(Trastornos afectivos)

Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, típicamente recurrentes, donde se incluyen el trastorno unipolar (depresivo) y el bipolar (maníaco-depresivo). Consisten en alteraciones del humor con carácter infiltrativo, que se acompañan de disfunción psicomotriz y síntomas vegetativos.

Actualmente, en el diagnóstico de los trastornos del estado de ánimo hace énfasis en la depresión y la exaltación como elementos nucleares del humor, pero la ansiedad y la irritabilidad son igualmente frecuentes, lo que explica que siga siendo muy popular la expresión más amplia de «trastornos afectivos», antigua denominación oficial.

La tristeza y la alegría son parte de la vida cotidiana, que conviene diferenciar de la depresión y del júbilo morboso. La tristeza y la depresión normales son respuestas humanas universales ante la frustración, la decepción y otras situaciones adversas; dicha respuesta puede ser adaptativa, con un retraimiento que conserva intactos los recursos internos de la persona. La depresión transitoria (el estar «depre») puede darse como reacción frente a ciertos días de fiesta o aniversarios significativos, así como durante las dos primeras semanas después del parto. Este tipo de reacciones no son anormales, aunque las personas con tendencia a la depresión pueden venirse abajo en esas ocasiones.

El duelo normal, prototipo de la depresión reactiva, tiene lugar como respuesta a separaciones y pérdidas significativas (p. ej., muerte, separación matrimonial, desengaño amoroso, abandono del entorno familiar, emigración forzada o situación de catástrofe). La pena puede manifestarse por síntomas de ansiedad, como insomnio, inquietud e hiperactividad del sistema nervioso autónomo. Igual que otro tipo de situaciones adversas, las separaciones y las pérdidas generalmente no producen depresión clínica, salvo en personas predispuestas a padecer trastornos del estado de ánimo.

La exaltación, usualmente relacionada con el éxito y los logros, a veces se considera una defensa frente a la depresión o una negación del dolor por una pérdida (p. ej., una forma extraña de reacción de duelo en que la hiperactividad exaltada puede sustituir completamente a la pena que cabría esperar). En personas predispuestas a ello, tales reacciones pueden llevar a un estado de manía. Por el contrario, frente a acontecimientos positivos puede darse una depresión paradójica, quizás debido al aumento de responsabilidades asociadas a la nueva situación que hay que encarar solo.

Se llega al diagnóstico de depresión o manía cuando la tristeza o la alegría son notoriamente intensas y van más allá de lo que cabría esperar como efecto de un factor estresante de la vida o cuando una u otra surgen en ausencia de estímulo. Los síntomas y signos a menudo se agrupan en síndromes independientes que típicamente recurren una y otra vez o, con menor frecuencia, persisten sin remisión. La depresión y la manía clínicas, al revés que las reacciones emocionales normales, causan notable deterioro del funcionalismo físico, social y laboral.

En el 20% de las mujeres y el 12% de los hombres se da a lo largo de la vida algún episodio de trastorno del estado de ánimo que puede requerir atención especializada. Tales cuadros constituyen en su mayoría trastornos depresivos mayores y sus variantes. La incidencia de trastorno bipolar en la población general se calculaba antes que era menor del 2%, pero nuevos estudios la sitúan entre el 4 y el 5%. El número de mujeres afectadas por depresión es el doble que el de hombres, mientras que el trastorno bipolar se presenta por igual en ambos sexos; sin embargo, las formas depresivas predominan en las mujeres y las variantes maníacas en los hombres. El trastorno bipolar suele iniciarse hacia los 20 o 30 años; los trastornos unipolares lo hacen por término medio entre los 20 y los 40 años. Las personas nacidas en las dos décadas posteriores a la segunda guerra mundial presentan mayores tasas de depresión y suicidio, a menudo asociadas a cifras más elevadas de consumo abusivo de sustancias, que las nacidas antes de ese período. La pertenencia al sexo femenino es el principal riesgo demográfico para la depresión; factores como la clase social, el nivel cultural y la raza no se han vinculado claramente con la depresión. No obstante, el trastorno bipolar es algo más frecuente en las clases socioeconómicamente más altas. Los factores culturales parecen modificar las manifestaciones clínicas de los trastornos del estado de ánimo. Por ejemplo, en las clases socioeconómicas más bajas son más frecuentes los síntomas físicos, la preocupación, la tensión y la irritabilidad; igualmente, la rumiación culposa y los autorreproches son más característicos de la depresión en las culturas anglosajonas, mientras que la manía tiende a manifestarse de forma más florida en algunos países mediterráneos y africanos, así como entre los negros estadounidenses. En varones, se han ligado a mayores tasas de suicidio la presencia de factores económicos como el paro y los reveses económicos inesperados.

Los trastornos del estado de ánimo son las alteraciones psiquiátricas de mayor prevalencia, representando el 25% de los pacientes ingresados en instituciones públicas de salud mental, el 65% de los pacientes ambulatorios y una cifra tan elevada como el 10% de todos los pacientes vistos en la práctica médica no psiquiátrica.

Trastornos primarios del estado de ánimo. Hay una serie de factores que contribuyen a la aparición de estos trastornos: la herencia es el factor predisponente más importante. No se sabe a ciencia cierta la forma en que se heredan, pero puede que algunas formas de trastorno bipolar se deban a genes dominantes (autosómicos o ligados a X). Una hipótesis más difundida es la herencia poligénica como sustrato genético común en los trastornos bipolares y los trastornos unipolares recurrentes. Se ignora qué es lo heredado, pero se cree que la vía final común a todos los trastornos afectivos consiste en una alteración de la función limbo-diencefálica, aunque estudios recientes abogan también por la implicación de estructuras extrapiramidales subcorticales y sus conexiones prefrontales. Además, parece que existe una mala regulación de los neurotransmisores colinérgicos, catecolaminérgicos (noradrenalina y dopamina) y serotoninérgicos (5-HT). La herencia también puede aumentar las probabilidades de depresión por exposición de los niños a los efectos negativos de los trastornos afectivos de sus padres (p. ej., ruptura de la vinculación afectiva).

La pérdida de uno de los progenitores durante la infancia no aumenta el riesgo de que un individuo desarrolle un trastorno del estado de ánimo. Sin embargo, en el caso de que la persona llegue a hacer un cuadro de ese tipo, la depresión tiende más a aparecer en la juventud y a seguir una evolución crónica intermitente, dando lugar a un notable trastorno de la personalidad y a intentos de suicidio.

Los factores de estrés que pueden inducir episodios de alteración del estado de ánimo son tanto psicológicos como biológicos. Los episodios depresivos y maníacos suelen ir precedidos de acontecimientos vitales traumáticos, sobre todo separaciones; sin embargo, tales sucesos pueden ser en realidad manifestaciones prodrómicas de un trastorno afectivo más que su causa; así (p. ej., las personas afectivamente enfermas a menudo se alejan de sus seres queridos). El giro de la depresión a la manía suele anunciarse por una reducción del sueño durante 1 a 3 d, siendo posible inducirlo de forma experimental mediante deprivación del sueño, sobre todo del correspondiente a los movimientos rápidos de los ojos (REM). Al aplicar tratamiento con fármacos antidepresivos se produce también un cambio similar. Igualmente pueden inducir manía el consumo de estimulantes, la abstinencia de fármacos hipnótico-sedantes, los viajes transmeridianos y los cambios estacionales de la luz.

La depresión puede darse en cualquier tipo de personalidad, pero es más corriente en individuos con temperamento inclinado a la distimia o la ciclotimia. Es más probable que surja depresión unipolar en personas introvertidas y con tendencia a la ansiedad, a menudo carentes de la recursos sociales necesarios para adaptarse a las presiones propias de la vida y que tienen dificultades para recuperarse de un episodio depresivo. Por el contrario, las personas con trastornos bipolares suelen ser extrovertidas y ambiciosas, y a menudo combaten la depresión mediante la actividad.

El sexo femenino como factor de riesgo para padecer depresión suele explicarse por la presunta naturaleza más sociable de las mujeres, sus rasgos de dependencia y la indefensión para controlar el propio destino en una sociedad fundamentalmente masculina. No obstante, la vulnerabilidad biológica también tiene importancia. La presencia de dos cromosomas X es importante en los trastornos bipolares cuando hay dominancia ligada a X. En comparación con los hombres, las mujeres tienen niveles más altos de monoaminooxidasa (la enzima que metaboliza los neurotransmisores, considerada importante para el estado de ánimo). Por otro lado, en mujeres es más frecuente que se den alteraciones de la función tiroidea. Además, la mujer puede consumir anticonceptivos orales que contienen progesterona, de efecto depresor, e igualmente sufren cambios endocrinos premenstruales y posparto. Es más probable que las mujeres deprimidas correspondan al tipo de personalidad introvertida, melancólica e inhibida típica del trastorno unipolar, mientras que los hombres con depresión probablemente tendrán un tipo de personalidad más extrovertida y tendente a la acción, propia de los trastornos bipolares.

