Las alteraciones tubulointersticiales se producen en la mayor parte de los trastornos renales. Además, en un paciente pueden coexistir más de un proceso que curse con inflamación tubulointersticial (diabetes mellitus e IU). En determinadas circunstancias predomina la nefritis tubulointersticial, produciendo un síndrome de etiología múltiple (v. tabla 225-1).

La causa más frecuente es la toxicidad por hipersensibilidad a un fármaco. Sólo algunos fármacos (entre más de 80) justifican la mayor parte de los casos (v. tablas 225-2 y 226-1). Resulta fundamental reconocer la relación con el fármaco porque se puede prevenir o revertir una lesión renal grave. La sarcoidosis, la Legionella, la leptospirosis, los estreptococos, las infecciones virales y determinadas hierbas chinas pueden originar también este síndrome.

La aparición después de la exposición al fármaco puede tardar desde varias semanas después de la primera exposición a 3 a 5 d después de la segunda. Los extremos en este período de latencia son de 1 día con la rifampicina y 18 meses con un AINE.

La presentación de la nefritis tubulointersticial aguda es variable pero es típica la insuficiencia renal aguda asociada o no con oliguria, relacionada temporalmente con un fármaco o una infección causal. En la mayor parte de los casos se produce fiebre, que se puede acompañar de un exantema urticarial. El sedimento urinario suele mostrar leucocitos, hematíes y cilindros leucocitarios, aunque en ocasiones es normal. Se observa eosinofilia y eosinofiluria (con tinción de Hansel) en >75% de los casos. La proteinuria suele ser mínima. En la enfermedad inducida por AINE faltan de modo característico la fiebre, el exantema y la eosinofilia, pero se suele observar una proteinuria de rango nefrótico con mínimas alteraciones glomerulares (también se observa con ampicilina, rifampicina, interferón o ranitidina).

Muchos pacientes desarrollan signos de disfunción tubular, como poliuria (defecto de concentración), depleción de volumen (defecto en la conservación del Na), hiperpotasemia (defecto en la excreción de K) y acidosis metabólica (defecto en la excreción de ácido). Los riñones suelen ser grandes por el edema intersticial y captan con avidez galio radiactivo o leucocitos marcados con radioisótopos. Sin embargo, una gammagrafía con radioisótopos negativa con galio-67 no excluye el diagnóstico.

El diagnóstico se realiza interrumpiendo el fármaco sospechoso y valorando la respuesta. No se necesitan más valoraciones si la función renal empieza a mejorar en varios días.

La biopsia renal es el único método definitivo para el diagnóstico: las indicaciones incluyen un diagnóstico no seguro o una insuficiencia renal progresiva. Los glomérulos suelen ser normales y el hallazgo inicial es un edema intersticial, seguido típicamente de infiltración intersticial por linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y escasos polinucleares. En los casos graves las células inflamatorias invaden el espacio entre las células que revisten la membrana basal tubular (tubulitis); en otras muestras se pueden observar reacciones granulomatosas secundarias a meticilina, sulfonamidas, micobacterias u hongos. La presencia de granulomas sin necrosis caseosa indica sarcoidosis. La microscopía electrónica y la inmunofluorescencia no suelen mostrar cambios patognomónicos.

La función renal se suele recuperar (sobre todo en las primeras 6 a 8 semanas), cuando se retira el fármaco responsable, aunque es frecuente cierto grado de cicatrización residual.

Se recomienda el tratamiento de los casos con oliguria grave prolongada. El tratamiento con esteroides (p. ej., 1 mg/kg/d de prednisona durante 3 d, con reducción de la dosis a lo largo de 7 a 10 d) puede acelerar la recuperación de la función cuando la nefritis tubulointersticial aguda se debe a reacciones inmunológicas o de hipersensibilidad.

Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, con una azoemia persistente por encima de los valores basales. En estos pacientes la presencia de infiltrados intersticiales difusos en lugar de parcheados, una respuesta retrasada a los esteroides y una IRA persistente (>3 sem) sugieren que las lesiones son irreversibles. Los cambios histológicos suelen ser reversibles si se reconoce y elimina la causa, pero algunos casos graves evolucionan hacia la fibrosis y la insuficiencia renal.

A nivel histológico, los glomérulos muestran aspectos diversos que van desde la normalidad a la destrucción completa. Los túbulos pueden faltar o estar atróficos. El diámetro de las luces tubulares es variable, pero puede estar muy dilatado, con presencia de cilindros homogéneos que le dan un aspecto parecido al tiroides. En el intersticio se observan células inflamatorias en cantidades variables y fibrosis. Las zonas no cicatrizales parecen casi normales.

