(Esteatosis hepática)

El hígado ocupa una posición central en el metabolismo de los lípidos. Una pequeña reserva de ácidos grasos libres (AGL) de utilización rápida, absorbidos a partir de la dieta o liberados a la sangre por los quilomicrones o las células adiposas, satisface casi todos los requerimientos energéticos de un animal en ayunas. Los AGL son captados por el hígado y se suman a la reserva hepática de AGL, parte de los cuales son sintetizados por el hígado. Algunos AGL son oxidados a CO₂ en el hígado para producir energía, la mayor parte son incorporados en lípidos complejos (p. ej., triglicéridos, fosfolípidos, glucolípidos, ésteres de colesterol). Algunos de estos lípidos complejos pasan a una reserva de utilización lenta que comprende los lípidos estructurales de las células hepáticas y sus lugares de almacenamiento. La mayoría de los triglicéridos entran en una reserva activa donde se combinan con apoproteínas específicas para formar lipoproteínas (p. ej., lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]), que son secretadas al plasma. El hígado también es responsable de la degradación de los lípidos (p. ej., lipoproteínas de baja densidad o restos de quilomicrones).

El hígado graso se produce cuando la acumulación de lípidos supera el 5% del peso normal del hígado. En el tipo macrovesicular, grandes gotitas de grasa rellenan la célula hepática, desplazando al núcleo hacia la periferia de la célula, parecida a un adipocito. Es más frecuente que se acumulen los triglicéridos, porque su tasa de recambio es la más rápida de todos los ésteres de ácidos grasos hepáticos. La captación de AGL a partir del tejido adiposo y de la dieta no está limitada, mientras que la disposición de AGL mediante oxidación, esterificación y secreción de VLDL está restringida.

En la esteatosis hepática microvesicular se acumulan gotitas de grasa pequeñas, las células tienen un aspecto espumoso y los núcleos son centrales. Los triglicéridos se acumulan en los orgánulos subcelulares (p. ej., en el retículo endoplásmico), reflejando una alteración metabólica generalizada. La agresión a las mitocondrias limita la oxidación de los AGL, a la vez que se deprime la síntesis de apoproteínas indispensable para la secreción de las VLDL, y conduce a acumulación de triglicéridos.

En la fosfolipidosis se acumulan fosfolípidos en asociación con el uso de ciertos fármacos (p. ej., amiodarona). Las células hepáticas son grandes y espumosas.

La esteatosis difusa del hígado, a menudo con una distribución zonal, está asociada con numerosas situaciones clínicas. El alcoholismo, la obesidad y la diabetes son las causas más frecuentes de hígado graso macrovesicular en los países desarrollados. Otras causas son la malnutrición (especialmente la dieta deficiente en proteínas de los niños con kwashiorkor), los trastornos congénitos del metabolismo (del glucógeno, la galactosa, la tirosina o la homocisteína), fármacos (p. ej., corticosteroides) o afecciones sistémicas con fiebre. El hígado graso microvesicular se produce en la esteatosis hepática aguda del embarazo, en el síndrome de Reye, en ciertas intoxicaciones farmacológicas (ácido valproico, tetraciclinas, salicilato) o en defectos metabólicos congénitos (de las enzimas del ciclo de la urea o en aquellos que afectan a las mitocondrias en la oxidación de los AGL).

La esteatosis focal es mucho menos frecuente y está menos estudiada. Los nódulos de adipocitos hepáticos son subcapsulares. Suelen ser un hallazgo ocasional en la ecografía o la TC y se presentan como lesiones que ocupan esPacio del hígado. Este tipo de grasa focal puede presentarse en Pacientes en riesgo aparente de desarrollar esa alteración (p. ej., Pacientes obesos o alcohólicos).

Los triglicéridos se acumulan en el hígado a expensas de un aumento del aporte a través de la síntesis a partir de los AGL o de una disminución de su excreción en forma de VLDL a partir de los hepatocitos. El aumento de la síntesis de triglicéridos puede ser consecuencia de un aumento del aporte o de la disponibilidad de AGL (procedentes de la dieta o de la movilización a partir del tejido adiposo), a partir de acetilcoenzima A, o de la disminución de la oxidación de AGL en el hígado. La eliminación reducida de triglicéridos involucra una condensación insuficiente con apolipoproteínas, fosfolípidos y colesterol que conduce a una disminución de la secreción de VLDL.

Los diversos mecanismos posibles implicados en la patogenia del hígado graso pueden actuar solos o conjuntamente. En la obesidad está aumentado el aporte de grasa dietética o su movilización a partir del tejido adiposo. La disminución de la oxidación de los AGL puede contribuir a la esteatosis hepática inducida por la acción de tetracloruro de carbono, fósforo amarillo, hipoxia o ciertas deficiencias vitamínicas (niacina, riboflavina, ácido pantoténico). El bloqueo de la producción y secreción de lipoproteínas suele ser la principal causa de acumulación de triglicéridos en el hígado. El deterioro de la síntesis de apolipoproteínas es el factor patogénico más importante en varios tipos de hígado graso tóxico y en el hígado graso producido por malnutrición proteicocalórica. La inhibición tóxica de la síntesis proteica puede llevar a un hígado graso a través de la inhibición de la síntesis de ARNm o su traducción.