Trastornos secundarios del estado de ánimo. Con frecuencia, un trastorno del estado de ánimo surge asociado a otro trastorno no afectivo, a través de un mecanismo fisiológico, psicológico, o de ambos (v. tabla 189-1). Algunos trastornos, como la depresión por mixedema, se deben a factores fisicoquímicos, por lo que se los considera depresiones sintomáticas. Otros cuadros, como la depresión que acompaña a las enfermedades cardiopulmonares debilitantes, suelen explicarse como reacciones depresivas frente a la enfermedad subyacente. A menudo, ambos mecanismos se dan simultáneamente (p. ej., en pacientes aquejados de SIDA con disfunción cerebral y profunda tristeza). El trastorno bipolar rara vez se complica con otro trastorno psiquiátrico, de forma que cuando va precedido del consumo de alcohol u otras drogas es más probable que se trate de un intento del paciente de tratar los pródromos del trastorno.

Los hallazgos anteriores relativos a los trastornos no afectivos y las drogas que producen depresión sugieren que la patogenia de todas las formas de trastornos del ánimo constituye un continuum y que la distinción entre trastornos primarios y secundarios resulte arbitraria. Todos los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de trastorno afectivo deben ser tratados, al margen de si coexisten o no otros trastornos y sin importar si la depresión es comprensible a la luz de la enfermedad subyacente.

Entre los medicamentos prescritos para tratar los trastornos del estado de ánimo, los más utilizados para atentar contra la propia vida son la sobredosis de antidepresivos heterocíclicos o de litio (v. también tabla 307-3), a menudo mezclados con alcohol. La sobredosis de antidepresivos heterocíclicos induce un coma hiperactivo con atropinismo, siendo generalmente la causa de muerte una arritmia cardíaca o un estatus epilepticus. El tratamiento se orienta a lograr la estabilización cardíaca y cerebral; puesto que esos fármacos se unen a proteínas, la diuresis forzada y la hemodiálisis resultan útiles. En casos de sobredosis de litio puede salvarse la vida mediante diuresis forzada con cloruro de sodio o manitol, alcalinización de la orina y hemodiálisis. Los inhibidores de la monoaminooxidasa, que cada vez se prescriben menos, rara vez dan lugar a sobredosis. Los antidepresivos más recientes (p. ej., los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina, venlafaxina, nefazodona, mirtazapina y bupropion) parece que no suelen tener consecuencias fatales en caso de sobredosis, siendo ésta una de sus principales ventajas.

El diagnóstico se basa en el cuadro sintomático (v. tabla 189-2), la evolución, la historia familiar y, a veces, la inequívoca respuesta a la intervención somática. Deben excluirse posibles causas secundarias de tipo médico general o neurológico, especialmente pasados los 40 años.

No hay hallazgos de laboratorio patognomónicos de los trastornos del estado de ánimo. En medios académicos a veces se utilizan pruebas de disfunción límbico-diencefálica, como la prueba de estimulación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la prueba de supresión de dexametasona (PSD) y el EEG durante el sueño para registro de latencia de movimientos rápidos de los ojos (REM). No hay acuerdo al respecto de la sensibilidad y la especificidad diagnóstica de estas pruebas, que no son útiles como método de detección selectiva. El resultado negativo de una prueba no excluye la presencia de un trastorno depresivo, mientras que un resultado positivo es clínicamente más significativo.

El diagnóstico de depresión puede ser difícil cuando la forma de presentación es fundamentalmente con síntomas de ansiedad (v. tabla 189-3). En trastornos depresivos primarios son corrientes las preocupaciones excesivas, las crisis de angustia y las obsesiones, que desaparecen cuando el episodio depresivo remite. A la inversa, en los trastornos primarios de ansiedad, esos síntomas suelen fluctuar de manera irregular y la remisión del cuadro depresivo no los elimina. Los síntomas de ansiedad llamativa cuya primera presentación tiene lugar pasados los 40 años, indican con gran probabilidad un trastorno primario del estado de ánimo.

Depresión-ansiedad mixta (depresión ansiosa). Se trata de procesos en los que coexisten síntomas leves comunes a los trastornos de ansiedad y los trastornos del estado de ánimo. Estos cuadros suelen seguir una evolución crónica intermitente. Debido a la mayor gravedad de los trastornos depresivos y el riesgo de suicidio asociado, los pacientes deben ser tratados por su depresión. La presencia de obsesiones, angustia y fobias sociales con depresión e hipersomnia apunta hacia un trastorno bipolar II.

Los términos depresión enmascarada y equivalentes afectivos se usan frecuentemente para explicar síntomas físicos llamativos (p. ej., cefalea, fatiga o insomnio) o una alteración del comportamiento en la que el cambio del estado de ánimo es mínimo o no se da. Los equivalentes afectivos incluyen el acting out antisocial (sobre todo en niños y adolescentes), la exposición a peligros o el juego de forma impulsiva, el dolor crónico, la hipocondría, los estados de ansiedad y los denominados trastornos psicosomáticos. Sin un núcleo de síntomas afectivos, el diagnóstico de un trastorno del estado de ánimo no resulta acertado, salvo que haya habido episodios afectivos anteriores y el historial familiar incluya trastornos del humor. Puesto que el diagnóstico puede ser difícil de hacer, a menudo se realizan ensayos terapéuticos con antidepresivos y/o estabilizadores del estado de ánimo.

También resulta difícil el diagnóstico diferencial entre los trastornos del estado de ánimo y los trastornos de personalidad graves (p. ej., personalidad borderline), especialmente cuando la evolución de aquéllos es de tipo crónico intermitente (p. ej., la distimia, la ciclotimia o el trastorno bipolar II). Una evolución anterior con manifestaciones afectivas, sobre todo de tipo bifásico, y una historia familiar de trastornos del estado de ánimo apoyan el diagnóstico de esta última entidad. En pacientes con trastorno de personalidad borderline y los que padecen un trastorno del estado de ánimo puede haber datos de laboratorio similares (sobre todo latencia de REM y estimulación de TRH), lo que cabría interpretar como que ambos procesos están asociados o que esas pruebas de laboratorio no son útiles para el diagnóstico diferencial. Algunos expertos opinan que por lo menos algunas formas de trastorno de personalidad borderline representan una variante de trastorno del estado de ánimo, pero hay controversia al respecto de este planteamiento. En el caso de pacientes jóvenes con una evolución tempestuosa e impulsiva que puede culminar en un serio intento de suicidio, se recomienda probar un tratamiento con fármacos timolépticos y estabilizadores del estado de ánimo, bajo la supervisión de un experto y en un entorno controlado, ya sea un hospital o una clínica de reposo.

(Trastorno unipolar)

En su forma de síndrome integral, la depresión clínica se manifiesta como trastorno depresivo mayor, con una evolución episódica y grados variables de manifestaciones residuales entre episodios.

El estado de ánimo típico es deprimido, irritable y/o ansioso. El paciente puede mostrar un aspecto patético, con el ceño fruncido, las comisuras de los labios hacia abajo, postura alicaída, evitando mirar a los ojos y hablando con monosílabos o callado. El estado de ánimo enfermizo se acompaña de preocupaciones con culpa, ideas de autodenigración, disminución de la capacidad para concentrarse, indecisión, pérdida de interés por las actividades habituales, retraimiento social, desesperanza, desesperación y pensamientos recurrentes de muerte y suicidio; también son frecuentes las alteraciones del sueño. En algunos casos, la profundidad del estado de ánimo alterado es tal que el paciente no puede llorar y se queja de imposibilidad para expresar las emociones, incluyendo pena, alegría y placer, además de un sentimiento de que el mundo se ha vuelto descolorido, desvitalizado y mortecino. Para estos pacientes, ser capaz de volver a llorar representa un signo de mejoría.

La melancolía (antes denominada depresión endógena) constituye un cuadro clínico cualitativamente distinto, caracterizado por una notable lentitud (de pensamiento y actividad) o agitación psicomotriz (p. ej., inquietud, retorcerse las manos, habla atropellada), pérdida de peso, culpabilidad irracional y pérdida de la capacidad para experimentar placer. El estado de ánimo y la actividad varían a lo largo del día, con su punto más bajo por la mañana. La mayoría de los pacientes melancólicos se quejan de que tienen dificultad para conciliar el sueño, se despiertan muchas veces y sufren insomnio a mitad de la noche o por la mañana muy temprano. El deseo sexual a menudo falta o está reducido. Puede haber amenorrea. La anorexia y la pérdida de peso pueden conducir a emaciación y alteraciones secundarias del equilibrio hidroelectrolítico.

Algunos expertos consideran las manifestaciones psicóticas, que se dan en el 15% de los pacientes melancólicos, el sello distintivo de un subtipo depresivo psicótico o delirante. Así, el paciente puede tener el delirio de haber cometido pecados o crímenes imperdonables; voces alucinatorias le acusan de delitos diversos o le condenan a muerte. Las alucinaciones visuales (p. ej., de ataúdes o de familiares fallecidos) se dan, pero son infrecuentes. Los sentimientos de inseguridad e inutilidad pueden llevar a algunos pacientes a creerse observados o perseguidos. En otros casos, el individuo piensa que padece una enfermedad incurable o vergonzante (p. ej., cáncer o una enfermedad de transmisión sexual) y que está contaminando a otras personas. Muy raramente, una persona con depresión psicótica puede llegar a matar a miembros de su familia, niños incluidos, para «salvarles» de una futura desgracia, y a continuación se suicida. Los resultados de la prueba de supresión de dexametasona son claramente positivos en pacientes con depresión psicótica.

