Los factores principales son la cantidad de alcohol consumida, el estado nutricional del Paciente y los rasgos genéticos y metabólicos. Generalmente existe una correlación lineal entre la dosis y duración del abuso de alcohol y el desarrollo de hepatopatía, aunque no todas las personas que consumen alcohol en exceso desarrollan una lesión hepática importante. El equivalente a 10 g de alcohol son 30 ml de whisky de 40°, 100 ml de vino de 12° o 250 ml de cerveza de 5°. Cantidades tan pequeñas como 20 g de alcohol en mujeres o 60 g en hombres pueden producir lesión hepática cuando se consumen diariamente durante años. Por ejemplo, la ingestión de 150 a 200 g de alcohol durante 10 a 12 d produce hígado graso incluso en hombres por lo demás sanos. Hasta evolucionar a una hepatitis alcohólica, el Paciente debe consumir 80 g de alcohol al día durante casi una década, mientras que el umbral para desarrollar cirrosis es de 160 g diarios durante 8 a 10 años. El tiempo es un factor importante.

Al proporcionar calorías vacías, reduciendo el apetito y causando malabsorción a través de sus efectos tóxicos sobre el intestino y el páncreas, el alcohol provoca malnutrición. Ésta no causa cirrosis por sí misma, pero la ausencia de uno o más factores nutricionales puede acelerar los efectos del alcohol.

El alcohol es una hepatotoxina cuyo metabolismo origina profundas alteraciones de la célula hepática. Las variaciones aparentes de la susceptibilidad (sólo un 10 a 15% de los alcohólicos desarrollan una cirrosis) y la mayor susceptibilidad de las mujeres a la hepatopatía alcohólica (aun cuando se corrijan las dosis para el menor tamaño corporal) indican que también son importantes otros factores. Uno de ellos puede ser que las mujeres tienen una disminución de la alcohol deshidrogenasa en su mucosa gástrica, lo cual disminuye el metabolismo del alcohol. Es frecuente la acumulación familiar de casos de hepatopatía alcohólica. Así pues, los factores genéticos pueden estar involucrados en el metabolismo del alcohol; algunas personas pueden padecer deficiencias de la oxidación de alcohol. Ciertos tipos de histocompatibilidad HLA también están asociados con la hepatopatía alcohólica. El estado inmunológico no parece ser de utilidad para determinar la susceptibilidad al alcohol, pero los mecanismos inmunológicos son tal vez importantes (particularmente los mediadores de las citocinas) en la respuesta inflamatoria y en la lesión hepática.

El alcohol se absorbe fácilmente desde el tracto GI y >90% es metabolizado por el hígado a través de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsómicas (sistema microsómico oxidativo del etanol). El alcohol no puede almacenarse y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehído, el catabolito principal, que es oxidado nuevamente a acetato. El acetaldehído puede ser tóxico para el hígado y otros órganos. La conversión del alcohol a acetaldehído y la de este último a acetato o a acetilcoenzima A implica la generación de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hígado. Así pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y en otros aspectos del metabolismo intermediario. La oxidación del alcohol está acoplada con la reducción del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis. La oxidación del alcohol está acoplada también con la reducción de oxalcetato a malato. Esto puede explicar la disminución de actividad del ciclo del ácido cítrico, la reducción de la gluconeogénesis y el aumento de la síntesis de ácidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol.

Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato; el glicerol producido incrementa la síntesis de triglicéridos y conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O₂ es normal tras la ingestión de alcohol, existe un desplazamiento metabólico del consumo de O₂ durante la degradación de los ácidos grasos hacia la oxidación de alcohol a acetato. Este desplazamiento puede explicar la disminución de la oxidación de lípidos y el aumento de formación de cuerpos cetónicos registrado tras la ingestión de alcohol. El metabolismo del alcohol puede además inducir un estado hipermetabólico local en el hígado que favorece el daño hipóxico en la zona 3 (el área que rodea la vénula hepática terminal). El efecto neto es un estado redox de reducción, con inhibición de la síntesis proteica y aumento de la peroxidación de los lípidos.

Se desconoce si los alcohólicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohólicos. La ingestión crónica de alcohol conduce claramente a una adaptación del hígado con hipertrofia del retículo endoplásmico liso y a un aumento de actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. El alcohol induce el sistema microsómico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol. El alcohol induce también el citocromo P-450 microsómico, que está implicado en el metabolismo de los fármacos. En consecuencia, el alcohólico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los fármacos (p. ej., sedantes, tranquilizantes, antibióticos) y se desarrolla una adaptación neurológica. El resultado es una interacción compleja entre los fármacos, otros productos químicos y el alcohol.

La gama de alteraciones histológicas del hígado asociadas con el consumo prolongado de alcohol oscila desde la simple acumulación de grasa neutra en los hepatocitos a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La secuencia, ampliamente aceptada, hígado graso-hepatitis alcohólica-cirrosis, es una idea simplificadora. Los hallazgos suelen superponerse, y muchos Pacientes presentan rasgos de toda la gama. La lesión clave puede ser la fibrosis alrededor de las vénulas hepáticas terminales y tal vez también del esPacio perisinusoidal. Desde la perspectiva de la patología, es mejor diagnosticar la hepatopatía alcohólica y describir los hallazgos específicos en cada Paciente.

La hepatitis alcohólica incluye la alteración grasa macrovesicular más una respuesta inflamatoria difusa a la agresión y necrosis (a menudo focal); también puede haber cirrosis establecida.