En el hígado graso microvesicular, las pequeñas gotitas de triglicéridos más AGL, colesterol y fosfolípidos se acumulan en los orgánulos subcelulares. El defecto básico es desconocido, aun cuando los rasgos anatomopatológicos y clínicos son similares en cierto modo. El fundamento bioquímico puede ser una alteración en la vía oxidativa mitocondrial, que deprime la oxidación de los AGL y dificulta la síntesis de apolipoproteínas para el ensamblamiento de las VLDL.

El hígado graso puede producirse por la acumulación de otros lípidos neutros. La grasa y el colesterol (que se observa en forma de cristales romboidales birrefringentes bajo el microscopio de polarización) están presentes en la enfermedad de Wolman y en la enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol. Las vacuolas grasas son pequeñas o medianas. En la enfermedad de Niemann-Pick, el fosfolípido esfingomielina se acumula en los hepatocitos y en las células de Kupffer. Las células tienen un aspecto espumoso.

Si las hepatotoxinas afectan principalmente a la síntesis proteica, o en el caso de la malnutrición proteica, los lípidos tienden a acumularse en la zona 1 (periportal). La grasa microvesicular tiende a acumularse en la zona 3 (central).

El hígado graso macrovesicular se descubre muy a menudo en la exploración física como una hepatomegalia difusa, lisa y no dolorosa a la presión en un Paciente alcohólico, obeso o diabético. Puede presentarse con dolor en el hipocondrio (cuadrante superior) derecho, dolorimiento a la presión e ictericia, o puede ser la única anomalía física observada tras una muerte súbita, inesperada y presumiblemente por una causa metabólica.

Existe una escasa asociación entre el hígado graso y los hallazgos anormales en las pruebas bioquímicas comúnmente utilizadas para las hepatopatías. Puede aparecer un leve aumento en la fosfatasa alcalina o las transaminasas. La ecografía, y especialmente la TC, pueden revelar el exceso de grasa. El hígado graso se diagnostica con certeza sólo mediante biopsia hepática. Dado que esta acumulación de grasa en el hígado puede indicar la acción de una hepatotoxina o la presencia de una enfermedad o una anomalía metabólica no identificadas, el diagnóstico exige una nueva evaluación del Paciente.

La degeneración grasa del hígado no alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica) es una acumulación de grasa que suele identificarse cada vez más en el hígado de mujeres que tienden a ser obesas o diabéticas. También se produce tras la cirugía de derivación yeyunal, en la malnutrición y en asociación con ciertos fármacos (p. ej., glucocorticoides, estrógenos sintéticos, amiodarona, tamoxifeno). Puede haber hepatomegalia. El diagnóstico histológico se basa en la alteración grasa macrovesicular y en la inflamación lobulillar, acompañada a veces con fibrosis y cuerpos hialinos de Mallory. La enfermedad suele detectarse en una biopsia hepática realizada por otros motivos, generalmente en Pacientes asintomáticos que presentan un aumento doble o triple de las aminotransferasas plasmáticas. Para hacer el diagnóstico tiene que ser evidente una ingesta de alcohol insignificante.

El hígado graso microvesicular tiene una presentación llamativa, con fatiga, náuseas y vómitos pronto seguidos por ictericia, hipoglucemia, coma y una coagulopatía intravascular diseminada.

El hígado graso macrovesicular, que puede ser reversible, no suele ser nocivo por sí mismo. Es reversible incluso en situaciones posiblemente mortales (p. ej., en el hígado graso del embarazo, el parto temprano puede salvar la vida). El hígado graso alcohólico puede ir acompañado de inflamación y necrosis (hepatitis alcohólica) y de lesión permanente en forma de cirrosis. El hígado graso microvesicular es de presentación gravemente aguda, pero es reversible si el Paciente sobrevive.

No se dispone de ningún tratamiento específico a excepción de eliminar la causa o tratar el trastorno subyacente. Se cree que incluso la obesidad y la diabetes mellitus no evolucionan a una cirrosis. Aunque hepatotoxinas tales como el alcohol y el tetracloruro de carbono (el cual también produce cirrosis) pueden con el tiempo conducir a cirrosis, no existen datos de que un hígado graso lleve per se a la cirrosis. Es preciso que se produzca algún otro acontecimiento.

La enfermedad por el hígado graso no alcohólico tiene por lo general un buen pronóstico, sin progresión histológica o clínica. Algunos hígados pueden mostrar un aumento de fibrosis y progresión a cirrosis. Para controlarlo, los Pacientes obesos deben perder peso, aunque no está demostrado que eso produzca algún beneficio. Informes esporádicos indican una mejoría por el tratamiento con ácido ursodesoxicólico.