En la depresión atípica los signos vegetativos dominan el cuadro clínico, incluyendo síntomas de ansiedad y fobia, empeoramiento nocturno, insomnio inicial, hipersomnia que a menudo se extiende a lo largo del día e hiperfagia con ganancia de peso. Al revés que los pacientes con melancolía, los que presentan depresión atípica muestran un estado de ánimo colorista ante posibles acontecimientos positivos, pero a menudo se derrumban ante las menores adversidades, cayendo en una depresión paralizante. La depresión atípica y los trastornos bipolares II se solapan considerablemente.

El diagnóstico de depresión clínica acostumbra a ser sencillo, aunque detectar síntomas de poca intensidad puede resultar más difícil. Por ejemplo, en el trastorno depresivo mayor con recuperación incompleta, los síntomas depresivos clásicos ceden paso a preocupaciones hipocondríacas agudas o crónicas, irritabilidad y mal humor, así como a problemas interpersonales en la vida conyugal. En otro tipo de pacientes, aquejados de depresión enmascarada, ésta no se experimenta conscientemente, sino que el individuo se lamenta de estar físicamente enfermo y se cubre con una máscara defensiva de aparente jovialidad (depresión sonriente). En otros casos, surgen quejas de fatiga, dolores de diverso tipo, miedo a las calamidades y temor de volverse loco. La latencia de REM está acortada en este tipo de pacientes, lo que apoya la naturaleza afectiva de la presentación clínica.

El diagnóstico se basa en el conjunto de síntomas y signos antes descritos, que conviene descartar en todos los pacientes, sobre todo en los que dicen no necesitar tratamiento o se niegan a colaborar para realizar pruebas diagnósticas o terapéuticas.

Principios generales. La mayoría de los pacientes con depresión pueden ser tratados en régimen ambulatorio. El tratamiento de elección para la depresión de moderada a grave es la farmacoterapia, incluida en el contexto de la terapia de apoyo y la psicoeducación (v. más adelante); las depresiones más leves pueden tratarse con psicoterapia. Siempre hay que preguntar al paciente, con delicadeza y tacto, sobre posibles ideaciones, planes o actos suicidas; hay que tomar en serio cualquier comunicación en ese sentido.

Al principio el médico ve a los pacientes con depresión una vez a la semana o cada quince días, a fin de proporcionarles apoyo e información sobre su enfermedad y poder evaluar la evolución. En la fase inicial del tratamiento puede ser útil mantener además contacto telefónico con el paciente y la familia. Muchas personas se sienten avergonzadas y desmoralizadas por padecer una enfermedad mental, de forma que conviene decir al paciente, a su familia y al jefe del paciente (si es oportuno y siempre con autorización de éste) que en la mayoría de los casos la depresión es una enfermedad autolimitada y con un buen pronóstico. Para algunos pacientes el diagnóstico de depresión puede ser inaceptable, de forma que el médico deberá tranquilizarles explicándoles que ésta no implica un defecto de carácter, dando alguna explicación sobre las alteraciones biológicas propias del cuadro. A los pacientes preocupados por la necesidad de «tomar pastillas» se les puede tranquilizar diciéndoles que los antidepresivos no crean hábito. Avisar que la evolución puede ser fluctuante hasta llegar a la recuperación contribuye a disminuir la desmoralización del paciente y a garantizar el cumplimiento del tratamiento. La farmacoterapia debe continuarse por lo menos tanto tiempo como la duración natural de un episodio depresivo (es decir, 6 meses).

Puede ser útil dar consejos específicos a los pacientes, entre otras cosas sugerir que se mantengan lo más activos posible, pero sin proponerse objetivos inalcanzables, intentar estar en compañía de otras personas, no culpabilizarse a sí mismos por estar deprimidos y recordar que los pensamientos oscuros forman parte de la enfermedad y acabarán por irse solos. A las personas significativas del entorno del paciente conviene decirles que la depresión es una enfermedad seria que requiere tratamiento, aclarar que un paciente deprimido no es un vago y que la pérdida de la pareja o del empleo a menudo es el resultado, no la causa, de la depresión; también puede ser útil explicar que la religión puede aportar tranquilidad, pero no cura, que el ejercicio no es un tratamiento específicamente indicado para la depresión y que las vacaciones pueden empeorar el cuadro.

Antidepresivos. Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) incluyen los siguientes fármacos: fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina (v. tabla 189-6).

Los principios que a continuación se exponen ayudan a comprender de qué forma actúan los IRSS y otros antidepresivos nuevos sobre el sistema de la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]). El bloqueo presináptico de la 5-HT da lugar a más 5-HT para estimular muchos receptores postsinápticos. La estimulación de los receptores 5-HT₁ tiene efectos antidepresivos y ansiolíticos. La estimulación de los receptores 5-HT₂ produce nerviosismo, insomnio y disfunciones sexuales, mientras que el bloqueo alivia la depresión. La estimulación de los receptores 5-HT₃ da lugar a náuseas y cefalea, pero el bloqueo revierte las náuseas.

Al evitar la recaptación presináptica de 5-HT, los IRSS conducen en última instancia a una función más eficaz de la 5-HT a nivel central. Estos fármacos carecen de efectos anticolinérgicos, adrenolíticos y sobre la conducción cardíaca. Los IRSS son selectivos del sistema 5-HT, pero inespecíficos en sus acciones sobre los diversos tipos de receptores 5-HT. Así pues, mientras la estimulación 5-HT₁ produce efectos ansiolítico y antidepresivo, la estimulación 5-HT₂ y 5-HT₃ da lugar a los efectos secundarios habituales de los IRSS: náuseas, ansiedad, insomnio, cefalea, inquietud y disfunción sexual. De forma que, paradójicamente, los IRSS son capaces tanto de aliviar como de causar ansiedad. Durante los primeros meses puede producirse anorexia, sobre todo con la fluoxetina, pero la consiguiente pérdida de peso puede estar indicada en los pacientes bulímicos o con sobrepeso. La sedación es mínima o nula, aunque en algunos casos puede darse somnolencia diurna durante las primeras semanas de tratamiento. En el 3 al 4% de los pacientes puede ser necesario interrumpir el tratamiento debido a la agitación. Raramente se produce acatisia (¿debido a la débil actividad dopaminérgica?). Los efectos secundarios más habituales son sexuales (p. ej., disminución de la libido y dificultad orgásmica), manifestándose hasta en un tercio de los pacientes; algunas personas los aceptan como el precio a pagar por el alivio de la depresión, pero 1 de cada 10 solicita o necesita cambiar a otro tipo de antidepresivo. Otros posibles efectos secundarios son la diarrea y el dolor de cabeza. Las interacciones medicamentosas con los IRSS son infrecuentes. Estos fármacos son seguros en caso de sobredosis, tienen un amplio margen terapéutico y son relativamente fáciles de administrar, ya que casi no necesitan ajuste de dosis (salvo en el caso de la fluvoxamina). La eficacia de estos medicamentos ha contribuido a la amplia aceptación del tratamiento antidepresivo por los pacientes.

Los IRSS también están indicados en los trastornos asociados con depresión en que los antidepresivos heterocíclicos no resultan tan eficaces, como ocurre en el trastorno distímico, la depresión atípica, la estacional, el trastorno obsesivo-compulsivo, las fobias sociales, la bulimia, el síndrome premenstrual y, posiblemente, el trastorno de personalidad borderline.

La nefazodona, que fundamentalmente bloquea los receptores 5-HT₂, también inhibe la recaptación de 5-HT y de noradrenalina, produciendo un efecto antidepresivo y ansiolítico sin disfunción sexual; además las náuseas dejan de ser problema, ya que la nefazodona también bloquea los receptores 5-HT₃. Al contrario que la mayoría de los antidepresivos, la nefazodona no suprime el sueño REM, de forma que induce un descanso reparador. No obstante, en asociación con terfenadina o astemizol pueden producirse graves arritmias cardíacas.

La trazodona, un antidepresivo de la familia de la nefazodona, actúa como bloqueante de los receptores 5-HT₂, pero no inhibe la recaptación presináptica de 5-HT. Puede producir priapismo (en 1 de cada 1.000 casos), que no se ha registrado con nefazodona. Al revés que ésta, la trazodona es un bloqueante de los receptores noradrenérgicos a1 y produce hipotensión postural. Tiene un efecto sumamente sedante, por lo que su empleo en dosis antidepresivas (>400 mg/d) es limitado; más a menudo se usa en dosis pequeñas (de 50 a 100 mg al acostarse) para combatir el insomnio producido por los IRSS.

La mirtazapina bloquea los autorreceptores A₂-adrenérgicos, así como los receptores 5-HT₂ y 5-HT₃. El resultado de ello es una actividad serotoninérgica más eficaz, sin disfunción sexual ni náuseas. Carece de efectos secundarios sobre la función cardíaca, interactúa mínimamente con las enzimas hepáticas encargadas de metabolizar los medicamentos y suele tolerarse bien, salvo por la sedación y la ganancia de peso debidas al bloqueo de H1 (histamina).

Los antidepresivos heterocíclicos, el tratamiento estándar de la depresión hasta 1990, incluyen los antidepresivos tricíclicos (las aminas terciarias amitriptilina e imipramina y sus metabolitos, nortriptilina y desipramina), los tricíclicos modificados y los tetracíclicos. En administración aguda estos fármacos aumentan fundamentalmente la disponibilidad de noreadrenalina y, en cierto grado, de 5-HT, al bloquear la recaptación en la hendidura sináptica. La administración crónica regula a la baja los receptores B₁-adrenérgicos en la membrana postsináptica: una posible vía final para explicar su actividad antidepresiva. Al igual que los IRSS, los antidepresivos heterocíclicos son eficaces en el 65% de los pacientes con depresión clínica. Algunos expertos opinan que estos fármacos superan ligeramente a los IRSS en el tratamiento de pacientes con melancolía y de pacientes hospitalizados por depresión, pero los datos al respecto son equívocos.

