La fibrosis es una respuesta habitual a la necrosis hepatocelular o a lesiones que pueden ser inducidas por una amplia variedad de agentes, como, cualquier proceso que altere la homeostasia hepática (especialmente inflamación, agresión tóxica o alteración del flujo sanguíneo hepático) e infecciones del hígado (víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias). Numerosas enfermedades de depósito producidas por errores congénitos del metabolismo suelen asociarse a fibrosis, como anomalías lipídicas (enfermedad de Gaucher); enfermedades con depósito de glucógeno (en especial los tipos III, IV, VI, IX y X); la deficiencia de a₁-antitripsina; el depósito de sustancias exógenas, que se observa en síndromes de sobrecarga de hierro (hemocromatosis) y enfermedades con depósito de cobre (enfermedad de Wilson); acumulación de metabolitos tóxicos (como en la tirosinemia, la fructosemia y la galactosemia), y en los trastornos de los peroxisomas (síndrome de Zellweger). Numerosos productos químicos y fármacos causan fibrosis, especialmente alcohol, metotrexato, isoniazida, oxifenisatina, metildopa, clorpromazina, tolbutamida y amiodarona. Los trastornos de la circulación hepática (p. ej., insuficiencia cardíaca crónica, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venooclusiva, trombosis de la vena porta) y la obstrucción crónica del flujo biliar pueden conducir a fibrosis. Finalmente, la fibrosis hepática congénita es una malformación recesiva autosómica.

El hígado normal está constituido por hepatocitos y sinusoides distribuidos dentro de una matriz extracelular formada por colágeno (con predominio de los tipos I, III y IV) y proteínas no colágenas, como glucoproteínas (p. ej., fibronectina, laminina) y varios proteoglucanos (p. ej., heparansulfato, condroitinsulfato, dermatansulfato, hialuronato). Los fibroblastos, que normalmente sólo se encuentran en los tractos portales, pueden producir colágeno, glucoproteínas grandes y proteoglucanos.

Otras células hepáticas (en particular hepatocitos y células almacenadoras de grasa [Ito], células de Kupffer y células endoteliales) también pueden producir componentes de la matriz extracelular. Las células almacenadoras de grasa, localizadas debajo del endotelio de los sinusoides, en el espacio de Disse, son precursoras de los fibroblastos y capaces de proliferar y producir un exceso de matriz extracelular. El desarrollo de fibrosis a partir de la deposición activa de colágeno es una consecuencia de agresión a la célula hepática, especialmente necrosis, y de las células inflamatorias. No se conocen los factores concretos liberados por esas células, pero es probable que sean una o más citocinas o productos de la peroxidación lipídica. Las células de Kupffer y los macrófagos activados producen citocinas inflamatorias. Se forman nuevos fibroblastos alrededor de las células hepáticas necrosadas; el aumento de la síntesis de colágeno conduce a cicatrización. La fibrosis puede derivar de la fibrogénesis activa y de la disminución de la degradación del colágeno normal o alterado. Las células almacenadoras de grasa, las células de Kupffer y las células endoteliales son importantes en la eliminación de colágeno tipo I, varios proteoglucanos y los colágenos desnaturalizados. Las alteraciones en estas actividades de las células pueden modificar la extensión de la fibrosis. Para el anatomopatólogo, el tejido fibroso puede hacerse más perceptible por el colapso pasivo y la condensación de las fibras preexistentes.

En consecuencia, el aumento de la síntesis o la reducción de la degradación del colágeno producen una deposición activa de un exceso de tejido conjuntivo, lo cual afecta a la función hepática:
1) La fibrosis pericelular dificulta la nutrición celular y produce atrofia hepatocelular.
2) En el interior del espacio de Disse, el tejido fibroso se acumula alrededor de los sinusoides y obstruye el libre paso de sustancias desde la sangre a los hepatocitos.
3) La fibrosis que rodea las vénulas hepáticas y los tractos portales entorpece el flujo venoso hepático. La resistencia venosa a través del hígado aumenta desde las ramas venosas portales hasta los sinusoides y finalmente hasta las venas hepáticas. Pueden estar involucradas las tres vías.

Las bandas fibrosas que unen los tractos portales con las venas centrales facilitan también la formación de canales anastomóticos. La sangre arterial, soslayando los hepatocitos normales, es desviada hacia las venas hepáticas eferentes, lo cual deteriora aún más la función hepática y puede acentuar la necrosis hepatocelular. La medida en que estos procesos están presentes determina la magnitud de la disfunción hepática: por ejemplo, en la fibrosis hepática congénita, las grandes bandas fibrosas afectan predominantemente a las regiones portales, pero suelen respetar el parénquima hepático. La fibrosis hepática congénita se presenta por ello como una hipertensión portal con una función hepática conservada.