Todos los tipos de nefritis tubulointersticiales crónicas comparten ciertas características clínicas. Suelen faltar los síntomas de enfermedad renal, no produciéndose edema y observándose una proteinuria leve, con escasa frecuencia de hematuria y TA normal o ligeramente elevada en estadios precoces. Cuando se produce, una proteinuria o una hematuria intensas sugieren una enfermedad glomerular asociada. Los signos de disfunción tubular son parecidos a los de la nefritis tubulointersticial aguda. Un 5 a un 10% de los casos de IRC se asocian con una nefritis tubulointersticial crónica.

La nefropatía por analgésicos predomina en mujeres (incidencia máxima de 50 a 55 años) y en EE. UU. produce un 3 a un 5% de los casos de enfermedad renal terminal por nefritis tubulointersticial crónica. La causa probable es el uso habitual de compuestos analgésicos (p. ej., paracetamol o aspirina), quizá por la oxidación del paracetamol a radicales libres en la médula, con alteración de las respuestas antioxidantes. Los síntomas sólo se suelen desarrollar después de una dosis analgésica acumulada de 2 a 3 kg. Se produce dolor en el flanco y hematuria, aunque estos síntomas suelen estar ocultos por molestias más vagas como cefalea, malestar, pérdida de peso o dispepsia. Se producen con frecuencia hipertensión, proteinuria leve y alteraciones en la capacidad de concentración de la orina. La proteinuria en rango nefrótico sugiere una glomerulosclerosis focal, pero se puede asociar con la nefropatía por analgésicos.

El diagnóstico precoz es difícil; la TC es mejor que la urografía de excreción y la ecografía. Los hallazgos principales son un descenso del volumen renal con contorno irregular abollonado. La presencia de calcificaciones papilares tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 100% para el diagnóstico precoz. Los AINE pueden inducir necrosis papilar. Estos pacientes tienen mayor incidencia de tumores uroteliales.

La ciclosporina y el tacrólimo(inmunosupresores empleados en el trasplante y el tratamiento de algunos procesos autoinmunes) se asocian con una forma especial de nefritis tubulointersticial crónica, que consiste en una fibrosis parcheada en los rayos medulares asociada con obliteración y esclerosis de la arteriola aferente. Los fármacos antineoplásicos (cisplatino, nitrosoureas y, con menos frecuencia, carboplatino) pueden también producir una enfermedad dosis dependiente.

El tratamiento con litio suele inducir una forma de diabetes insípida nefrogénica leve, pero es poco frecuente la nefritis tubulointersticial crónica si no existen concentraciones séricas tóxicas.

La nefropatía aguda por uratos se caracteriza por una insuficiencia renal oligúrica o anúrica por depósito de uratos dentro de los túbulos. Este proceso suele ser secundario a una producción y una excreción excesivas de uratos en caso de linfoma, leucemia o enfermedades mieloproliferativas (como policitemia vera), sobre todo después de que la quimioterapia o la radioterapia determinen una lisis celular rápida. Se debe sospechar este diagnóstico cuando se desarrolle una insuficiencia renal aguda (IRA) con una hiperuricemia marcada (>15 mg/dl) en cualquiera de estos contextos clínicos. No se producen síntomas urinarios. El análisis de orina puede ser normal o mostrar cristales de ácido úrico. El pronóstico de recuperación completa de la función renal es excelente si se inicia el tratamiento con rapidez. La administración de 600 a 900 mg/d de alopurinol con una sobrecarga de suero salino para mantener el volumen urinario por encima de 2,5 l/d es una medida profiláctica en los pacientes que van a recibir quimioterapia o radioterapia por un tumor maligno con rápido recambio celular. Cuando se produce una IRA a pesar de este tratamiento, está indicada la hemodiálisis para eliminar el exceso de uratos circulantes.

La nefropatía crónica por uratos se solía asociar con la gota tofácea, pero es poco frecuente en el momento actual, posiblemente por el tratamiento sintomático con fármacos uricosúricos o alopurinol. La hiperuricemia crónica puede provocar el depósito de cristales de urato sódico en el intersticio medular con inflamación crónica secundaria, fibrosis e insuficiencia renal. La presencia de un sedimento normal y una hiperuricemia desproporcionada para la magnitud de la insuficiencia renal (p. ej., uratos de 9 mg/dl con una creatinina sérica <1,5 mg/dl, 10 mg/dl de uratos con una creatinina de 1,5 a 2 mg/dl y uratos de 12 mg/dl con una insuficiencia renal más avanzada) son datos habituales. Sin embargo, el principal problema de la mayor parte de estos pacientes es la intoxicación por plomo (v. más adelante). Muchas enfermedades tubulointersticiales se asocian con una menor excreción urinaria de uratos y una mayor incidencia de hiperuricemia y gota. El tratamiento se debe orientar a corregir los múltiples factores que contribuyen a este proceso y no limitarse a reducir los niveles de ácido úrico séricos.