Los efectos secundarios más habituales de los antidepresivos heterocíclicos derivan de su acción bloqueante de los receptores muscarínicos y de los a1-adrenolíticos; en consecuencia, la mayoría de estos fármacos están contraindicados en pacientes con cardiopatías. De hecho, incluso dosis pequeñas pueden causar taquicardia y efectos similares a los de la quinidina sobre la conducción cardíaca. La desipramina puede producir graves arritmias en niños. Debido a que los antidepresivos heterocíclicos pueden causar hipotensión postural, están contraindicados en pacientes con osteoporosis, arterioesclerosis cerebral o cardiopatía isquémica. Otros posibles efectos secundarios consisten en visión borrosa, xerostomía, taquicardia, estreñimiento y tenesmo vesical (menos con los antidepresivos tricíclicos de amina secundaria). Dependiendo de la conveniencia o no de inducir y mantener el sueño, la sedación puede considerarse un efecto secundario o una utilidad; este efecto se debe en gran medida al bloqueo 5-HT₂ y H1. En algunos pacientes se produce una excesiva ganancia de peso. Los antidepresivos heterocíclicos, salvo la amoxapina, no bloquean de forma apreciable los receptores D2 (dopaminérgicos). En pacientes ancianos con enfermedades orgánicas cerebrales es especialmente probable que estos fármacos induzcan toxicidad con alteración del comportamiento (excitación, confusión, alucinaciones o hipersedación). Todos los antidepresivos heterocíclicos, en particular la maprotilina y la clomipramina, hacen que descienda el umbral de las convulsiones.

La venlafaxina tiene un mecanismo de acción doble, sobre la 5-HT y la noradrenalina, igual que los antidepresivos tricíclicos, pero sus efectos secundarios son más benignos, aproximándose a los producidos por los IRSS; el problema principal son las náuseas durante las dos primeras semanas. Cuando se aumenta la dosis lentamente (empezando con incrementos de 37,5 mg/d), la venlafaxina se tolera bien, sobre todo si se utiliza en forma de liberación lenta. Este fármaco en ocasiones puede actuar más deprisa que otros antidepresivos (en menos de 1 sem). Es recomendable controlar la presión sanguínea, ya que la presión arterial diastólica aumenta en el 3 al 5% de los pacientes con dosis mayores de 225 mg/d. La venlafaxina tiene ciertas ventajas sobre los IRSS: parece ser más eficaz en pacientes con depresión grave o refractaria y plantea pocos riesgos cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos, ya que no se une mucho a proteínas y prácticamente no interactúa con las enzimas hepáticas encargadas del metabolismo de los fármacos.

El bupropion carece de actividad sobre el sistema 5-HT. Por mecanismos poco aclarados influye favorablemente en la función catecolaminérgica, dopaminérgica y noradrenérgica. Es un fármaco relativamente libre de efectos cíclicos en la depresión bipolar. Puede ayudar a los pacientes deprimidos que simultáneamente presentan trastorno de hiperactividad con déficit de atención o dependencia de la cocaína, así como a quienes están intentando dejar de fumar. El bupropion no produce efectos sobre el sistema cardiovascular, pero puede inducir convulsiones (en el 0,4% de los pacientes con dosis mayores de 450 mg/d); ese riesgo aumenta en pacientes con bulimia. No produce efectos secundarios de tipo sexual e interactúa muy poco con otros medicamentos. Uno de sus efectos adversos más corrientes es la agitación, considerablemente atenuada cuando se administra en forma de liberación lenta, presentación del fármaco que lo hace más tolerable.

Los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) inhiben la desaminación oxidativa de los tres tipos de aminas biógenas (noradrenalina, dopamina y 5-HT) y de otras feniletilaminas. Los IMAO tienen un efecto escaso o nulo sobre el estado de ánimo normal y generalmente son seguros ante un posible consumo abusivo, aunque la tranilcipromina tiene algún efecto directo de tipo anfetamínico. El mayor valor de estos fármacos radica en su eficacia cuando otros antidepresivos han fracasado. También están indicados en la depresión atípica.

Los IMAO comercializados actualmente como antidepresivos en Estados Unidos (p. ej., fenelzina, tranilcipromina) son irreversibles y no selectivos (inhiben la MAO-A y la MAO-B). Pueden producir crisis hipertensivas cuando se ingieren simultáneamente con fármacos simpaticomiméticos o con alimentos que contengan tiramina. Este efecto se denomina «reacción al queso», porque los quesos curados tienen un alto contenido en tiramina. Por esto los IMAO se usan poco actualmente. Los IMAO más selectivos y reversibles (p. ej., moclobemida y befloxatona, que inhiben la MAO-A), que casi no producen las citadas interacciones, todavía no están disponibles en Estados Unidos.

Para prevenir las crisis hipertensivas por IMAO, el paciente debe evitar los fármacos simpaticomiméticos (incluyendo la fenilpropanolamina y el dextromorfano, que se encuentran en muchos descongestivos nasales y jarabes para suprimir la tos), la reserpina y la meperidina, así como la cerveza de malta, el vino Chianti, el jerez, los licores y las frutas y otros alimentos maduros, por su contenido en tiramina o dopamina (p. ej., plátanos, habas, extractos de levadura, higos y pasas envasados, yogur, queso, nata agria, salsa de soja, arenque encurtido, caviar, hígado y carnes maceradas).

Las crisis hipertensivas, con cifras de presión arterial que pueden llegar a 240/140 mm Hg, se manifiestan por intensas cefaleas pulsátiles. Conviene que el paciente lleve consigo pastillas de clorpromazina de 25 mg y tome 1 o 2 por v.o. tan pronto como aparezcan signos de reacción, a la vez que se dirige al centro de urgencias más cercano. A veces se receta nifedipino sublingual en dosis de 10 a 20 mg para tratar las crisis hipertensivas, pero la clorpromazina es más segura y calma al paciente; de hecho, a menudo ya se ha conseguido reducir la presión arterial cuando la persona llega al servicio de urgencias.

Una crisis hipertensiva es peligrosa, pero relativamente infrecuente. Son más corrientes los problemas de hipotensión postural y de ligero mareo. Los IMAO pueden beneficiar a los pacientes deprimidos que además presentan hipertensión leve, al actuar tanto sobre el cuadro psíquico como sobre la presión arterial. También son útiles en pacientes tratados con litio, en los que generalmente están contraindicados los diuréticos. Entre los efectos secundarios habituales de los IMAO se cuentan: las dificultades de la erección (menos frecuentes con tranilcipromina), la ansiedad, las náuseas, los vértigos, el insomnio, el edema maleolar y la ganancia de peso. El riesgo de cardiotoxicidad y efectos secundarios anticolinérgicos es mínimo. Con los IMAO que actualmente se utilizan es rara la hepatotoxicidad (razón por la que se retiró el primer IMAO, iproniazid).

Los IMAO no deben usarse en combinación con otro tipo de antidepresivos y antes de cambiar a otro fármaco deben dejarse pasar por lo menos 2 sem (5 sem en el caso de la fluotexina, que tiene una vida media larga). Los IMAO utilizados conjuntamente con antidepresivos que influyen sobre el sistema de la 5-HT (p. ej., IRSS y nefazodona) pueden producir un síndrome consistente en hipertermia maligna, desfallecimiento muscular, insuficiencia renal, convulsiones y, finalmente, muerte. Los pacientes en tratamiento con IMAO que, por una u otra razón, necesiten antiasmáticos, antialérgicos y anestésicos locales o generales deben ser tratados por el psiquiatra y también por un internista, dentista o anestesista que tengan experiencia en neuropsicofarmacología.

Los pacientes ancianos con ligera depresión y astenia persistentes consecutivas a cirugía o a una enfermedad infecciosa prolongada pueden mejorar con 5 mg de metilfenidato una o dos veces al día.

Pautas del tratamiento antidepresivo en distintos tipos de depresión. La forma en que haya respondido anteriormente el paciente o un miembro de su familia a un determinado antidepresivo, guiará la elección del fármaco. Si no hubo experiencia previa, lo mejor es empezar con un IRSS, por ser de administración fácil y segura. Todos los IRSS son igual de eficaces en la mayor parte de los casos de depresión, pero algunos médicos utilizan la fluoxetina con pacientes letárgicos y la fluvoxamina y la paroxetina con los más ansiosos, mientras que la sertralina es eficaz para ambos tipos. El insomnio como efecto secundario corriente de los IRSS se trata reduciendo la dosis o añadiendo una dosis pequeña de otro antidepresivo heterocíclico sedante. Las náuseas y la diarrea que pueden surgir al principio del tratamiento con IRSS acaban por tolerarse; sin embargo, las cefaleas pulsátiles no siempre ceden, lo que puede obligar a interrumpir el tratamiento. Siempre hay que suprimir el tratamiento con IRSS en caso de agitación (más frecuente con fluoxetina). Cuando se produce disminución de la libido, impotencia o anorgasmia, es recomendable reducir la dosis de IRSS o puede ser útil dejar pasar un fin de semana sin tratamiento, aunque en muchos casos hace falta cambiar a otro tipo de antidepresivo.