El diagnóstico histológico depende del examen de una biopsia hepática. Las tinciones especiales (p. ej., azul de anilina, tricrómica, tinciones con plata) pueden destacar el tejido fibroso. Dado que la fibrosis es un signo de lesión hepática, su tratamiento suele dirigirse a la causa subyacente.

Los nódulos contienen característicamente placas de células hepáticas con dos a cuatro células de espesor y vénulas distribuidas de manera dispersa. Las alteraciones histológicas en la cirrosis afectan generalmente a todo el hígado. Una fibrosis extensa, incluso con nódulos en regeneración (es decir, cirróticos), es generalmente irreversible, aunque la fibrosis en animales pueden resolverse, en función del diseño experimental. En el ser humano la lesión cirrótica es permanente; la regeneración nodular es un vano intento de reparación.

Fibrosis no es sinónimo de cirrosis, la cual incluye formación de nódulos y cicatrización suficiente para causar un deterioro de la función hepática. La transformación nodular parcial o hiperplasia regenerativa nodular (es decir, nódulos sin fibrosis) y la fibrosis hepática congénita (es decir, fibrosis generalizada sin nódulos regenerativos) no son verdaderas cirrosis.

En el mundo occidental, la cirrosis es la tercera causa que conduce a la muerte en Pacientes con edades de 45 a 65 años (tras las enfermedades cardiovasculares y el cáncer); la mayoría de los casos son secundarios al abuso crónico del alcohol. En muchas partes de Asia y África la cirrosis resultante de la hepatitis B crónica es una importante causa de muerte.

La etiología de la cirrosis es similar a la de la fibrosis: infección, toxinas, respuesta inmunitaria alterada, obstrucción biliar y trastornos vasculares. La hepatitis C y otras formas de hepatitis crónica (resultantes de hepatitis activa crónica autoinmunitaria, así como de ciertos fármacos) conducen a cirrosis. Causas metabólicas son la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de a₁-antitripsina, la galactosemia y la tirosinosis congénita. Incluso la diabetes mellitus se ha asociado con el desarrollo de cirrosis. Pueden conducir a cirrosis la obstrucción biliar prolongada (cirrosis biliar secundaria), la obstrucción del retorno venoso (p. ej., síndrome de Budd-Chiari) y la malnutrición. La cirrosis de etiología desconocida, denominada criptogénica, se diagnostica con menor frecuencia a medida que se dispone de diagnósticos más específicos (p. ej., hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C). La cirrosis biliar primaria se expone más adelante y la colangitis esclerosante primaria se expone en el capítulo 48.

La cirrosis es el estadio final de muchas formas de lesión hepática caracterizadas inicialmente por fibrosis. La progresión de la fibrosis a cirrosis y la morfología de la cirrosis dependen de la extensión de la lesión, la presencia de un daño continuado y la respuesta del hígado a la agresión. La cirrosis tiene relación no tanto con los agentes lesivos como con la clase de lesión y la respuesta del hígado a ella. El hígado puede lesionarse en forma aguda y grave (como en la necrosis submasiva con hepatitis), moderadamente a lo largo de meses o años (como en la obstrucción del tracto biliar y en la hepatitis activa crónica) o escasamente pero de manera continua (como en el abuso del alcohol). Las citocinas y los factores de proliferación hepática (p. ej., el factor de crecimiento epidérmico) se presumen responsables de la respuesta a la lesión: fibrosis más nódulos regenerativos.

Durante el proceso de reparación se forman nuevos vasos en el interior de la vaina fibrosa que rodea a los nódulos supervivientes de células hepáticas; estos «puentes» conectan la arteria hepática y la vena porta a las vénulas hepáticas, restableciendo la vía circulatoria intrahepática. Estos vasos de interconexión reciben sangre de los sinusoides y proporcionan un drenaje de un volumen relativamente bajo y de presión alta que es menos eficiente que el normal y conduce a un aumento de la presión portal (hipertensión portal). El flujo sanguíneo desordenado hacia los nódulos y la compresión de las vénulas hepáticas por los nódulos en regeneración contribuyen también a la hipertensión portal.

La cirrosis no es estática; sus rasgos dependen de la actividad y del estadio de la enfermedad. La clasificación morfológica de la cirrosis contribuye poco a revelar su causa.