Una mayor excreción renal de oxalato puede producir una IRC progresiva en los pacientes con trastornos hereditarios que se acompañan de una producción excesiva de oxalato (hiperoxaluria primaria tipos I y II), con enfermedades digestivas adquiridas (cirugía de derivación ileal por obesidad con aumento de la absorción intestinal) o por metabolismo de sustancias exógenas hacia oxalato (ingesta de etilenglicol, anestesia con metoxiflurano, grandes dosis de ácido ascórbico). El oxalato es muy insoluble cuando se combina con Ca. La excreción urinaria de cantidades de oxalato superiores a las normales supera con rapidez el producto de solubilidad del oxalato cálcico, por lo que esta sustancia se precipita y puede producir nefrolitiasis, IRA o lesiones tubulointersticiales crónicas. Se puede presentar hematuria, cólico renal por cálculos de oxalato, IU y piuria, hipertensión y acidosis tubular renal. En esta última, se produce cristalización del oxalato de calcio dentro de las luces tubulares y del intersticio, que se rodea de inflamación (que puede incluir células gigantes) y fibrosis intersticial. En los pacientes con hiperoxaluria primaria que evolucionan a nefropatía terminal, la corrección del trastorno metabólico básico exige un trasplante combinado de riñón e hígado. Cuando sea posible, se debe tratar la causa asociada. Se deben evitar los alimentos ricos en oxalatos (té, chocolate, espinacas, ruibarbo) y debe aumentarse la ingesta de líquidos para aumentar el volumen de orina. El aumento de la ingesta oral de Ca permite captar el oxalato intestinal y los suplementos de piridoxina (3 a 3,5 mg/kg/d) favorecen la conversión del glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.

La hipercalcemia de cualquier etiología puede producir una nefritis tubulointersticial crónica secundaria a necrosis de las células tubulares y obstrucción intratubular. Se suelen producir nefrocalcinosis y nefrolitiasis como hallazgos asociados. La normalización de la hipercalcemia puede reducir la alteración renal de forma significativa, lo que sugiere la existencia de un componente funcional.

La intoxicación crónica por plomo produce característicamente hipertensión, alteraciones de la función tubular como en la hiperuricemia (gota saturnina) por una menor secreción de uratos y, en ocasiones, aminoaciduria y glucosuria. Son frecuentes la atrofia tubular progresiva y la fibrosis intersticial. Las personas con un mayor riesgo son los que trabajan con baterías, los soldadores y los bebedores de alcohol de destilación ilegal. El diagnóstico se suele basar en la demostración de una elevación anómala en la excreción urinaria de plomo tras una infusión estándar de ácido edético. La radiología con fluorescencia también detecta las concentraciones aumentadas de plomo en el hueso, como reflejo de la exposición repetida al mismo. La recuperación puede no llegar a ser completa si la cicatrización renal es irreversible. El tratamiento consiste en eliminar la fuente de plomo y aumentar su excreción mediante la administración a largo plazo de agentes quelantes (p. ej., ácido edético).

La toxicidad por cadmio suele deberse a la exposición industrial y se asocia con una disfunción tubular con proteinuria para proteínas de bajo peso molecular (como la b₂-microglobulina), aminoaciduria y glucosuria renal. Es típico el descenso en el IFG, que se asocia con la gravedad de la disfunción tubular y la dosis de cadmio. El diagnóstico se sospecha por los antecedentes de exposición ocupacional, el aumento de la b₂-microglobulina urinaria y el aumento de los niveles de cadmio en orina (>7 mg/g de creatinina). El elemento fundamental del tratamiento es reducir la exposición al cadmio, pero en la mayoría de los casos la proteinuria tubular es irreversible. No existe un tratamiento específico de la nefropatía crónica. La quelación no resulta eficaz en humanos y puede aumentar la nefrotoxicidad por cadmio.

Los trastornos con pérdida de K se pueden asociar con una nefropatía que consiste en alteraciones de la concentración urinaria y vacuolización de las células tubulares proximales con escasas alteraciones en las células tubulares distales. Se observa inflamación crónica intersticial con fibrosis en las biopsias renales de pacientescon hipopotasemia crónica y también se pueden formar quistes renales. El tratamiento consiste en corregir las causas subyacentes y administrar suplementos de K por vía oral.