La nefazodona es especialmente eficaz en pacientes con ansiedad e insomnio y carece de efectos secundarios de tipo sexual. El bupropion y la mirtazapina tampoco tienen esos efectos. La fluoxetina y el bupropion son mejores en pacientes que tienden a ganar peso durante la depresión, mientras que quienes han tenido una pérdida de peso llamativa pueden beneficiarse con la mirtazapina.

Si se administra la dosis completa en el momento de irse a la cama los hipnóticos suelen ser innecesarios, además se reducen los efectos secundarios durante el día y se mejora el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (v. tabla 189-6). Los IRSS deben administrarse por la mañana, vista su tendencia a resultar estimulantes en muchos pacientes. En cambio, los IMAO y el bupropion suelen darse en dos dosis diarias (mañana y comienzo de la tarde) para evitar una excesiva estimulación. La nefazodona y la venlafaxina, debido a sus vidas medias cortas, es preferible administrarlas en dos tomas (por la mañana y al acostarse), aunque en muchos pacientes es factible una sola toma al día.

Con la mayor parte de los antidepresivos, la respuesta terapéutica suele ocurrir en el plazo de 2 a 3 sem (algunas veces tarda tan poco como 4 d o se retrasa tanto como 5 a 8 sem). De 4 a 6 meses después de la respuesta se reduce la dosis a 2/3 de la dosis terapéutica eficaz, luego se va disminuyendo gradualmente a lo largo de 2-3 meses hasta la supresión. Hay que procurar no hacer una interrupción brusca del tratamiento antidepresivo para evitar un posible rebote colinérgico (con pesadillas, náuseas y cólicos) en el caso de los antidepresivos heterocíclicos y los síntomas de abstinencia (p. ej., vértigo, parestesias y sueños vívidos) propios de los IRSS; en cualquier caso, dichos síntomas son menos frecuentes con la fluoxetina. En los cuadros de depresión muy recurrente, grave o crónica, debe seguirse con la dosis aguda como dosis de mantenimiento.

Para pacientes ancianos suelen ser preferibles los tipos más recientes de antidepresivos, ya que los heterocíclicos pueden resultar cardiotóxicos, agravar el glaucoma de ángulo cerrado y la hipertrofia prostática y producir confusión. Sin embargo, los efectos anticolinérgicos de las dosis pequeñas de antidepresivos heterocíclicos a veces pueden ser útiles en pacientes deprimidos con síntomas de colon irritable, sintomatología dolorosa notable (incluso migrañas) o dolor neuropático debido a diabetes; de hecho, tales antidepresivos permiten disminuir la dosis de analgésicos o incluso prescindir de ellos. No obstante, es mejor evitar en los ancianos los antidepresivos con mayor efecto anticolinérgico (amitriptilina y doxepina). De los anticolinérgicos más nuevos, la venlafaxina no tiene interacciones negativas con casi ningún otro medicamento y puede utilizarse para aliviar el dolor.

Los pacientes deprimidos con ansiedad generalizada (es decir, preocupaciones, tensión, molestias gastrointestinales) responden bien, pero lentamente (pueden pasar hasta más de 3 meses), a los heterocíclicos sedantes (amitriptilina, imipramina y doxepina) y a los antidepresivos más recientes (nefazodona, paroxetina y mirtazapina); por su parte, la buspirona, en dosis de 10 a 30 mg dos veces al día, parece ir bien solamente en pacientes que nunca antes tomaron benzodiacepinas.

Cuando las crisis de angustia son prominentes, la respuesta a los antidepresivos heterocíclicos puede ser subóptima y quizás convenga añadir una benzodiacepina durante 1 a 3 sem (p. ej., de 1 a 2 mg v.o. de lorazepam 2-3/d). Algunos expertos defienden que el alprazolam, una benzodiacepina con estructura de anillo tricíclico, en dosis de 0,5 a 4 mg 2/d v.o., puede ser una monoterapia eficaz para controlar tanto la ansiedad como la depresión. Debido a la potencial dependencia de las benzodiacepinas, los IRSS con menores propiedades estimulantes (p. ej., paroxetina, fluvoxamina y sertralina) son preferibles para los pacientes con angustia y depresión. El IMAO fenelcina (hasta 75 mg/d), administrado con las oportunas precauciones dietéticas y medicamentosas, probablemente sea el fármaco más confiable en pacientes con síntomas de angustia y ansiedad fóbica, así como para anular los signos vegetativos. Los pacientes con pronunciados rasgos obsesivo-compulsivos pueden beneficiarse del tratamiento con IRSS o con clomipramina.

Depresión refractaria. Cuando un IRSS resulta ineficaz puede sustituirse por otro, pero es probable que sea más útil un antidepresivo de otro tipo farmacológico (p. ej., venlafaxina o bupropion). La tranilcipromina a dosis altas (de 20 a 30 mg 2/d v.o.) a menudo resulta eficaz en la depresión refractaria a tratamientos con otros antidepresivos; debe administrarla un médico experimentado en el uso de IMAO. La terapia por electrochoque es el tratamiento más eficaz en la depresión grave refractaria a los fármacos. En los casos refractarios, el apoyo psicológico al paciente y a sus familiares reviste especial importancia.

Las estrategias de aumento (combinación) se usan habitualmente. Así, de 25 a 50 µg/d de liotironina potencian la respuesta a los antidepresivos tricíclicos en mujeres con índice tiroideo en los límites (p. ej., nivel basal alto de hormona estimulante del tiroides, aumento de la respuesta de la TSH frente a la TRH), pero este sistema puede no funcionar cuando el trastorno es exclusivamente unipolar. Es más segura una combinación de litio con antidepresivos en pacientes deprimidos con temperamento hipertímico (impulsivos, ambiciosos, orientados a un objetivo) o en presencia de antecedentes familiares de trastorno bipolar. Otras estrategias terapéuticas posibles son: combinar un fármaco serotoninérgico (p. ej., un IRSS en dosis media) y un antidepresivo con propiedades noradrenérgicas (p. ej., de 50 a 75 mg/d de desipramina); o bien utilizar dosis altas de venlafaxina, que aúna ambas propiedades, o combinar un antidepresivo tricíclico sedante (p. ej., de 75 a 100 mg de amitriptilina al acostarse) con un IMAO (p. ej., de 30 a 45 mg de fenelzina por la mañana) y, por último, combinar un IMAO y un estimulante (p. ej., dextroanfetamina, metilfenidato). Las dos últimas pautas citadas sólo debe aplicarlas un especialista en trastornos del estado de ánimo, ya que en manos inexpertas pueden surgir problemas de seguridad y eficacia. Se cree que el pindolol, un bloqueante de los receptores b-adrenérgicos, potencia la acción de los IRSS y de la nefazodona actuando sobre los receptores 5-HT_1A, pero este paradigma experimental no se ha comprobado fehacientemente.

Hospitalización. Las ideas suicidas persistentes (sobre todo si falta apoyo familiar), así como la presencia de estupor, depresión agitada-delirante, debilidad física y enfermedad cardiovascular grave concomitante, requieren hospitalización y, a menudo, terapia por electrochoque. La depresión con carácter suicida grave, agitada o retardada durante el embarazo se trata mejor con terapia por electrochoque. La respuesta a 6-10 sesiones suele ser espectacular y puede llegar a salvar la vida. En la depresión psicótica que no llega a una situación urgente puede administrarse una dosis máxima de venlafaxina o un antidepresivo heterocíclico (p. ej., nortriptilina) durante 3 a 6 sem; de ser necesario puede añadirse un antipsicótico (p. ej., tiotixeno, hasta 20 mg/d i.m. o v.o. en 2 o 3 dosis). Para disminuir el riesgo de discinesia tardía el médico debe administrar el antipsicótico en la dosis eficaz más baja e interrumpir el tratamiento tan pronto como sea posible. Los antipsicóticos atípicos (p. ej., de 4 a 8 mg/d de risperidona u olanzapina hasta 10 mg/d) parecen carecer de ese efecto secundario y cada vez se usan más. En pacientes hospitalarios tratados con antidepresivos y terapia por electrochoque, tras el alta suele ser necesario continuar el tratamiento farmacológico en régimen ambulatorio durante 6 a 12 meses (hasta 2 años en pacientes mayores de 50 años) para prevenir las recaídas.

Tratamiento de mantenimiento. El tratamiento de una depresión recurrente es el mismo que en un episodio aislado. Las recidivas se producen en el 80% de los pacientes, que deben recibir tratamiento antidepresivo de larga duración (posiblemente el resto de su vida). La dosis suele ajustarse según el estado de ánimo y los efectos secundarios; sin embargo, en la mayoría de los pacientes, las recidivas se previenen mejor manteniendo la dosis terapéutica completa. No hay pruebas definitivas de que los antidepresivos tengan efectos teratógenos. Cuando una mujer embarazada gravemente deprimida requiere tratamiento de mantenimiento puede administrársele un antidepresivo, pero siempre bajo la cuidadosa vigilancia del obstetra.

Los pacientes con antecedentes familiares de trastorno bipolar deben ser observados por si surgiera hipomanía; en estos pacientes probablemente es eficaz el tratamiento de mantenimiento con carbonato de litio. Incluso con el tratamiento más riguroso pueden producirse recaídas, de modo que hay que hacer el seguimiento del paciente al menos cada 2 a 3 meses.

