El tratamiento farmacológico eficaz y seguro de los RN, lactantes y niños requiere el conocimiento de los cambios relacionados con la maduración que influyen en la actividad, el metabolismo y la disposición de un fármaco. Prácticamente todos los parámetros farmacocinéticos cambian con la edad. Las pautas pediátricas de dosificación (en mg/kg) deben ajustarse a las características cinéticas de cada fármaco, a la edad (determinante principal), a los estados de enfermedad, al sexo (en los niños pospuberales) y las necesidades individuales. De lo contrario, el tratamiento puede ser ineficaz o incluso tóxico.

Absorción de los fármacos: La absorción GI de los fármacos puede ser más lenta que en los adultos, especialmente en los RN con un tiempo prolongado de vaciamiento gástrico y en los niños con enfermedad celíaca. La absorción de algunos fármacos administrados por vía i.m. (p. ej., digoxina, difenilhidantoína) puede ser errática en los RN. La absorción cutánea y percutánea de los fármacos se halla notablemente incrementada en los RN y en los lactantes pequeños; por ejemplo, la adrenalina administrada tópicamente puede provocar hipertensión sistémica y la absorción cutánea de colorantes y de antibacterianos (p. ej., hexaclorofeno) puede causar una intoxicación. La teofilina administrada por vía subcutánea a los RN prematuros con apnea se absorbe perfectamente y mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Distribución de los fármacos: La distribución cambia con el crecimiento de forma paralela a las modificaciones que se producen en la composición corporal (v. fig. 258-1). El contenido total de agua del organismo es más elevado en los RN (oscilando desde el 80% del peso corporal en los RN prematuros hasta aproximadamente el 70% en los nacidos a término) que en los adultos (55 a 60%). Por tanto, para mantener concentraciones plasmáticas equivalentes de los distintos fármacos, los que son hidrosolubles se administran en dosis decrecientes (por kg de peso corporal) a medida que aumenta la edad posnatal. Es interesante señalar que esta reducción en el agua corporal total continúa hasta la vejez.

Unión a las proteínas del plasma: En los RN, la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es menor que en los adultos, pero se aproxima a la de éstos varios meses después del nacimiento. Esta menor unión a las proteínas podría deberse a diferencias cualitativas y cuantitativas en las proteínas plasmáticas neonatales y también a la presencia de sustratos exógenos y endógenos en el plasma. La inferior capacidad de unión a las proteínas puede alterar las respuestas farmacológicas y el aclaramiento de los fármacos, pero raras veces adquiere importancia en los niños de mayor edad. La elevada sensibilidad de los RN a ciertos fármacos, como la teofilina, se ha atribuido en parte a la menor unión a las proteínas, que aumenta la cantidad de fármaco libre disponible en los receptores y que conlleva un efecto farmacológico más intenso. Así pues, pueden observarse reacciones adversas con concentraciones plasmáticas del fármaco mucho más bajas, consideradas seguras en la población adulta.

Metabolismo y eliminación de los fármacos: La dosis de mantenimiento de un fármaco es, en gran medida, una función de su aclaramiento corporal, el cual depende principalmente de las velocidades de metabolismo y de eliminación. Estos procesos tienden a ser muy lentos en el RN, aumentan progresivamente durante los primeros meses de la vida y superan a las tasas de los adultos en los primeros años de la vida. La eliminación de los fármacos se hace de nuevo más lenta durante la adolescencia y probablemente alcanza las tasas del adulto al final de la pubertad.

Los cambios del metabolismo y la disposición de los fármacos en función de la edad son extremadamente variables y también dependen del sustrato o del fármaco. La mayoría de los fármacos, entre ellos la difenilhidantoína, los barbitúricos, los analgésicos y los glucósidos cardíacos, presentan vidas medias plasmáticas 2 o 3 veces más largas en los RN que en los adultos. Otros fármacos tienen una eliminación mucho más lenta en los RN y en los lactantes pequeños; por ejemplo, la vida media plasmática de la teofilina es de 30 h en el RN y de 6 h en el adulto. Aunque pueden alcanzarse tasas adultas de eliminación de algunos fármacos (barbitúricos, difenilhidantoína) entre las 2 y 4 sem después del nacimiento, otros (p. ej., la teofilina) requieren meses.