La cirrosis produce algunos rasgos peculiares de la causa (p. ej., el prurito en la cirrosis biliar primaria) y complicaciones importantes: hipertensión portal con hemorragia de las varices, ascitis o insuficiencia hepática que conducen a insuficiencia renal y coma.

Es típico un hígado palpable, firme y con un borde romo, pero el hígado es a veces pequeño y difícil de palpar. Los nódulos regenerativos sólo son palpables algunas veces. Puede haber ascitis con hipertensión portal, esplenomegalia y circulación venosa colateral. Otros signos clínicos pueden sugerir hepatopatía crónica, particularmente en alcohólicos, pero ninguno es específico: atrofia muscular, eritema palmar, contracturas de Dupuytren, arañas vasculares (<10 pueden ser normales), ginecomastia, aumento de tamaño de la glándula parótida, desaparición del vello axilar, atrofia testicular y neuropatía periférica.

Las pruebas rutinarias de laboratorio de la función hepática pueden estar normales en la cirrosis. La disminución de la albúmina sérica y un tiempo de protrombina prolongado reflejan directamente el deterioro de la función hepática. Las globulinas séricas aumentan en muchas formas de hepatopatía crónica. Las transaminasas suelen estar moderadamente elevadas, mientras que la fosfatasa alcalina puede estar normal o elevada, particularmente en la obstrucción biliar. La bilirrubina suele ser normal. La anemia es bastante frecuente y suele ser normocítica, pero puede ser microcítica e hipocrómica por la hemorragia GI crónica, macrocítica por la deficiencia de folato (en el alcoholismo) o hemolítica por el hiperesplenismo. El alcohol inhibe directamente la médula ósea. El hiperesplenismo lleva también a leucopenia y trombocitopenia.

Las gammagrafías isotópicas con azufre coloidal y tecnecio 99m muestran una captación hepática irregular y un aumento de captación en el bazo y la médula ósea. La ecografía puede revelar anomalías de la textura sugestivas de cirrosis y detectar rasgos de hipertensión portal: dilatación u obstrucción de la vena porta o las venas esplénicas y la presencia de varices esofágicas. La ecografía Doppler puede demostrar el flujo sanguíneo portal. La TC evalúa mejor el tamaño y la textura del hígado y, en la hemocromatosis, la densidad. La endoscopia es óptima para diagnosticar las varices esofágicas.

El pronóstico de los Pacientes con cirrosis es difícil de estimar, debido a que el trastorno tiene numerosas causas. En general, el pronóstico es malo si existen complicaciones importantes (p. ej., hematemesis, ascitis, encefalopatía hepática). El trasplante de hígado en Pacientes con cirrosis avanzada ha cambiado la perspectiva a largo plazo para muchos Pacientes.

El tratamiento de la cirrosis es generalmente de apoyo: eliminación de los agentes tóxicos, atención a la nutrición (incluido el suplemento vitamínico) y tratamiento de las complicaciones a medida que surgen. Los tratamientos específicos que se concentran en la alteración de la producción de colágeno están en curso de evaluación: los corticosteroides reducen los niveles de ARNm del procolágeno y tienen acción antiinflamatoria, la penicilamina interfiere en la formación de enlaces cruzados del colágeno y la colchicina inhibe la polimerización de los microtúbulos de colágeno. Los corticosteroides y la penicilamina son probablemente demasiado tóxicos para su empleo crónico, y la eficacia de la colchicina en la reducción de la acumulación de colágeno está en discusión. Fármacos más recientes (p. ej., interferón g, análogos del 2-oxuglutarato, análogos de las prostaglandinas) parecen prometedores para la reducción de la producción de colágeno con mínima toxicidad. Otros fármacos antiinflamatorios (p. ej., azatioprina) tienen algún beneficio, particularmente en la lesión hepática mediada por la inmunidad. Ninguno de ellos ha cosechado éxito suficiente como para ser reconocido para un uso de rutina en ninguna forma de cirrosis.

Se han definido cuatro estadios de evolución típicos. El estadio I es la lesión ductal biliar florida con placas inflamatorias y destrucción de tabiques y conductos biliares interlobulillares. Pueden encontrarse granulomas. Sigue el estadio II, de proliferación ductular: los tractos portales están distorsionados, la inflamación se disemina hacia el parénquima, los conductos biliares proliferan intensamente y aparece la fibrosis periportal. Continúa el estadio III, de cicatrización, con menor proliferación de conductos biliares y menor inflamación. Las bandas fibrosas unen los tractos portales y se hacen evidentes la colestasis en la zona 1 y los cuerpos de Mallory. El estadio IV es una cirrosis firme y regular, intensamente teñida por la bilis, con nódulos regenerativos difíciles de distinguir de otros procesos cirróticos en ausencia de granulomas y de las lesiones patognomónicas de los conductos biliares. Los problemas de esta clasificación en estadios histológicos residen en que existe una considerable superposición, sobre todo entre los estadios II y III, y en que el estadio puede no ser representativo del estado clínico (p. ej., un Paciente en el estadio III puede estar asintomático).

