tras trasplante de médula ósea). No obstante, la profilaxis antifúngica sistémica no se recomienda como componente rutinario del tratamiento de los pacientes neutropénicos.

La estimulación de la médula ósea con corticoides, andrógenos y vitaminas para que produzca más neutrófilos no se ha demostrado útil. Dos factores de crecimiento (citoquinas), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), se han utilizado ampliamente para prevenir la fiebre y las infecciones en los pacientes con neutropenia grave (p. ej., tras trasplante de médula ósea y quimioterapia antineoplásica intensiva). La terapia con citoquinas es cara; sin embargo, si el riesgo de neutropenia febril es, como mínimo, del 30%, está justificado el coste del G-CSF. En general, la mayor parte de los beneficios clínicos se producen cuando se administra el G-CSF alrededor de 24 h después de concluir la quimioterapia. Dosis de 5 mg/kg/d por vía s.c. suelen resultar eficaces. El G-CSF y el GM-CSF aceleran la recuperación del recuento de neutrófilos a más de 500/ml en los pacientes que van a someterse a un trasplante autólogo de médula ósea o a quimioterapia intensiva.

Los enjuagues con suero salino o peróxido de hidrógeno cada pocas horas, los comprimidos anestésicos (benzocaína, 15 mg cada 3-4 h) o los colutorios con clorhexidina (solución al 1%) pueden aliviar las molestias que conllevan las úlceras orofaríngeas. La candidiasis oral se trata con lavados bucales con nistatina (400.000-600.000 U 4/d). Puede requerirse una dieta semisólida o líquida durante las mucositis agudas.

Neutropenia crónica. La producción de neutrófilos en la neutropenia congénita, cíclica e idiopática puede mejorarse mediante la administración de G-CSF, 3-10 mg/kg/d por vía s.c. Esta terapia está indicada en los pacientes sin úlceras bucales ni otros tipos de inflamación orofaríngea, fiebre, celulitis u otras infecciones bacterianas documentadas. Los beneficios son sostenidos y los pacientes pueden mantenerse con G-CSF a diario o a días alternos durante meses o años sin perder eficacia. El tratamiento prolongado con G-CSF también se ha utilizado para prevenir la neutropenia en otras situaciones, como mielodisplasia, VIH y SIDA y enfermedades autoinmunitarias. En general, se incrementa el recuento de neutrófilos, si bien los beneficios clínicos de este tratamiento están menos claros, sobre todo en los pacientes que no presentan una neutropenia grave. Los pacientes con neutropenia provocada por una reacción farmacológica idiosincrásica también pueden beneficiarse del G-CSF, especialmente si se prevé una recuperación lenta. No obstante, hasta ahora sólo se han comunicado ensayos no controlados en esta última circunstancia.

En algunos pacientes con recambio acelerado de neutrófilos originado por enfermedades autoinmunitarias, los corticoides (generalmente prednisona, 0,5-1,0 mg/kg/d v.o.) mejoran el recuento de neutrófilos sanguíneos. Esta mejoría puede mantenerse con terapia en días alternos.

El recuento normal de linfocitos en adultos es de 1.000-4.800/ml y en niños menores de 2 años de 3.000-9.500/ml. A la edad de 6 años, el límite inferior de la normalidad es 1.500/ml. Prácticamente el 65% de las células T sanguíneas son células T CD4⁺ (cooperadoras). La mayoría de los pacientes con linfocitopenia muestran una reducción en el número absoluto de células T, sobre todo en el número de células T CD4⁺. La cantidad media de células T CD4⁺ en la sangre de un adulto es de 1.100/ml (intervalo normal, 300-1.300/ml) y el promedio de células del otro subgrupo importante de células T, las células T CD8⁺ (supresoras), es de 600/ml (intervalo normal, 100-900/ml).

La linfocitopenia yatrógena se debe a quimioterapia citotóxica, radioterapia y administración de globulina antilinfocítica. El tratamiento prolongado de los pacientes psoriásicos con psoraleno y radiación ultravioleta puede destruir las células T. Los corticoides pueden provocar linfopenia al inducir destrucción celular.

Las enfermedades sistémicas que se asocian a autoinmunidad (p. ej., LES, AR, miastenia grave) pueden desencadenar linfocitopenia. Trastornos como la enteropatía pierdeproteínas también pueden provocar un agotamiento de los linfocitos.

Los pacientes linfocitopénicos padecen infecciones recidivantes, muestran a menudo respuestas inusuales frente a agentes infecciosos habitualmente benignos o desarrollan infecciones por microorganismos infrecuentes. Las neumonías por Pneumocystis carinii, citomegalovirus, sarampión o varicela sugieren la existencia de una posible inmunodeficiencia; no es raro que la neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea mortal. Estos pacientes también presentan una mayor incidencia de neoplasias y enfermedades autoinmunitarias y pueden tener ausencia o disminución de las amígdalas o los ganglios linfáticos, lo que indica inmunodeficiencia celular; alteraciones cutáneas, como alopecia, eccema, pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad hematológica, como palidez, petequias, ictericia o úlceras orales, así como adenopatías generalizadas y esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad por el VIH.

El 80% de los pacientes con inmunodeficiencia primaria también tienen deficiencia de anticuerpos, por lo que las pruebas de función de anticuerpos y la determinación de los niveles de inmunoglobulinas son apropiadas. Los pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes deben someterse a otras pruebas para detectar inmunodeficiencias, incluso aunque las pruebas de cribado iniciales hayan sido normales. Estas pruebas se describen con detalle en el capítulo 147. Los recuentos de neutrófilos muy disminuidos pueden indicar neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica, neutropenia crónica grave, insuficiencia medular y sustitución de la médula por una neoplasia o por otras células hematopoyéticas. El conocimiento de las características clínicas de las inmunodeficiencias permite una interpretación más racional de los hallazgos que se obtienen en las diferentes pruebas diagnósticas.

La linfocitopenia asociada a estrés, administración de corticoides, quimioterapia o radiación suele remitir tras la eliminación del agente o el factor etiológico. El tratamiento eficaz de la enfermedad subyacente que cursa con linfocitopenia (p. ej., enfermedades infecciosas, inflamatorias o neoplásicas) suele conducir al incremento del recuento leucocitario. La prevención y el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias se describen en el capítulo 147.

El tratamiento óptimo de los pacientes con enfermedad por el VIH requiere la identificación y el tratamiento de las infecciones activas en los individuos que presentan una inmunodeficiencia grave, la profilaxis primaria y secundaria para prevenir infecciones oportunistas nuevas o recidivantes y el tratamiento de la infección primaria por el VIH con el fin de enlentecer el deterioro inmunológico. El tratamiento farmacológico tiene como objetivo maximizar los beneficios clínicos, evitar o reducir al mínimo la toxicidad y mantener la comodidad y la función.