El metabolismo y la eliminación de los fármacos presentan una variabilidad y una vulnerabilidad notables a los estadios fisiopatológicos de los pacientes. Además, en los RN se produce una activación de las vías de biotransformación alternativas (p. ej., conversión de la teofilina en cafeína). Estas observaciones han llevado a modificar las pautas de dosificación para los lactantes y niños. Sus principios se ilustran en la figura 258-2 para la teofilina, un broncodilatador y estimulante del SNC utilizado a menudo en pediatría. La teofilina tiene una tasa de eliminación muy lenta en el RN; alcanza las tasas del adulto al cabo de unos meses y las supera a la edad de 1-2 años. Así pues, para mantener las concentraciones plasmáticas del fármaco dentro de los límites terapéuticos, la relación entre las dosis y el peso corporal es extremadamente baja durante el período neonatal, pero aumenta y sobrepasa las dosis del adulto entre los 6 meses y los 4 años de edad.

La eliminación renal es la vía principal de eliminación de los antimicrobianos, que son los fármacos utilizados con más frecuencia en los RN y niños pequeños. La eliminación renal depende del IFG y de la secreción tubular, funciones ambas que son deficientes en los RN y que maduran funcionalmente durante los 2 primeros años de la vida. El IFG del RN es alrededor del 30% del de los adultos y depende en gran medida de la edad gestacional en el momento del nacimiento. El flujo sanguíneo renal (FSR) efectivo afecta a la velocidad con que los fármacos son eliminados por los riñones. El FSR efectivo es bajo durante los primeros 2 d de vida (34-99 ml/min/1,73 m²), aumenta a 54-166 ml/min/1,73 m² alrededor de los 14-21 d y asciende posteriormente hasta alcanzar los valores del adulto, unos 600 ml/min/1,73 m², a la edad de 1-2 años. Los aclaramientos plasmáticos de los fármacos se hallan significativamente incrementados en la primera infancia, a partir del primer año de vida. Ello se debe en parte al aumento de la eliminación renal y hepática de los fármacos en los niños pequeños, en comparación con los adultos, especialmente con los ancianos. Las pautas de dosificación de los aminoglucósidos y otros antimicrobianos se ajustan teniendo en cuenta estos cambios madurativos.

No existen reglas que garanticen la eficacia y la seguridad de los fármacos en los niños, sobre todo en los RN. Las dosis basadas en los datos farmacocinéticos obtenidos en un grupo de edad determinada, ajustadas según la respuesta deseada y la capacidad individual de manejo del fármaco, constituyen a menudo el enfoque más racional.

Muchos fármacos utilizados habitualmente en la práctica pediátrica no han sido estudiados de forma adecuada o no lo han sido en absoluto en la población pediátrica. Se han sugerido muchas fórmulas para calcular las dosis de los niños a partir de la dosis del adulto (p. ej., las reglas de Clark, de Cowling y de Young), suponiendo, incorrectamente. que la dosis del adulto es siempre la adecuada y que el niño es un adulto en miniatura.

Como muestra la figura 258-2, las necesidades posológicas cambian constantemente en función de la edad. Las recomendaciones actuales suelen hacerse en relación con el peso corporal o con la edad del niño. Sin embargo, incluso en un grupo de población dado como los RN, las dosis de los fármacos difieren debido a la variable inmadurez del aclaramiento de los fármacos. Por ejemplo, las dosis y los intervalos de administración de antibióticos muy utilizados (gentamicina y vancomicina) en el período neonatal suelen ajustarse en función de la edad gestacional y de la edad posnatal (v. tabla 258-1).