Aunque la cirrosis biliar primaria (CBP) puede afectar a ambos sexos y a un amplio margen de edades, >90% de los casos suceden en mujeres entre 35 y 70 años. Suele presentarse de una manera insidiosa. Alrededor de un 50% de los Pacientes están asintomáticos en la presentación, con anomalías que se detectan durante análisis bioquímicos de rutina. El prurito, la fatiga inespecífica o ambos son los síntomas iniciales en >50% de los Pacientes y pueden preceder a otros síntomas durante meses o años. Alrededor de un 50% de los Pacientes presentan un hígado agrandado, firme y no doloroso; un 25%, esplenomegalia; alrededor de un 15%, xantomas cutáneos (xantelasma), y un 10%, hiperpigmentación. La ictericia está presente en un 20% de los Pacientes y tiende a aparecer en otros con el tiempo. Otras formas posibles de presentación son los dedos en «palillo de tambor», la enfermedad ósea metabólica (es decir, la osteoporosis), la neuropatía periférica, la acidosis tubular renal y la esteatorrea (por la colestasis y la insuficiencia secretora pancreática). Más adelante pueden aparecer todos los rasgos y complicaciones de la cirrosis. La CBP suele estar asociada con trastornos autoinmunitarios (p. ej., AR, esclerodermia, complejo de Sicca, tiroiditis autoinmune).

Los hallazgos tempranos consisten en una colestasis en la cual la fosfatasa alcalina y la g-glutamiltranspeptidasa están desproporcionadamente elevadas en el suero con respecto a la bilirrubina y a las aminotransferasas. De hecho, la bilirrubina suele ser normal al principio de la evolución de la enfermedad. El colesterol y las lipoproteínas en el suero suelen estar aumentados. La albúmina es normal al principio de la enfermedad. Las globulinas suelen aumentar, sobre todo la IgM sérica, que está característicamente muy alta. Los anticuerpos antimitocondriales contra un componente de la membrana mitocondrial interna (el 95% de los Pacientes) son importantes para el diagnóstico, pero también pueden encontrarse en algunos Pacientes con hepatitis activa crónica «autoinmune».

En el diagnóstico diferencial se incluyen la obstrucción biliar extrahepática, la hepatitis crónica activa, la colangitis esclerosante primaria y la colestasis inducida por fármacos. Es preciso descartar inicialmente una obstrucción biliar extrahepática potencialmente curable. La ecografía es imprescindible y a veces la CPRE. La biopsia hepática puede ser diagnóstica, pero a menudo resulta inespecífica. Excepcionalmente es indispensable una laparotomía diagnóstica.

La evolución de la CBP es progresiva pero variable. Puede no menoscabar la calidad de vida durante muchos años. Los Pacientes que están asintomáticos en el momento de la presentación tienden a desarrollar síntomas a lo largo de 2 a 7 años. La progresión lenta sugiere una supervivencia prolongada. Algunos Pacientes tienen síntomas mínimos durante 10 a 15 años. Otros empeoran en 3 a 5 años. Una bilirrubina sérica en aumento, asociada a trastornos autoinmunitarios y alteraciones histológicas avanzadas, indica un mal pronóstico. Con una bilirrubina >6 mg/dl (100 m mol/l), la supervivencia es <2 años. El pronóstico es desafortunado si desaparece el prurito, los xantomas regresan y cae el colesterol sérico. Los acontecimientos terminales son similares a los de otras formas de cirrosis: hipertensión portal y varices esofágicas, ascitis, insuficiencia hepatorrenal e insuficiencia hepática.

No se conoce ningún tratamiento específico. Se puede controlar el prurito con colestiramina, 6 a 12 g/d v.o. en dosis fraccionadas. La osteoporosis es particularmente difícil de tratar: los estrógenos son de alguna utilidad. La esteatorrea puede necesitar Ca y un suplemento de vitaminas A, D y K para prevenir su deficiencia. Las complicaciones de la CBP se tratan como en otras formas de cirrosis. Se han utilizado los corticosteroides, pero por lo general se evitan porque empeoran la osteoporosis. En muchos ensayos clínicos, otros potentes fármacos inmunosupresores no han mejorado la calidad ni la expectativa de vida. La colchicina, 0,6 mg 2/d, disminuye la fibrosis y puede tener un cierto efecto. El ácido ursodesoxicólico, 10 mg/kg/d, mejora los datos bioquímicos hepáticos, aumenta la supervivencia y retrasa el trasplante hepático. La CBP es una de las mejores indicaciones para el trasplante. Los resultados son excelentes.