Psicoterapia. La terapia de apoyo y la información psicoeducativa, en forma de psicoterapias específicamente dirigidas a la depresión, suelen bastar para mejorar el tratamiento farmacológico. En las formas leves de depresión, son eficaces la psicoterapia individual breve (centrada en lo interpersonal) o la terapia cognitivo-conductual (individual o de grupo) sola. Estas terapias son más útiles una vez que ya se ha logrado controlar los signos de melancolía con fármacos antidepresivos; el objetivo es mejorar los recursos para desenvolverse y aumentar la mejoría conseguida con la medicación, mediante el apoyo y la guía, la supresión de distorsiones cognitivas que impiden la adaptación y alentando al paciente a reanudar gradualmente sus actividades sociales y laborales. La terapia de pareja contribuye a disminuir las tensiones y la falta de armonía conyugales. La psicoterapia prolongada es innecesaria, salvo en pacientes con conflictos interpersonales de larga duración en muchas áreas de funcionamiento o que no responden a la terapia breve.

El tratamiento de elección son los IRSS. Los antidepresivos tricíclicos de amina secundaria, especialmente la desipramina, también son eficaces pero más difíciles de usar, ya que la dosis debe ser alta y los efectos secundarios comprometen el cumplimiento de la pauta por el paciente. Cuando el individuo tiene antecedentes familiares de trastorno bipolar a menudo es eficaz el litio solo o bien con desipramina o bupropion. Puede merecer la pena hacer un ensayo con tranilcipromina; respecto a la moclobemida, un IMAO reversible no comercializado en Estados Unidos, hay informes que la presentan como eficaz y carente de las problemáticas interacciones dietéticas y medicamentosas de los IMAO clásicos. El antipsicótico amisulprida, un agonista de la dopamina que no se encuentra en Estados Unidos, es eficaz en dosis bajas (de 25 a 50 mg/d); el antipsicótico trifluoperazina, en dosis de 1 mg/d, es casi equivalente y puede usarse en casos refractarios de distimia grave, pero solamente si el beneficio esperable compensa el riesgo de discinesia tardía cuando se consume por tiempo prolongado.

En estos pacientes es importante el consejo profesional, ya que muchas personas distímicas son especialmente aptas para trabajos que requieren dedicación y prestar atención concienzuda a los detalles. La psicoterapia interpersonal y la cognitivo-conductual, que funcionan mejor combinadas con tratamiento farmacológico, se usan cada vez más para combatir la inercia y el derrotismo propio de estos pacientes.

Entre episodios, los pacientes con trastorno bipolar muestran un estado de ánimo depresivo y, a veces, actividad con un alto grado de energía; por otro lado, el bloqueo del funcionamiento de la persona a nivel social y de desarrollo es más corriente que en el trastorno unipolar. En el trastorno bipolar los episodios son más cortos (de 3 a 6 meses), la edad de comienzo más temprana, la forma de inicio de los episodios más abrupta y los ciclos (período de tiempo desde el comienzo de un episodio hasta el siguiente) son más cortos que en el trastorno unipolar. El carácter cíclico está especialmente acentuado en las formas de ciclos rápidos del trastorno bipolar (en los que suele haber 4 episodios o más al año).

En el trastorno bipolar I alternan los episodios maníacos floridos con los de depresión mayor. El trastorno suele comenzar con depresión y se caracteriza por la presencia de un período maníaco o de excitación a lo largo de la evolución como mínimo. La fase depresiva puede ser preludio de la manía o seguirle inmediatamente, o bien una y otra fase pueden estar separadas por meses o años.

En el trastorno bipolar II los episodios depresivos alternan con fases de hipomanía (períodos no psicóticos relativamente leves de aproximadamente 1 sem de duración). Durante el período hipomaníaco el estado de ánimo se hace más alegre, disminuye la necesidad de dormir y la actividad psicomotriz se dispara más allá del nivel usual del paciente. Con frecuencia, el giro viene inducido por factores circadianos (p. ej., irse a la cama deprimido y despertarse temprano por la mañana en un estado hipomaníaco). Son características la hipersomnia y la ingestión alimentaria excesiva; pueden darse recidivas estacionales (p. ej., en otoño o invierno); durante las fases depresivas hay insomnio y pocas ganas de comer. En algunas personas los períodos hipomaníacos son adaptativos, ya que se asocian a gran energía, sentimiento de confianza en sí mismo y funcionamiento social por encima de lo habitual. Muchos pacientes experimentan una elevación placentera de su estado de ánimo, generalmente al final de una depresión, pero no informan de ello hasta que se les pregunta concretamente sobre el asunto. Una entrevista hábil puede poner de manifiesto signos morbosos, como gastos excesivos, escapadas sexuales impulsivas y consumo abusivo de drogas estimulantes. Es más fácil que los familiares, más que el propio paciente, aporten datos de ese estilo.

Los pacientes con episodios de depresión mayor y antecedentes familiares de trastornos bipolares (oficiosamente denominados bipolares III) a menudo muestran tendencias sutilmente hipomaníacas; el temperamento de estas personas se denomina hipertímico (es decir, se trata de personas impulsivas, ambiciosas y orientadas hacia el éxito).

Los síntomas de la fase depresiva son similares a los de la depresión unipolar (v. más atrás), salvo que son más característicos la lentitud psicomotriz, la hipersomnia y, en casos extremos, el estupor.

En la psicosis maníaca establecida, el estado de ánimo dominante es la exaltación, pero la irritabilidad y el mal humor con franca hostilidad tampoco son infrecuentes. Típicamente el paciente maníaco se viste de forma extravagante y colorista, muestra una actitud autoritaria y una forma de hablar rápida e irrefrenable, a la vez que tiende a creer que se encuentra en su mejor estado mental. La falta de conciencia y su desordenada capacidad de actividad le pueden conducir a un estado psicótico peligrosamente explosivo. Todo ello da lugar a roces personales y pueden generar delirios paranoides de ser tratado injustamente o perseguido.

La actividad mental acelerada es vivida por el paciente como una carrera de pensamientos, que el médico observa como fugas de ideas y, en su forma extrema, es difícil de diferenciar de la pérdida asociativa de la esquizofrenia. Los pacientes se distraen con facilidad y saltan constantemente de un tema a otro. El pensamiento y la acción son expansivos y pueden progresar hacia una franca grandiosidad delirante (p. ej., la falsa convicción de salud personal, poder, inventiva y genio o a la transitoria asunción de una identidad grandiosa). Algunos pacientes creen que son asistidos por agentes exteriores. A veces hay alucinaciones auditivas y visuales. La necesidad de dormir disminuye. El paciente maníaco se involucra de forma incansable, excesiva e impulsiva en actividades diversas sin darse cuenta del riesgo social inherente a las mismas. En casos extremos, la actividad psicomotriz llega a tal frenesí que se pierde cualquier relación comprensible entre estado de ánimo y conducta; esta agitación sin sentido se conoce como manía delirante, que es la contrapartida del estupor depresivo. Este cuadro, que rara vez se observa en la práctica médica, constituye una urgencia médica, ya que el paciente puede morir por puro agotamiento físico.

Los estados mixtos consisten en la mezcla de manifestaciones depresivas y maníacas (o hipomaníacas); se debe diferenciar de los trastornos bipolares y de sus contrapartidas unipolares. El ejemplo más típico es el de un cambio momentáneo hacia el llanto durante la fase álgida de manía o una aceleración del pensamiento en un período depresivo. Por lo menos en 1/3 de las personas con trastornos bipolares, la crisis completa -o una sucesión de crisis- tiene lugar como episodio mixto. Una forma habitual de presentación consiste en un estado de ánimo disfóricamente excitado, llanto, sueño acortado, pensamientos acelerados, grandiosidad, inquietud psicomotriz, ideas suicidas, delirio persecutorio, alucinaciones auditivas, indecisión y confusión. Esta presentación se conoce como manía disfórica, es decir, síntomas depresivos prominentes superpuestos en una psicosis maníaca. La manía disfórica a menudo se da en mujeres y en personas con temperamento depresivo. El abuso de alcohol y fármacos hipnótico-sedantes contribuye al desarrollo o el agravamiento de los estados mixtos.

Los estados mixtos depresivos, que no se contemplan específicamente en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª edición, son más conocidos como intrusiones de síntomas maníacos o de rasgos hipertímicos en un episodio de depresión mayor retardada. Los medicamentos antidepresivos pueden agravar estos cuadros, produciendo un estado depresivo subagudo con irritabilidad que puede durar muchos meses. El cuadro clínico consiste en irritabilidad, apremio al hablar sobre un fondo de retraso, extremo cansancio, rumiaciones culposas, ansiedad flotante, crisis de angustia, insomnio intratable, aumento de la libido, aspecto histriónico junto a genuinas expresiones de sufrimiento depresivo y, en casos extremos, obsesiones e impulsos suicidas. Los pacientes con un estado mixto depresivo y los que padecen manía disfórica presentan alto riesgo de suicidio y requieren tratamiento clínico por expertos.

En pacientes con trastorno bipolar hay un leve aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares, que no se explica por la cardiotoxicidad del litio ni de los antidepresivos tricíclicos y que tiende a ocurrir también en familiares de primer grado sin episodios afectivos netos. Ese aumento puede asociarse a la existencia conjunta de hipertensión, diabetes o arteriopatía coronaria, agravándose con la dependencia de nicotina y alcohol, prevalente en pacientes con trastorno bipolar.