Consideraciones farmacocinéticas y control terapéutico: Muchos fármacos presentan una curva de desaparición plasmática biexponencial en los RN y en los pacientes pediátricos de más edad; es decir, el logaritmo de la concentración plasmática del fármaco disminuye de modo lineal como una función del tiempo, con una fase (a) distributiva breve pero rápida y una fase de eliminación (b) más lenta. Esto ejemplifica un modelo de dos compartimientos y de cinética de primer orden, en el que se elimina una fracción (no cantidad) del fármaco que permanece en el cuerpo por unidad de tiempo; después de la fase de distribución, la concentración plasmática es proporcional a la concentración del fármaco en otras partes del cuerpo. Este modelo es aplicable a una amplia variedad de fármacos utilizados en los RN y en los pacientes pediátricos de más edad, aunque algunos (p. ej., gentamicina, diazepam, digoxina) pueden ajustarse a un modelo multicompartimental; otros (p. ej., los salicilatos) presentan una cinética de saturación (es decir, en cada unidad de tiempo se elimina una cantidad de fármaco determinada y no una fracción). En los niños preescolares y prepuberales, la fase a puede ser muy corta en relación con la b y su contribución a la eliminación completa y a los cómputos de las dosis puede no ser importante. De la misma forma, los fármacos administrados a los RN suelen presentar una fase b extraordinariamente prolongada en relación con la fase a. En consecuencia, y a los efectos de calcular las dosis durante el período neonatal, la totalidad del organismo podría considerarse como un único compartimiento.

Para la mayoría de los fármacos que siguen una cinética de primer orden, los ajustes de la dosificación pueden basarse en las concentraciones plasmáticas, que en condiciones estables son proporcionales a las dosis. Por ejemplo, en el caso del fenobarbital, si la concentración plasmática es sólo de 5 mg/l a 10 mg/kg/d, la duplicación de la dosis a 20 mg/kg/d debería aumentar al doble la concentración plasmática del fármaco, hasta 10 mg/l.

La administración de una dosis de carga (mg/kg) puede ser útil para conseguir rápidamente una concentración plasmática determinada cuando se necesita un comienzo precoz de la acción del fármaco. Con muchos fármacos, las dosis de carga (mg/kg) suelen ser mayores en los RN y en los lactantes pequeños que en los niños de más edad o los adultos. No obstante, la prolongada eliminación de los fármacos en las primeras semanas de vida posnatal justifica la administración de dosis de mantenimiento sustancialmente menores y con intervalos más largos para evitar la toxicidad.

El control de las concentraciones de los fármacos en el suero u otros líquidos biológicos (saliva, orina, LCR, etc.) es útil cuando no se consigue el efecto farmacológico deseado o cuando aparecen reacciones adversas. Este control ayuda también a comprobar el cumplimiento de la prescripción.

Vías de administración de los fármacos: Las vías de administración dependen de las necesidades clínicas y de las circunstancias. En el RN prematuro enfermo, casi todos los fármacos se administran por vía i.v., ya que la función GI y, por tanto, la absorción de medicamentos son defectuosas, mientras que la escasez de masa muscular impide el uso de la vía i.m. En los RN prematuros mayores, los nacidos a término y los pacientes pediátricos de mayor edad, la vía predominante es la oral. La absorción de los fármacos a través de la piel es mayor en el RN (v. antes) y es objeto de estudio en la actualidad. En los niños gravemente enfermos o en los que presentan vómitos, diarrea y alteración de la función GI se recomienda la vía parenteral.

Los efectos tóxicos de los fármacos (como la sobredosificación) suelen ser exageraciones de los efectos farmacológicos conocidos (p. ej., arritmias cardíacas por sobredosificación de glucósidos cardíacos). No obstante, los factores propios del huésped, como la hipersensibilidad o las anomalías genéticas (p. ej., deficiencia de G6PD), también pueden predisponer al paciente a desarrollar reacciones adversas a los fármacos. La retirada del fármaco responsable suele conducir a la desaparición de la reacción adversa. El tratamiento de las reacciones tóxicas persistentes depende de cada sustancia.

La falta de cumplimiento de las prescripciones en pediatría es preocupantemente elevada (50-75%); por ejemplo, en un grupo de niños tratados con penicilina durante 10 d por infecciones estreptocócicas, se observó que el 56% había dejado de recibir el fármaco al 3.er d, el 71% no lo recibía el 6.º d y sólo el 18% seguía el tratamiento el 9.º d. Los porcentajes de incumplimiento son incluso más elevados en las enfermedades crónicas (p. ej., diabetes juvenil, asma) que requieren pautas complejas de larga duración y que alteran los patrones de conducta existentes. Ante un fracaso terapéutico, siempre debe considerarse la posibilidad de una falta de cumplimiento de la prescripción.