La a₁-antitripsina, una glucoproteína producida por el hígado, proporciona la mayor parte de la capacidad del suero para inhibir las enzimas proteolíticas (p. ej., la tripsina). La a₁-antitripsina está presente en la saliva, el líquido duodenal, las secreciones pulmonares, las lágrimas, las secreciones nasales y el LCR. El gen para la a₁-antitripsina está en el cromosoma 14. Los más de 70 alelos pueden dar lugar a niveles normales, reducidos o nulos de este inhibidor de las proteasas (Pi). La combinación fenotípica PiZZ es la más grave, al producir niveles muy bajos. Estos Pacientes tienen una fuerte tendencia al enfisema panacinar del adulto y pueden desarrollar una hepatopatía grave.

Se desconoce cuál es la base de la lesión hepática en la combinación PiZZ. La hepatopatía sólo se presenta cuando la a₁-antitripsina se acumula en los hepatocitos. Puede tener relación con material retenido análogo a la a₁-antitripsina, en realidad proteína ZZ polimerizada. Lo más probable es que se produzca por una acción desinhibida de las proteasas, sobre todo de las elastasas, que producen la destrucción celular.

La deficiencia de a₁-antitripsina puede presentarse en forma de hepatopatía en los niños, de enfisema en los adultos jóvenes o de cirrosis en los ancianos. Muchos Pacientes presentan rasgos de colestasis y hepatitis en los primeros meses de vida. Unos pocos mueren, pero la mayoría sobreviven, padeciendo una hepatomegalia residual al final de la infancia que evoluciona a cirrosis y sus secuelas en la edad adulta joven.

La mayoría de los Pacientes con PiZZ desarrollan con el tiempo una hepatopatía o tienen síntomas de ella. La hepatitis neonatal es la presentación más precoz de deficiencia de a₁-antitripsina PiZZ. Hasta un 25% desarrollan cirrosis e hipertensión portal antes de los 12 años, el 25% mueren de sus complicaciones hacia los 20 años de edad; un 25% tienen fibrosis hepática y disfunción hepática mínima y viven hasta la edad adulta; finalmente, un 25% no muestran pruebas de enfermedad progresiva. No está clara cuál es la perspectiva en los que tienen la combinación PiZZ, pero sin hepatitis neonatal.

La deficiencia de a₁-antitripsina del adulto, aunque infrecuente, conduce a enfisema pulmonar crónico (en un 60% de los casos) y a cirrosis (en un 12%). Estas dos patologías no suelen coexistir. La cirrosis sintomática puede progresar desde un estado micronodular a uno macronodular y complicarse finalmente por el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. Los Pacientes que presentan hepatopatía por primera vez en la edad adulta suelen tener un antecedente de ictericia neonatal.

Son característicos un nivel bajo de globulinas y sobre todo un nivel reducido de a₁-antitripsina (al 10% del normal). El diagnóstico se confirma al encontrar en las tinciones con hematoxilina y eosina de las muestras de biopsia hepática glóbulos eosinófilos. Estos glóbulos son también PAS-positivos.

Los neonatos con colestasis pueden tener una lesión hepatocelular sin una notable participación de infiltrados de células inflamatorias, fibrosis portal con proliferación o hipoplasia ductal. La cirrosis es un hallazgo tardío. El diagnóstico prenatal de la deficiencia de a₁-antitripsina resulta de la detección del alelo Z en células obtenidas mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas. Sin embargo, incluso esto no predice con seguridad el pronóstico en términos de enfisema o cirrosis.

El tratamiento estándar debe dirigirse a la neumopatía: educación para no fumar, alivio de cualquier componente reversible de obstrucción de la vía aérea, eliminación o prevención de infecciones broncopulmonares y medidas sanitarias generales. No existe ningún tratamiento médico probado ni para estimular la producción de a₁-antitripsina, ni para sustituirla. El trasplante de hígado es el único control terapéutico efectivo para una lesión hepática grave. El fenotipo del receptor cambia al del donante, por lo que el nuevo hígado produce a₁-antitripsina normal.