Tratamiento agudo. La manía eufórica clásica a menudo se presenta como una emergencia social, siendo preferible tratarla en régimen de ingreso. El litio es lo mejor en formas no complicadas de manía eufórica. Primero se realizan una serie de pruebas de laboratorio (fórmula y recuento, análisis de orina, tiroxina, TSH, electrólitos en plasma, creatinina y BUN) y luego se administra carbonato de litio, en dosis de 300 mg v.o. 2-3/d; esta dosis se va aumentando a lo largo de 7 a 10 d hasta alcanzar un nivel en sangre de 0,8 a 1,2 mEq/l. Los pacientes con manía aguda tienen una gran tolerancia al litio y suelen retenerlo durante los primeros 10 d mientras que excretan Na⁺. Se recomienda una dieta regular. Entre los 10 y los 20 años, edades en las que la función glomerular es excelente, se necesitan mayores dosis de litio para conseguir el mismo nivel; al contrario, los ancianos requieren dosis menores. El comienzo de acción del litio tiene una latencia de 4 a 10 d, por lo que a veces también hace falta al principio del tratamiento emplear haloperidol (en dosis de 5 a 10 mg, v.o. o i.m.; hasta 30 mg/d) u otro antipsicótico, que se administrará hasta haber controlado la fase maníaca. En pacientes psicóticos muy hiperactivos y con escasa ingestión de comida y líquidos, es preferible administrar un antipsicótico por vía i.m. junto con medidas de sostén, durante 1 sem antes de iniciar tratamiento con litio. La administración de 2 a 4 mg de lorazepam o clonazepam 3/d por vía i.m. u oral durante el tratamiento agudo potencia el efecto del antipsicótico, de forma que puede reducirse la dosis de éste.

El litio es un metal alcalino presente en la naturaleza. Su mecanismo de acción se supone que consiste en reducir la movilización neuronal de Ca⁺⁺ mediante la activación de la membrana fosfoinositídica del sistema de señales, la hiperpolarización de la membrana neuronal, el aumento de la desaminación presináptica de noradrenalina y la disminución de su liberación, el bloqueo de receptores b-adrenérgicos estimulados por la adenilato-ciclasa, disminución del intercambio de dopamina, el aumento de la captación de triptófano y la consiguiente estabilización de la dinámica sináptica de 5-HT, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas E1 y la disminución de los ritmos biológicos. El litio atenúa los cambios de estado de ánimo bipolar, pero carece de efecto sobre el estado de ánimo normal. Parece que también ejerce una acción antiagresiva, pero no está claro si ésta se da también en personas sin trastorno bipolar. El litio no produce sedación directamente ni, por lo general, afectación cognitiva; si se produce esto último, hay que descartar hipotiroidismo inducido por el litio.

Dos tercios de los pacientes con trastorno bipolar no complicado responden al litio. Los factores que predicen una buena respuesta son: un cuadro de manía eufórica como parte de un trastorno del estado de ánimo, menos de 2 episodios/año y antecedentes personales y familiares de respuesta al litio. Este fármaco es menos eficaz en pacientes con estados mixtos, variantes de trastorno bipolar de ciclo rápido, ansiedad concomitante, consumo abusivo de sustancias o trastorno neurológico.

El litio, habitualmente administrado en forma de carbonato, se absorbe rápida y completamente a través del tracto gastrointestinal y alcanza el nivel máximo en plasma en 90 min; no se biotransforma, el 95% se excreta por vía renal, proceso facilitado por una carga de Na⁺, de forma que el empleo de diuréticos o los trastornos que producen pérdida de Na⁺ plantean riesgo de toxicidad. La vida media de eliminación del litio es de 24 h, con tendencia a aumentar con la edad. El estado estable se alcanza en 4 a 6 d, produciendo un retraso de la acción antimaníaca aguda. Durante un episodio maníaco, el paciente retiene litio y excreta Na⁺, de forma que en el tratamiento agudo la dosis oral y el nivel sanguíneo deben ser mayores que en la profilaxis de mantenimiento. El litio tiene un estrecho índice terapéutico, de manera que los niveles plasmáticos han de ser controlados estrictamente.

Los efectos secundarios más corrientes del litio, de tipo agudo y leve, son temblor fino, fasciculación, náuseas, diarrea, poliuria, sed, polidipsia y ganancia de peso (en parte atribuible a la ingestión de bebidas con muchas calorías). Estos efectos son transitorios habitualmente y suelen responder a una ligera disminución de la dosis, al fraccionamiento de ésta (en tres veces al día, por ejemplo) o a la utilización de formas de liberación lenta. Una vez establecida la dosis, se administrará entera después de la cena. Esta forma de administración mejora el cumplimiento del tratamiento por el paciente, y además las depresiones del nivel plasmático se cree que protegen los riñones. El temblor incapacitante puede controlarse con un b-bloqueante, como atenolol en dosis de 25 mg v.o. 2 o 3/d.

Los efectos tóxicos se manifiestan al principio por temblor fino, aumento de los reflejos tendinosos profundos, cefalea persistente, vómitos y confusión mental, pero pueden progresar hacia estupor, convulsiones y arritmias cardíacas. Salvo en caso de sobredosis, hay más probabilidades de toxicidad por litio en ancianos y en pacientes con disminución del aclaramiento de creatinina o con pérdida de Na⁺, que puede deberse a fiebre, vómitos, diarrea o al empleo de diuréticos. Los antiinflamatorios no esteroideos, además de la aspirina, contribuyen a producir hiperlitemia. Sin embargo, ninguna de dichas situaciones es una contraindicación absoluta para usar el litio, pero en cualquier caso hay que evaluar la función renal basal y controlarla frecuentemente (midiendo cada 24 h el volumen y la concentración de orina y el aclaramiento de creatinina), al igual que el nivel sanguíneo de litio. Es posible que haya que disminuir la dosis y administrar un suplemento dietético de sodio. También hay que controlar la respuesta de TSH a la estimulación con TRH y otros índices tiroideos, siempre que se sospeche enfermedad de esta glándula. En pacientes con estado de ánimo relativamente estable, debe controlarse trimestralmente el nivel sanguíneo de litio y el peso, mientras que el control de creatinina y de TSH se hará dos veces al año.

Los efectos secundarios crónicos corrientes del litio consisten en la exacerbación del acné y la psoriasis, hipotiroidismo y diabetes insípida nefrogénica (que puede responder a una disminución de la dosis o a una interrupción transitoria del litio). Los pacientes con antecedentes de nefropatía del parénquima renal pueden correr el riesgo de sufrir lesiones estructurales en el túbulo distal.

Cada vez se trata más la psicosis maníaca aguda con antipsicóticos atípicos, risperidona (generalmente en dosis de 4 a 8 mg/d v.o.) y olanzapina (entre 5 y 10 mg/d v.o.), por el riesgo mínimo de efectos secundarios extrapiramidales.

Los anticonvulsivantes, especialmente el valproato y la carbamazepina, también son muy usados. No se sabe bien su modo de acción terapéutico en los trastornos bipolares, pero podría incluir mecanismos GABAérgicos y, en última instancia, tendrían que ver con los sistemas de señales de proteínas G. Las principales ventajas sobre el litio son su amplio margen terapéutico y la ausencia de toxicidad renal. El valproato (especialmente como divalproex, que es bien tolerado a nivel gastrointestinal) está aprobado para la manía aguda. A diferencia de la carbamazepina, el divaloprex no produce supresión de la médula ósea, pero sí puede causar lesiones hepáticas en niños. El divalproex también puede producir aumento de peso, alopecia y temblor en los adultos. Entre los efectos secundarios más corrientes de la carbamazepina están la sedación, el vértigo, la ataxia, la diplopía y la erupción cutánea con prurito. Este fármaco induce su propio catabolismo, por lo que hace falta aumentar con frecuencia la dosis en los primeros meses de tratamiento, cosa que no ocurre con el divalproex.

La carbamazepina (aproximadamente hasta 28 mg/kg/d v.o.) es útil en pacientes con rasgos psicóticos incongruentes con el estado de ánimo. Muchos médicos de Estados Unidos prefieren el divalproex (hasta 60 mg/kg/d v.o.) para el tratamiento agudo como estabilizador del estado de ánimo, sobre todo en pacientes maníacos irritables y hostiles. Pero con este medicamento puede producirse una escalada de la dosis en pocos días.

Aunque la manía disfórica puede tratarse con un antipsicótico, el fármaco de elección es el divalproex (hasta 60 mg/kg/d v.o.), especialmente cuando existen rasgos psicóticos. El antipsicótico atípico clozapina puede ser muy beneficioso para pacientes con trastorno maníaco mixto refractario, pero se corre el riesgo de producir agranulocitosis; como alternativa sin ese riesgo puede usarse la olanzapina. La terapia por electrochoque se reserva para los casos más fulminantes de manía y estados mixtos.