Las medidas generales para mejorar el cumplimiento consisten en llamadas de recuerdo por parte del médico o del personal sanitario o las visitas de seguimiento, la comprobación de los envases de la medicación en cada visita a la consulta comprobando la cantidad que queda, el análisis de orina, sobre todo cuando se prescriben antibióticos, o hacer que los pacientes o sus padres lleven un registro diario del tratamiento (cantidad y frecuencia).

Factores médicos que influyen en la falta de cumplimiento: El cumplimiento disminuye cuando el tratamiento es complejo, incómodo, caro, de larga duración, desagradable de administrar, produce efectos adversos o implica modificaciones del estilo de vida. Los protocolos terapéuticos deben ser lo más sencillos posible (p. ej., sincronizando las medicaciones múltiples) y han de adaptarse a los horarios de los pacientes y de sus padres. Hay que insistir en los aspectos esenciales del plan terapéutico (p. ej., tomar la totalidad de un ciclo de antibióticos). Las visitas de seguimiento iniciales o las llamadas telefónicas (p. ej., a los 3 o 4 d) permiten valorar los progresos y corregir rápidamente los problemas. Si es necesario introducir cambios en el estilo de vida (p. ej., dieta o ejercicio), habrán de programarse poco a poco, a lo largo de varias visitas. Deben establecerse objetivos realistas (p. ej., si el niño debe perder 14 kg, lograr que en la siguiente visita a las 2 sem haya perdido 1 kg). El buen cumplimiento de la prescripción debe reforzarse con elogios y, sólo entonces, añadir un nuevo objetivo. El costo del tratamiento puede reducirse mediante la prescripción de genéricos, evitando la prescripción innecesaria y los productos de venta sin receta.

Factores paternos que influyen en la falta de cumplimiento: Algunos padres no conocen claramente cuál es su cometido en el tratamiento, sobre todo por mala memoria: 15 min después de una conversación se ha olvidado alrededor de la mitad de la información proporcionada. Además, los padres recuerdan mejor lo que se dijo durante el primer tercio de la conversación y lo que se dijo en relación al diagnóstico que al tratamiento. El médico debe describir el tratamiento, escribirlo y repasarlo de nuevo, insistiendo en su importancia y evitando la información técnica compleja sobre la enfermedad y la acción de los medicamentos.

Las creencias y las actitudes pueden entrar en conflicto con el cumplimiento (p. ej., «mi hijo no puede tener gripe porque ya la ha pasado y no se pasa dos veces; es como el sarampión»). Estas creencias tienen múltiples orígenes: patrones culturales, creencias familiares transmitidas, experiencia previa con la enfermedad, mala interpretación o información falsa y aceptación de la información errónea procedente de fuentes no médicas. El médico debe corregir los errores y establecer si los padres están de acuerdo con el diagnóstico, si lo consideran grave y si creen que el tratamiento va a funcionar, que tendrá efectos secundarios o que será difícil de seguir.

Otros factores que influyen en el mal cumplimiento son la falta de satisfacción con la información facilitada y con el apoyo emocional recibido por parte del médico, la incapacidad para expresar las dudas, la dificultad para comprender las respuestas a las preguntas y el hecho de que la visita no haya satisfecho sus expectativas. El médico debe animar a los padres para que comenten sus preocupaciones o ideas sobre el diagnóstico y el tratamiento, sus esperanzas y sus quejas.

Factores del paciente que influyen en la falta de cumplimiento: Consisten en la falta de aceptación de la enfermedad o de las consecuencias negativas que puede tener la no observancia de la prescripción. Los niños y adolescentes necesitan sentir que controlan su enfermedad y el tratamiento, sobre todo cuando padecen enfermedades crónicas. Hay que animarles para que se comuniquen libremente y asuman la responsabilidad (con supervisión familiar) del cumplimiento.