Los cuerpos de Mallory (hialina alcohólica) son proteínas fibrilares de inclusiones intracitoplásmicas en el interior de los hepatocitos hinchados; estas células contienen poca o ninguna grasa. En la tinción con hematoxilina y eosina, los cuerpos de Mallory aparecen en forma de agregados irregulares de material de color rojo púrpura. Aunque son característicos de la hepatitis alcohólica, los cuerpos de Mallory se encuentran también en algunos casos de enfermedad de Wilson, en la cirrosis infantil de India, la cirrosis consecutiva a la cirugía de derivación del intestino delgado, la cirrosis biliar primaria (o en otras causas de colestasis prolongada), la diabetes mellitus, la obesidad mórbida y el carcinoma hepatocelular. En respuesta a los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y células hepáticas necróticas aparece una reacción de leucocitos polimorfonucleares. En la zona 3 del ácino hepático se deposita tejido conjuntivo en los sinusoides y alrededor de los hepatocitos. Las fibras de colágeno se deslizan también en el esPacio de Disse y llegan a originar una membrana continua debajo del endotelio sinusoidal. También se desarrollan lesiones venosas, como una intensa esclerosis alrededor de las vénulas hepáticas terminales, denominada necrosis esclerosante hialina o esclerosis hialina central. Esta lesión puede conducir a hipertensión portal antes de que la cirrosis se haya establecido y puede ser la manifestación más precoz de cirrosis. La cicatrización venosa por sí sola (como sucede en la enfermedad venosa oclusiva) puede conducir a la aparición de una hipertensión portal sin una cirrosis manifiesta.

Hay aumento del hierro en el hígado en los alcohólicos con un hígado normal, graso o cirrótico, pero la incidencia es <10%. El hierro se deposita en las células parenquimatosas y en las de Kupffer. No existe relación con la cantidad de hierro contenida en la bebida alcohólica consumida ni con la duración del consumo. Los depósitos corporales de hierro no están aumentados significativamente.

La cirrosis alcohólica es el estadio final de la enfermedad y se desarrolla en un 10 a 20% de los grandes bebedores crónicos. Es manifiesta una cirrosis micronodular, aunque éste puede ser un rasgo persistente del hígado graso y de la hepatitis alcohólica. A partir de las células hepáticas que sobreviven se produce algún grado de regeneración. La cirrosis puede evolucionar con lentitud a un patrón macronodular inespecífico. El hígado se retrae y disminuye de tamaño.

Las variaciones en los patrones del hábito de beber, la susceptibilidad individual a los efectos hepatotóxicos del alcohol y las numerosas clases de lesión tisular determinan un cuadro clínico sumamente variable. Durante mucho tiempo puede no haber manifestaciones clínicas atribuibles al hígado. Los síntomas suelen tener relación con la cantidad de alcohol ingerida y la duración total del abuso de alcohol. Como orientación, los síntomas suelen hacerse aparentes en los Pacientes hacia los 30 años de edad y los problemas graves tienden a aparecer en los Pacientes hacia los 40 años de edad.

Los Pacientes con un hígado graso suelen estar asintomáticos. En un 33%, el hígado aumenta de tamaño y es liso y a veces doloroso a la presión. Los estudios bioquímicos de rutina están por lo general dentro de límites normales; la g-glutamiltranspeptidasa (GGT) suele estar elevada. Pueden ser evidentes las arañas vasculares y los rasgos de hiperestrogenismo e hipoandrogenismo por el alcoholismo en sí.

La hepatitis alcohólica puede sospecharse clínicamente, pero el diagnóstico depende del examen de una muestra de biopsia. La lesión histológica se puede encontrar en todo el espectro clínico de la hepatopatía alcohólica. Los Pacientes con hepatitis alcohólica pueden presentar fatiga, fiebre, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, un soplo hepático, hepatomegalia dolorosa y leucocitosis, pero también pueden hacerlo los Pacientes con sepsis, colecistitis u obstrucción biliar extrahepática mecánica.

La cirrosis también puede ser relativamente asintomática, tener rasgos de la hepatitis alcohólica o estar dominada por las complicaciones: hipertensión portal con esplenomegalia, ascitis, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática o, incluso, carcinoma hepatocelular.

Aunque a veces sugestivas, las pruebas sanguíneas y bioquímicas de rutina son inespecíficas y no permiten un diagnóstico definitivo. En la hepatopatía alcohólica pueden existir diversas anomalías de la morfología de los eritrocitos, como células en diana, macrocitos, acantocitos y estomatocitos. Es habitual un VCM elevado y puede ser un marcador útil del abuso de alcohol, porque regresa gradualmente a la normalidad después de dejar de beber. La trombocitopenia es frecuente, sea por los efectos tóxicos directos del alcohol sobre la médula ósea o secundaria al hiperesplenismo.

El daño hepático no fibrótico puede ser reversible con la abstinencia, y mejora la supervivencia de los Pacientes con hepatitis alcohólica, fibrosis y cirrosis. La importancia de la hepatitis alcohólica parece estar determinada por el grado de fibrosis y de necrosis de células hepáticas asociado. Se desconoce la reversibilidad de la necrosis hialina esclerosante.

El apoyo nutricional y general es el consagrado por el uso. El valor de los corticosteroides en la hepatitis alcohólica es cuestionable y muestra quizá las máximas perspectivas en los casos más graves, sobre todo en la encefalopatía hepática. Los agentes antifibrinogénicos (p. ej., colchicina, penicilamina) no se han mostrado eficaces, mientras que el propiltiouracilo para tratar el posible estado hipermetabólico del hígado alcohólico proporciona algún beneficio, pero nunca ha obtenido aceptación. Los traumatismos, las infecciones, la hemorragia GI, las deficiencias nutricionales, la retención de líquidos y la encefalopatía hepática requieren atención específica, como se expone en otras partes de este Manual.