En pacientes con trastorno bipolar II, cualquier antidepresivo eficaz puede causar hipomanía emergente con el tratamiento, aunque el bupropion y la paroxetina parecen menos proclives a ello. La trancilpromina se reserva para casos refractarios al bupropion o la paroxetina. Estos antidepresivos pueden usarse como monoterapia en pacientes con relativa estabilidad entre episodios y con pocas recaídas. En la mayor parte del resto de pacientes con trastorno bipolar II también son necesarios los estabilizadores del estado de ánimo. El litio tiene un moderado efecto antidepresivo agudo durante la fase depresiva del trastorno bipolar; puede administrarse solo o combinado con un antidepresivo, preferiblemente con uno con menos probabilidades de inducir ciclos. El aumento de dosis de litio oscila entre 600 y 1.200 mg/d. Los antidepresivos también pueden aumentarse con divalproex, de 500 a 1.000 mg/d. Algunos pacientes responden a una combinación de litio y divalproex.

Tratamiento de mantenimiento. El tratamiento de un episodio maníaco aislado debe continuarse por lo menos durante 6 meses. La mayoría de las manías recidivan, como parte de un trastorno bipolar recurrente. El mantenimiento con litio debe iniciarse después de dos episodios bipolares clásicos en menos de 3 años.

El nivel sanguíneo debe mantenerse entre 0,3 y 0,8 mEq/l, habitualmente administrando de 2 a 5 cápsulas de 300 mg al día. No deben usarse antidepresivos durante la profilaxis, a menos que haya una recaída depresiva grave; de usarlos, se administrarán sólo de 4 a 12 sem. Cuando sobreviene una aceleración psicomotriz desestructurante o un estado mixto, se consigue estabilizar al paciente con tioridazina, de 50 a 300 mg/d v.o. en 1 a 4 sem; en estos casos también es una alternativa viable la olanzapina en dosis de 5 a 10 mg/d.

En casos de pacientes maníacos malhumorados y que no cumplen tratamiento, suele administrarse una fenotiazina depot, como decanoato de flufenazina en dosis de 12,5 a 25 mg i.m., cada 3 o 4 sem. En pacientes con trastorno bipolar y rasgos psicóticos incongruentes con el estado de ánimo que rebasan los límites habituales de trastorno «puro» del estado de ánimo, a menudo son necesarias tandas intermitentes de antipsicóticos depot.

Los anticonvulsivantes pueden ser más fáciles de usar que el litio. Así, resulta eficaz la carbamazepina, en dosis de 400 a 2.000 mg/d v.o. (nivel sanguíneo: de 6 a 12 mg/l). Debido al riesgo de agranulocitosis, es prudente hacer un control clínico y análisis de sangre periódicamente. El divalproex en dosis de 400 a 2.000 mg/d (nivel sanguíneo: de 40 a 140 mg/l) no causa alteraciones hematológicas, pero no obstante hay que controlar periódicamente la función hepática. Este medicamento es a menudo preferible para la profilaxis, ya que existe menos probabilidad de que cause obturación mental.

El anticonvulsivante lamotrigina (hasta 200 mg/d v.o.) es particularmente útil en la fase depresiva del trastorno bipolar y en las tormentas emocionales graves de algunos pacientes con personalidad borderline. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg, aumentando gradualmente la dosis para evitar erupción con prurito, que suele darse en el 5 al 10% de los pacientes. Interrumpir el tratamiento tan pronto como aparezca una erupción previene la instauración del infrecuente, pero grave, síndrome de Stevens-Johnson. La gabapentina parece que tiene pocos efectos secundarios, pero se reserva para casos refractarios como medicamento potenciador.

Prevención de los ciclos rápidos. Los antidepresivos pueden inducir ciclos rápidos en algunos pacientes (p. ej., pacientes con trastorno bipolar II y temperamento ciclotímico), incluso administrando litio simultáneamente. La mejor estrategia terapéutica consiste en limitar el uso de antidepresivos durante la fase depresiva. En casos de ciclo rápido ya establecido, el médico debe ir suprimiendo poco a poco los antidepresivos, los estimulantes, la cafeína, las benzodiacepinas y el alcohol; en ocasiones puede ser necesaria la hospitalización. Junto con el litio (o el divalproex) puede administrarse bupropión. El hipotiroidismo límite también predispone a los ciclos rápidos (sobre todo en mujeres), de forma que puede ser útil potenciar los estabilizadores del estado de ánimo con hormonas (p. ej., l-tiroxina, en dosis de 100 a 200 µg/d v.o.); a veces también está indicada la carbamazepina. Algunos expertos combinan un anticonvulsivante con litio, manteniendo la dosis de ambos fármacos a la mitad o un tercio de la dosis habitual. El nimodipino (90 mg 2/d), un bloqueante de los canales de calcio, también puede ser útil en los ciclos ultrarrápidos (es decir, ciclos de muy pocos días), pero todavía no se ha establecido la pauta terapéutica.

Con frecuencia es necesario combinar varios estabilizadores del estado de ánimo para conseguir resultados óptimos. Sin embargo, conviene evitar la combinación de carbamazepina con divalproex y la de éste último con lamotrigina, debido a la sumación de efectos tóxicos.

La fototerapia es una forma de tratamiento relativamente nueva para pacientes con trastorno estacional o bipolar II (con depresión en otoño-invierno e hipomanía en primavera-verano). Probablemente es mayor su eficacia como potenciador.

Precauciones durante el embarazo. Las mujeres que quieren tener un niño deben seguir al menos 2 años de tratamiento de mantenimiento sin episodios antes de darles «vacaciones de litio». Este fármaco se deja de administrar en el primer trimestre del embarazo para evitar el riesgo de anomalía de Ebstein, una malformación cardíaca. También debe cesarse el tratamiento con carbamazepina y divalproex en el primer trimestre, porque pueden causar anomalías del tubo neural. En caso de recaída grave en ese período, es más segura la terapia por electrochoque. De ser absolutamente necesarios, los estabilizadores del estado de ánimo pueden usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pero hay que suprimirlos de 1 a 2 sem antes del parto, retomando el tratamiento a los pocos días de dar a luz. Las madres que están tomando estabilizadores del estado de ánimo no deben amamantar a su bebé, ya que estos fármacos pasan la niño a través de la leche.

Psicoeducación y psicoterapia. Recabar el apoyo de un miembro de la familia es crucial para prevenir episodios graves. Conviene ver al paciente y a sus allegados en terapia de grupo, donde se les informa sobre el trastorno bipolar, sus secuelas sociales y el papel central de los fármacos estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento. Algunos pacientes, sobre todo los que padecen trastorno bipolar II, pueden no estar conformes con estos medicamentos porque sienten que les tienen hipercontrolados y les hacen estar menos alerta y ser menos creativos. El médico puede aclarar que la disminución de la creatividad es relativamente infrecuente, ya que los estabilizadores del estado de ánimo suelen dar la oportunidad de una mejor actividad en las áreas interpersonal, académica, profesional y artística. Por supuesto, es necesario ajustar la dosis con precisión, a la vez que el médico debe ser sensible a la carrera del paciente y tranquilizarle al respecto de que no habrá recaídas.

La psicoterapia individual puede ayudar a los pacientes a enfrentar mejor los problemas de la vida cotidiana y adaptarse a su nueva situación. Los pacientes saben inconscientemente que su tendencia a perder periódicamente el control es costosa, pero lamentan sentirse controlados por el médico. Por ello, cuando sea oportuno, conviene dar respuesta a sus demandas de reducir, aunque sea un poco, la dosis de medicamento; el mayor riesgo de recaída se compensa por un mejor cumplimiento del tratamiento y una relación más confiada con el médico. Si hay signos de recaída pueden administrarse pequeñas dosis de un antipsicótico (p. ej., tioridazina, de 50 a 100 mg) algunas noches, y también si disminuye la necesidad de dormir. Las crisis interpersonales pueden amortiguarse con una intervención oportuna con el cónyuge o la familia del paciente. Se aconsejará a éste que evite las drogas estimulantes, el alcohol y dormir poco, y que esté atento a los signos precoces de recaída. Cuando el paciente tiende a actuar de forma extravagante en los asuntos económicos, será aconsejable que un familiar de confianza se ocupe de ellos. Los pacientes con tendencia a los excesos sexuales deben ser informados de las posibles consecuencias matrimoniales (divorcio) y de los riesgos de contraer una enfermedad infecciosa (sobre todo SIDA).

Una disposición ciclotímica o de hipomanía crónica contribuye al éxito de algunas personas en los negocios, los ámbitos de dirección, la realización de proyectos y la creatividad artística, pero con mayor frecuencia produce graves perjuicios en las relaciones interpersonales y sociales. Lo más probable es que la inestabilidad ciclotímica se manifieste en forma de un historial escolar o laboral con altibajos, reiteradas rupturas matrimoniales o de relaciones de pareja y episodios de abuso de drogas o alcohol.

El paciente debe aprender a conjugar los polos opuestos de su temperamento, aunque vivir con un trastorno ciclotímico no resulta fácil por las tormentosas relaciones personales a que da lugar. Para estas personas es preferible un trabajo con horario flexible. A los pacientes con inclinaciones artísticas se les debe alentar a seguir carreras de ese tipo, ya que los excesos y la fragilidad propios de la ciclotimia se toleran mejor en esos círculos.

La decisión de utilizar un estabilizador del estado de ánimo depende del equilibrio entre la alteración funcional producida por los imprevisibles cambios de humor y los beneficios en el ámbito social o de rendimiento creativo que el paciente puede obtener de los cambios hipomaníacos. Se tolera mejor el divalproex, en dosis de 500 a 1.000 mg/d, que dosis equivalentes de litio. Deben evitarse los antidepresivos por el riesgo de producir cambios y ciclos rápidos.